PROF.DR.OSMAN GENÇ

KÜTAHYA DUMLUPINAR ÜNİVERSİTESİTIP FAKÜLTESİ

FİZYOLOJİ ANABİLİM DALI

HirudinHementinHementerinGhilantenAnti-statinCalinDecorsinDestabilaseEglinBdellin

HİRUDO MEDİCİNALİS SALGISINDA BULUNAN BAZI MADDELER VE ETKİ MEKANİZMALARI

1-DolaşımHacamat etkisiPerfüzyon artırıcı etki

2-NöronalSinir uyarısıNörotrofik etki

3-Salgısı antikoagülan etkifibrinolitik etkinörotrofik etki

HİRUDO MEDİCİNALİS

BODY FLUİD COMPARTMENTS

FLUİDS İN THE POTENTİAL SPACES OF THE BODY

Hirudin, 1884 yılında Haycraft tarafından ilk defa izole edilmiştir.

Hirudin, heparinle kıyaslandığında daha etkili ve seçici trombin inhibitörü olarak görev yapar.

Hirudin, heparinin aksine aktive olabilmek için antitrombin-3’e ihtiyaç duymaz.

Hirudin, trombine afinitesini arttıran sülfat gruplarına sahiptir.

Hirudin

Hirudin trombini doğrudan inhibe edici bir etkiye sahiptir, ve aynı zamanda aktif Faktör X’e karşı etkinliğe sahip olabilir.

Hirudin, trombin’in en güçlü doğal inhibitörüdür. Direkt olarak trombine bağlanarak etkisini gösterir.

Trombin’in hem aktif bölgesine hem de fibrinojenin bağlandığı bölgeye (exosite 1) bağlanarak etkisini gösterir. Böylece trombİn ile fibrinojen bağlanamaz ve fibrin oluşumu engellenir.

Hirudin

Hirudinin Etki Mekanizması

Hirudinin Etki Mekanizması

Hirudinin Etki Mekanizması

Haementeria ghilianii tükrük bezinden salgılanan bir antikoagulant proteazdır. Aynı zamanda hirudo medicinalis salgısında bulunmaktadır.

Etkisini fibrinojendeki peptid bağlarını kırıp fibrinojeni parçalayarak gösterir.

Hementin

Fibrinojendeki α, β, ve γ zincirlerini parçalar.

Hementin çapraz bağlanmış veya bağlanmamış fibrin pıhtılarını parçalar. Ancak bu etkisi fibrinojen üzerine olan etkisine göre belirgin olarak daha azdır.

ADP ve kollojen tarafından indüklenen trombosit agregasyonunu önler.

Hementin Etki Mekanizması

Plazma proteaz inhibitörlerin tarafından etkilenmemektedir.

Fibrinojen dışındaki plazma proteinleri üzerinde etkili değildir.

Hementin varlığında kan pıhtılaşma faktörü II, V, VII-XII, Prekallikrein seviyeleri değişmemektedir.

Hementin

Haementeria depressa tükrük bezinden salgılanır. Hirudo medicinalis salgısında vardır.

Hementerin 80 kD moleküler kütleye sahip olan bir tek polipeptid zincirinden oluşur.

Fibrinojenolitik aktivitesi vardır.

Hementerin

Hementerin fibrinojendeki alfa, gama ve beta zincirlerini parçalayarak etkisini gösterir. Çapraz bağlı fibrin ipliklerini parçalar.

Buna ek olarak, hementerin bir nitriderjik yolun aktivasyonu ile kollojen tarafından uyarılan trombosit agregasyonunu inhibe eder.

İnhibisyon muhtemelen artmış nitrik oksit sentaz aktivitesi ile elde edilir.

Kalsiyum bu olayda kofaktördür.

Hementerin Etki Mekanizması

Ca+2 bağımlı metalloproteinaz olan hementerin özellikle plazminojen aktivasyonuna bakmaksızın fibrinojeni hidrolize eder.

Hementerin fibrini hidrolize edebilir. Böylece kan pıhtılarını parçalar.

Hementerin Etki Mekanizması

Haementeria ghilianii (Amazon sülüğü) ve Hirudo medicinalis’in tükrük bezinden salgılanır.

Sistein bakımından zengindir.

Güçlü disülfit bağlı olan bu protein, Faktör Xa’nın inhibitörüdür.

Ghilanten

Koagülan enzim olan Faktör Xa’nın aktif bölgesini güçlü bir şekilde bloklayarak etkisini engeller.

Antikoagülan olarak tedavi edici etki gösterir.

Ghilanten Etki Mekanizması

Hementeria officinalis ve Hirudo medicinalis’in tükürük bezinden salgılanır.

15 kD moleküler ağırlığa sahiptir.

Anti-statin faktör Xa’ya bağlanarak aktivitesini engeller.

Böylelikle protrombinin trombine dönüşümünü engelleyerek pıhtılaşma mekanizmasını bu aşamada keser.

Anti-statin

Anti-statin Etki Mekanizması

Hirudo medicinalis tükrük bezi tarafından salgılanır.

65kD moleküler ağırlığa sahip bir proteindir.

Kollojen tarafından indüklenmiş trombosit agregasyonunu inhibe eder.

Ayrıca Tip I kollajen fibril süspansiyonların topaklanmasına neden olur.

Calin

Calin, trombosit membranında bulunan glikoprotein Ib ile kollojen arasında bağlantıyı kuran von Willebrand faktörün (vWF) kollojene bağlanmasını engeller.

Böylelikle trombositlerin kollojene agregasyonunu engeller.

Calin Etki Mekanizması

Calin Etki Mekanizması

Macrobdella decora ve Hirudo medicinalis’ten izole edilmiştir.

39 a.a.’den oluşan ve 4,4 kD moleküler ağırlığında bir polipeptitdir.

Decorsin

Etkisini trombosit agregasyonunu inhibe ederek gösterir.

Bu etkisini, hücre adezyon reseptörleri olan glikoprotein IIb-IIIa’ya bağlanarak trombositlerin fibrinojene bağlanmasını engelleyerek yapar.

Decorsin Etki Mekanizması

12,3 kD’luk bir proteindir.

Trombositlerin kendiliğinden oluşan agregasyonunu engeller.

Ayrıca ADP-, PAF- ve kollojenle indüklenmiş trombosit agregasyonunu da engeller.

Q-carboxamide ve O-lysine amino grupları arasındaki bağlantıları kırar.

Destabilase

ProthrombinaseProthrombin Thrombi

n

Fibrinogen

Fibrin

Stabil Fibrin(Pıhtı)

F XIII (-)

Destabilase

Destabilase Etki Mekanizması

Hirudo medicinalis tarafından üretilen küçük proteindir.

70 a.a.’lık ve 8,1 kD ağırlığındaki tek zincirli bir proteindir.

Eglins (elastase-cathepsin G leech inhibitors)

Eglin serin benzeri proteinazdır.

Eglin

Nötrofil aracılı trombosit aktivasyonunu inhibe eder.

Kimotripsin ve subtilisin-benzeri serin proteinazların non-katyonik substratları üzerindeki etkisini inhibe eder.

Eglin Etki Mekanizması

Hirudo medicinalis tükrük bezinden salgılanmaktadır.

20kD ağırlığında bir proteindir.

Proteinaz inhibitörü olarak görev yapmaktadır. Tripsin benzeri enzimlerin güçlü bir inhibitörüdür.

Bdellin

Nörit sitümüle etme etkisine sahiptir.

Bdellin, antiplazmin aktivitesi ile kanama zamanını uzatır.

platelet agregasyonunu inhibe eder l.

Bdellin Etki Mekanizması

33

SİNİR SİSTEMİ

MERKEZİ PERİFERİK

DUYUSAL MOTOR

SOMATİK OTONOM

rakamlar

İnsan beyninde yaklaşık 1012 nöron, Herbir nöronda yaklaşık 1000 sinaptik sonlanma, ve yaklaşık 1015 sinaps vardır.

35

rakamlar

İnsan beyninde yaklaşık 1012 nöron, Herbir nöronda yaklaşık 1000 sinaptik sonlanma, ve yaklaşık 1015 sinaps vardır.

39

40

41

Sinir büyüme faktörü (Nerve growth factor= NGF)Beyin kökenli nörotrofik faktör (Brain-derived neurotrophic factor= BDNF)Nörotrofin-3 (NT-3)Nörotrofin-4/5 (NT-4/5)Nörotrofin-6 (NT-6)Değiştirici büyüme faktörü-3 (Transforming growth factor-3= TGF-3)Temel fibroblast büyüme faktörü (Basic fibroblast growth factor=bFGF)Asidik fibroblast büyüme faktörü (aFGF)Glia kökenli nörotrofik faktör (Glial-derived neurotrophic factor= GDNF)Siliar nörotrofik faktör (CNTF)Kolinerjik gelişme faktörü (Cholinergic development factor= CDF)Platelet kökenli nörotrofik faktör (Platelet-derived neurotrophic factor= PDNF)Insüline bağımlı büyüme faktörü (Insulin-dependent growth factor= IDGF)Epidermal büyüme faktörü (Epidermal growth factor= EGF)Proaptotik reseptörler (P75)Antiaptotik reseptörler (TrkA)

Nörotrofik Faktörler

Carvey, 1998: Stahl, 2000; Sah ve diğ., 2003

Nöroembriyolojik araştırmalar intrauterin donemde nöronal migrasyonun tamamlanmasın dan sonra SSS’nin maturasyonu için iki önemli olayın daha gerçekleşmesi gerektiğini göstermiştir.

Bunlardan birincisi aksonların gelişmesi ile beynin farklı bölgeleri arasında bağlantı kurulması,

ikincisi ise uygun nöron çiftleri arasında sinaptik bağlantıların oluşmasıdır.

Sonuçta aksonların uzaması ve sinapsların oluşumu ile nöronal ağ tamamlanır. Bu süreçte, tüm hücrelerarası iletişimolaylarında olduğu gibi bazı sinyal molekülleri, bunların reseptörleri ve ikincil haberci moleküller işlev görürler.

Hücre yüzeyinde bulunan hücre adezyon molekülleri (CAM), ilgili reseptörlerine bağlandıktan sonra hücre içinde bulunan kinazlar, fosfatazlar ve proteazlar gibisinyal moleküllerini aktive ederler.

Bir çalışmada fare korteksinden elde edilmiş nöron kültürüne BDNF uygulandığında dendrit ve sinapslarda gelişmenin arttığı gözlenmiştir (78).

Bir başka çalışmada ise fare striatumunda hücrelerin bir grubuna BDNF geni implante edildikten sonra tüm hücrelere nörotoksin uygulanmış, implantasyon yapılan hücrelerde diğer hücrelerin tersine serotonin ve dopamin kaybı gelişmediği gözlenmiştir (79).

Bu çalışmalar BDNF’ nin nöronlar üzerinde koruyucu etkisi olduğu ve nöroplastisite ile ilişkili olduğunu göstermektedir.

Neurotrophins: role in neuronal development and functions: Annu. Rev. Neurosci. Vol. 24. 2001,

Kandel, Schwartz, Jessel (2000): Principals of Neuroscience, McGraw-Hill

Blum, Konnerth (2005) Neurotrophin-mediated rapid signaling in the central nervous system, Physiology 20:70-78

Howe, Mobley (2005) Long-distance retrograde neurotrophic signaling, Curr Opin Neurobiol, 15:40-48.

KAYNAKLAR

*Trophic and tropic factors in the central nervous system.cgi-host.uni-arburg.de/ ~omtierph/ files/09_tropic trophic factors IX.ppt

*Horch HW.: Local effects of BDNF on dendritic growth. Rev. Neuroscience 15(2):117-129, 2004.

*Palizvan MR., Sohya K.: Brain derived neurotrophic factor increases inhibitory synapses, revealed in solitary neurons cultured from rat visual cortex. Neuroscience,126(4): 955-966, 2004.

*Frechilla D., Insausti R.: Implanted BDNF- producing fibroblasts prevent neurotoxin- induced serotonergic denervation in the rat striatum. Brain Res Mol Brain Res, 76(2): 306-314, 2000.

*A Systematic Overview of the Medicinal Importance of Sanguivorous Leeches, S.M. Abbas Zaidi, MD; S.S. Jameel, MD; F. Zaman, MD; Shazia Jilani, MD; A. Sultana, MD; Shariq A.Khan,MD. Alternative Medicine Review ,16 (1),59-65,2011.

*Acetyl-L-carnitine affects nonassociative learning processes in the leech Hirudo medicinalis . C. Ristori, E. Cataldo, M.L. Zaccardi, G. Traina, M. Calvani, P. Lombardo, R. Scuri, M. Brunelli, Neuroscience, 142 (4), Pages 931-939, 2006.