Prof. Giovanni Davì - unich.it sistematica 2/disordini... · Prof. Giovanni Davì ... massa dolente in fossa iliaca dx, spesso estesa al fianco e al dorso, possibili disturbi sensitivi

Disordini emorragiciDisordini emorragici

Prof. Giovanni Prof. Giovanni DavìDavì

Facoltà di Medicina e Chirurgia

Corso di Laurea in Medicina a Chirurgia

General features of inherited deficiencies of coagulation factor associatedGeneral features of inherited deficiencies of coagulation factor associated

with bleeding disorderswith bleeding disorders

Deficient Deficient IncidenceIncidence ChromosomeChromosome Mode ofMode of

coagulation coagulation in generalin general involvedinvolved inheritanceinheritance

factor factor populationpopulation

FibrinogenFibrinogen 1:1 million1:1 million 44 ARAR

ProthrombinProthrombin 1:2 million1:2 million 1111 ARAR

Factor VFactor V 1:1 million1:1 million 11 ARAR

Factor VIIFactor VII 1:500.0001:500.000 1313 ARAR

Factor VIIIFactor VIII 1:10.0001:10.000 XX XX--linked recessivelinked recessive

Factor IXFactor IX 1:60.0001:60.000 XX XX--linked recessivelinked recessive

Factor XFactor X 1:1 million1:1 million 1313 ARAR

Factor XIFactor XI 1:1 million1:1 million 44 ARAR

Factor XIIIFactor XIII 1:1 million1:1 million 6 (subunit A)6 (subunit A) ARAR

1 (subunit B)1 (subunit B)

Meccanismi patogenetici: Meccanismi patogenetici:

alterazione dei fattori della coagulazionealterazione dei fattori della coagulazione

NormaleNormale Mancata Mancata

sintesisintesi

Produzione di Produzione di

una molecola una molecola

anomalaanomala

Aumentata Aumentata

distruzionedistruzione

Sintesi Sintesi

cellularecellulare

Inibitori Inibitori

circolanticircolanti

Molecola di Molecola di

un fattore un fattore

della della

coagulazionecoagulazione

Attività immunologicaAttività immunologica

Attività Attività

coagulantecoagulante

Attivazione durante la Attivazione durante la

coagulazione intravascolarecoagulazione intravascolare

Rapida eliminazione dal Rapida eliminazione dal

circolocircolo

NormaleNormaleDifetti ereditariDifetti ereditari

Difetti acquisitiDifetti acquisiti

Sindromi Emofiliche Sindromi Emofiliche (deficit fattori VIII, IX, XI)(deficit fattori VIII, IX, XI)

DefinizioneDefinizione

SindromiSindromi emorragicheemorragiche congenitecongenite caratterizzatecaratterizzate dada totaletotale oo parzialeparziale

carenzacarenza didi attivitàattività didi unouno deidei fattorifattori plasmaticiplasmatici delladella coagulazionecoagulazione

•• FormeForme gravigravi

EmorragieEmorragie spontaneespontanee oo perper traumitraumi minimiminimi aa caricocarico dell’apparatodell’apparato

locomotorelocomotore

•• FormeForme lievilievi oo moderatemoderate

SanguinamentoSanguinamento inin casocaso didi traumitraumi maggiorimaggiori oo didi interventiinterventi chirurgicichirurgici

IndiceIndice mediomedio didi frequenzafrequenza 11:: 1010..000000

Deficit ereditariDeficit ereditari

DifettoDifetto Modalità di trasmissioneModalità di trasmissione IncidenzaIncidenza

XIIXII

XIXI

IXIX

Autosomica recessivaAutosomica recessiva

Autosomica recessivaAutosomica recessiva

Legata al sessoLegata al sesso

Legata al sessoLegata al sessoVIII EmofiliaVIII Emofilia

VIII M. di v.W.VIII M. di v.W. Autosomica dominanteAutosomica dominante

Molto raraMolto rara

RaraRara

Non frequenteNon frequente



VIIVII Autosomica recessivaAutosomica recessiva Molto raraMolto rara

XX

VV

II (protrombina)II (protrombina)

I (fibrinogeno)I (fibrinogeno)

XIIIXIII

Autosomica Autosomica

recessivarecessivaMolto raraMolto rara

•• EmofiliaEmofilia classicaclassica oo emofiliaemofilia AA (deficit(deficit fattorefattore VIII)VIII)

8585%% deidei difettidifetti ereditariereditari delladella coagulazionecoagulazione

•• EmofiliaEmofilia BB (deficit(deficit fattorefattore IX)IX)


•• EmofiliaEmofilia CC (deficit(deficit fattorefattore XI)XI)


•• AltreAltre formeforme


Classificazione generaleClassificazione generale

Inheritance patterns for hemophilia A and BInheritance patterns for hemophilia A and B

Hemophilic maleHemophilic male

XXhh YY

X X XX X Xhh X YX Y

(Carrier female)(Carrier female) (Normal male)(Normal male)

X X XX X Xhh X YX Y

(Carrier female)(Carrier female) (Normal male)(Normal male)

Normal maleNormal male

XX YY

X XX Xhh

XXh h (Carrier female)(Carrier female)

X X XX X X

(Normal female)(Normal female)

XXh h YY(Hemophilic male)(Hemophilic male)

X YX Y

(Normal male)(Normal male)

X=Normal X; XX=Normal X; Xh h = Abnormal X(chromosome with hemophilic gene; Y= Normal Y; XX= = Abnormal X(chromosome with hemophilic gene; Y= Normal Y; XX=

Normal female; XY= Normal male; XNormal female; XY= Normal male; Xh h X= Carrier female; XX= Carrier female; Xh h Y= Hemophilic male.Y= Hemophilic male.

Examples of genetic abnormalities in patients with Examples of genetic abnormalities in patients with

Hemophilia AHemophilia A

MutationMutation Affected exon(s)Affected exon(s)

Factor VIIIFactor VIII

levellevel

CGA CGA TGATGA

(Stop codon)(Stop codon)

26 (Arg 26 (Arg Stop)Stop) ≤ 1%≤ 1%

CGA CGA GGAGGA

(Point mutation)(Point mutation)

26 (Arg 26 (Arg Gln)Gln) 9%9%

Deletion of 8 kbDeletion of 8 kb 24, 2524, 25aa ≤ 1%≤ 1%

Deletion of 8 kbDeletion of 8 kb 2222aa 5%5%

a a With part of adjacent intronsWith part of adjacent introns

Normal Normal

womanwoman

Affected Affected

malemale

TraitTrait--carrying carrying

womanwoman

Normal Normal

malemale

ParentsParents

GametesGametes

ChildrenChildren

TraitTrait--

carrying carrying

girlgirl

Normal Normal

boyboy

TraitTrait--

carrying carrying

girlgirl

Normal Normal

boyboy

Normal Normal

girlgirl

Normal Normal

boyboy

TraitTrait--

carrying carrying

girlgirl

Affected Affected

boyboy

T I S S U E D A M A G ET I S S U E D A M A G E

FXIIaFXIIaTissue factorTissue factor

FVIIaFVIIa

CaCa2+2+

FVIIFVII

FXIFXI FXIaFXIa

CaCa2+2+FIXFIX

FIXaFIXa

FVIIIaFVIIIa

CaCa2+2+

PL/PF3PL/PF3

FXFX

FXaFXa

FVaFVa

PL/PF3PL/PF3ProthrombinProthrombinPlateletPlatelet

ThrombinThrombin

FVFV

FVIIIFVIII

FibrinogenFibrinogen

Soluble fibrinSoluble fibrin

FibrinFibrin

CaCa2+2+

FXIIIa FXIII FXIIIa FXIII

ActivationActivation

Protease activityProtease activity

Positive feedPositive feed--backback

Protease complexProtease complex

CaCa2+2+

EMOFILIAEMOFILIA

VIA ESTRINSECAVIA ESTRINSECA

Fattore tessutale Fattore tessutale

(tromboplastina)(tromboplastina)

CaCa++ ++

Fattore VIIIFattore VIII

VIA INTRINSECAVIA INTRINSECA

Fattore XII Fattore XII

Fattore XI Fattore XI

Fattore IX Fattore IX


Fosfolipidi piastriniciFosfolipidi piastrinici

CaCa++++

VIA COMUNEVIA COMUNE

Terminology of factor VIII and von Willebrand factorTerminology of factor VIII and von Willebrand factor

Factor VIIIFactor VIII

The protein, antihemophilic factor, which is reduced in plasma of patients with severeThe protein, antihemophilic factor, which is reduced in plasma of patients with severe

classic hemophilia (hemophilia A) and is measured in standard coagulation assaysclassic hemophilia (hemophilia A) and is measured in standard coagulation assays

Factor VIII antigen (VIII:Ag)Factor VIII antigen (VIII:Ag)

The antigenic determinant(s) on factor VIII measured by immunoassays carried outThe antigenic determinant(s) on factor VIII measured by immunoassays carried out

with human or monoclonal antibodieswith human or monoclonal antibodies

Factor VIIIC (VIII:C)Factor VIIIC (VIII:C)

The coagulant property of this protein (this term is sometimes used interchangeably The coagulant property of this protein (this term is sometimes used interchangeably

with factor VIII)with factor VIII)

von Willebrand Factor (vWF)von Willebrand Factor (vWF)

The large multimeric glycoprotein which is necessary The large multimeric glycoprotein which is necessary in vitroin vitro for normal plateletfor normal platelet

adhesion and adhesion and in vivoin vivo for a normal bleeding time for a normal bleeding time

von Willebrand Factor (vWF:Ag)von Willebrand Factor (vWF:Ag)

The antigenic determinant(s) on vWF measured by immunoassays carried out with The antigenic determinant(s) on vWF measured by immunoassays carried out with

heterologous antibodies; previously designated factor VIIIheterologous antibodies; previously designated factor VIII--related antigen (VIIIR:Ag), related antigen (VIIIR:Ag),

factor VIII antigen, AHF antigen, and AHFfactor VIII antigen, AHF antigen, and AHF--like antigenlike antigen

Ristocetin cofactor activityRistocetin cofactor activity

The property of normal plasma which supports ristocetinThe property of normal plasma which supports ristocetin--induced agglutination of induced agglutination of

washed normal or fixed normal plateletswashed normal or fixed normal platelets

Circulating form of factor VIIICirculating form of factor VIII

in complex with vWFin complex with vWF

A1A1 A2A2 BB

C2 C1 A3 vWFvWF

vWFvWF

CaCa2+2+

CaCa2+2+

Elimination of BElimination of B--domaindomain

Thrombin Thrombin

cleavage sitecleavage site

vWFvWF

CaCa2+2+

Final activationFinal activation

CaCa2+2+

vWFvWF

Activated factor VIIIActivated factor VIII

Factor VIIIFactor VIII von Willebrand factorvon Willebrand factor

XX--chromosomechromosome

Liver sinusoidal Liver sinusoidal

cells cells

Endothelial cellsEndothelial cells

HepatocytesHepatocytes

Single chain form Single chain form

of factor VIII of factor VIII

transforms into transforms into

twotwo--chain formchain form

Factor VIII, twoFactor VIII, two--chain form chain form

Mr approx 280 kDaMr approx 280 kDa

Factor VIIIFactor VIII--vWF vWF

complex�complex�

MegakariocytesMegakariocytes

Endothelial cellsEndothelial cells

vWF subunit (Mr vWF subunit (Mr

approx 220 kDa) approx 220 kDa)

combines into vWF combines into vWF

promoterpromoter

vWF multimer vWF multimer

Mr 1Mr 1-- 20 MDa20 MDa

Chromosome 12Chromosome 12

EmofiliaEmofilia AssenteAssente

Molecola Molecola

assenteassente

Ridotta produzione di Ridotta produzione di

molecole normalimolecole normali

Polimero a Polimero a

basso P.M.basso P.M.

Malattia di von Willebrand meno graveMalattia di von Willebrand meno grave

Malattia di Malattia di

von Willebrand von Willebrand

grave grave

Sintesi del fattore VIIISintesi del fattore VIII

Cromosoma XCromosoma X AutosomaAutosoma

? cellula? cellulaCellula Cellula

endotelialeendoteliale

megacariocitamegacariocita

polimerizzazionepolimerizzazione

VIII: CVIII: C

? Controllo della sintesi o ? Controllo della sintesi o

della immissione in circolodella immissione in circolo

VIII: vWVIII: vWComplessoComplesso

Factor IXFactor IXS S

SS

S S

SS

Activated factor IXActivated factor IX

Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y

Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y

GlaGla--regionregion

Activation of Factor IXActivation of Factor IX

2%2% 50%50%

2%2% 50%50%100%100% 100%100%

% di livello di Fattore VIII% di livello di Fattore VIII

sanasana

portatriceportatrice ++

sanosano

malatomalato

Emofilia: modello di ereditarietàEmofilia: modello di ereditarietà

Correlazione tra sintomatologia e gravità della malattiaCorrelazione tra sintomatologia e gravità della malattia

DifettoDifetto LaboratorioLaboratorio ClinicaClinica

XIIXII

XIXI

IXIX

PTT alteratoPTT alterato

PTT alteratoPTT alterato

VIII EmofiliaVIII Emofilia

VIII M. di v.W.VIII M. di v.W.

Nessun sintomoNessun sintomo

Sintomi scarsiSintomi scarsi

VIIVII PT alteratoPT alterato

XX

VV

II (protrombina)II (protrombina)

I (fibrinogeno)I (fibrinogeno)

XIIIXIII

PTT alteratoPTT alteratoGrave in proporzione Grave in proporzione

al difettoal difetto

Sintomatologia Sintomatologia

molto scarsamolto scarsa

PTT e PT alteratiPTT e PT alterati Grave in proporzione Grave in proporzione


PTT, PT e TCT PTT, PT e TCT

alteratialterati

Grave in proporzione Grave in proporzione


PTT, PT e TCT PTT, PT e TCT

alteratialterati

Sproporzionatamente Sproporzionatamente

molto gravemolto grave

Degrees of severity in hemophiliaDegrees of severity in hemophilia

Hemophilia AHemophilia A SevereSevere

Coagulation activityCoagulation activity

VIII: C (%) IX:C (%) Joint bleeds VIII: C (%) IX:C (%) Joint bleeds

<1<1 100100 ++++++

ModerateModerate 1 1 -- 44 100100 ++

MildMild 5 5 -- 2525 100100 (+)(+)

Hemophilia BHemophilia B SevereSevere <1<1100100 ++++++

ModerateModerate1 1 -- 44100100 ++

MildMild 5 5 -- 2525100100 (+)(+)

LaboratorioLaboratorio ClinicaClinica

< 1%< 1%

1 1 -- 5 %5 %

5 5 -- 20 %20 %

GraveGrave

ModeratoModerato

LieveLieve

LaboratorioLaboratorio ClinicaClinicaSintomi Sintomi

emorragiciemorragici

< 1%< 1% GraveGraveNell’infanzia Nell’infanzia

spontaneispontanei

1 1 -- 5 %5 % ModerataModerataDi solito dopo Di solito dopo

traumitraumi

Possono essere Possono essere

spontaneispontanei

5 5 -- 20 %20 % LieveLieveDopo traumi o Dopo traumi o

lesioni localilesioni locali

Manifestazioni cliniche in rapporto all’attività dei Manifestazioni cliniche in rapporto all’attività dei

fattori della coagulazione nei pazienti emofilicifattori della coagulazione nei pazienti emofilici

Emofilia

Manifestazioni cliniche

•• Emorragie cutaneeEmorragie cutanee

SeSe superficialisuperficiali guarisconoguariscono rapidamenterapidamente..

LesioniLesioni profondeprofonde possonopossono richiedererichiedere terapiaterapia sostitutivasostitutiva..

EmatomiEmatomi sottocutaneisottocutanei nonnon necessitanonecessitano solitamentesolitamente didi trattamentotrattamento..

•• EmatomiEmatomi muscolarimuscolari

UnoUno deidei sintomisintomi piùpiù frequentifrequenti..

MuscoliMuscoli piùpiù colpiticolpiti:: polpaccio,polpaccio, coscia,coscia, braccio,braccio, avambraccio,avambraccio, ileoileo--

psoas,psoas, pareteparete addominaleaddominale..

QuadroQuadro clinicoclinico:: vivaviva dolorabilitàdolorabilità (spontanea(spontanea eded allaalla palpazione)palpazione)

impotenzaimpotenza funzionale,funzionale, segmentisegmenti osseiossei inin atteggiamentoatteggiamento antalgico,antalgico,

ipoipo--anestesiaanestesia cutaneacutanea..

ObbiettivitàObbiettività:: impotenzaimpotenza funzionale,funzionale, massamassa didi consistenzaconsistenza dura,dura, vivovivo

doloredolore allaalla minimaminima pressione,pressione, cutecute caldacalda ee arrossata,arrossata, talvoltatalvolta concon

stravasostravaso emorragicoemorragico..

•• EmartriEmartri

LeLe piùpiù frequentifrequenti manifestazionimanifestazioni emorragiche,emorragiche, spessospesso spontaneispontanei..

ArticolazioniArticolazioni piùpiù colpitecolpite:: ginocchio,ginocchio, gomito,gomito, caviglia,caviglia, anca,anca, spalla,spalla,

polsopolso..

QuadroQuadro clinicoclinico:: limitazionelimitazione funzionalefunzionale ingravescenteingravescente concon doloredolore..

ObbiettivitàObbiettività:: tumefazionetumefazione didi tuttatutta l’articolazionel’articolazione oo limitatalimitata aiai recessirecessi

sinoviali,sinoviali, ipertemiaipertemia cutaneacutanea locale,locale, impotenzaimpotenza funzionalefunzionale..

SequeleSequele:: artropatiaartropatia emofilicaemofilica cronicacronica (motilità(motilità articolarearticolare compromessacompromessa

ancheanche neglinegli intervalliintervalli tratra gligli episodiepisodi acuti)acuti) anchilosianchilosi..

SeSe lala terapiaterapia didi ogniogni singolosingolo episodioepisodio èè corretta,corretta, sisi evitaevita l’evoluzionel’evoluzione

versoverso l’artropatial’artropatia cronicacronica..

Emofilia


•• EmorragieEmorragie deldel cavocavo oraleorale

FrequentiFrequenti soprattuttosoprattutto neinei bambini,bambini, quasiquasi sempresempre conseguenticonseguenti aa

traumatismitraumatismi.. SoventeSovente l’emorragial’emorragia dada unun frenulofrenulo lingualelinguale ipertrofico,ipertrofico, dada

unauna morsicaturamorsicatura delladella lingua,lingua, oo didi unauna guanciaguancia svelasvela l’esistenzal’esistenza didi unauna

anomaliaanomalia delladella coagulazionecoagulazione..

•• EpistassiEpistassi

RelativamenteRelativamente frequenti,frequenti, spessospesso controllabilicontrollabili concon ilil solosolo

tamponamentotamponamento localelocale..

NN..BB.. LeLe procedureprocedure didi causticazionecausticazione delledelle mucosemucose nasalinasali sonosono

assolutamenteassolutamente sconsigliabilisconsigliabili neglinegli emofilici,emofilici, inin quantoquanto causacausa didi

aggravamentoaggravamento delledelle manifestazionimanifestazioni emorragicheemorragiche..

Emofilia


•• EmaturiaEmaturia

RelativamenteRelativamente frequentefrequente..

SolitamenteSolitamente macroscopica,macroscopica, puòpuò associarsiassociarsi aa doloridolori inin sedesede lombare,lombare,

irradiatiirradiati lungolungo l’ureterel’uretere versoverso lala pelvi,pelvi, dovutidovuti aa spasmispasmi ureteraliureterali

(passaggio(passaggio didi coaguli)coaguli)..

L’insorgenzaL’insorgenza èè perper lolo piùpiù spontanea,spontanea, lala duratadurata puòpuò essereessere didi giornigiorni oo

settimane,settimane, lala conclusioneconclusione èè pressochèpressochè sempresempre favorevolefavorevole senzasenza

particolariparticolari misuremisure diagnostichediagnostiche ee terapeuticheterapeutiche..

LeLe urineurine possonopossono assumereassumere unun colorecolore lavaturalavatura didi carnecarne intenso,intenso, mama

raramenteraramente sisi verificaverifica anemizzazioneanemizzazione..

Emofilia


•• EmorragieEmorragie gastroenterichegastroenteriche

NonNon rarerare..

QuadroQuadro clinicoclinico:: gravegrave anemiaanemia acuta,acuta, ematemesiematemesi e/oe/o melenamelena..

SeSe possibilepossibile vava sempresempre effettuatoeffettuato unun esameesame endoscopicoendoscopico entroentro brevebreve

tempotempo dall’insorgenzadall’insorgenza dell’episodiodell’episodio acutoacuto (lesioni(lesioni organiche?)organiche?).. SpessoSpesso

nonnon sisi rilevarileva alcunaalcuna alterazionealterazione organicaorganica sanguinamentosanguinamento dada esteseestese zonezone

didi mucosamucosa congestacongesta..

•• EmorragieEmorragie deldel sistemasistema nervosonervoso centralecentrale

RelativamenteRelativamente rare,rare, prevalentementeprevalentemente conseguenticonseguenti aa traumitraumi..

QuadroQuadro clinicoclinico:: sintomatologiasintomatologia inizialeiniziale modesta,modesta, concon cefalea,cefalea, malessere,malessere,

agitazione,agitazione, aa voltevolte nauseanausea ee vomitovomito (ipertensione(ipertensione endocranica)endocranica).. InIn casocaso didi

emorragiaemorragia intraparenchimale,intraparenchimale, inizioinizio concon sintomisintomi didi focolaiofocolaio (deficit(deficit motoriomotorio

oo sensitivosensitivo localizzato)localizzato) ee tendenzatendenza all’estensioneall’estensione progressivaprogressiva..

ImportanteImportante instaurareinstaurare prontamenteprontamente lala terapiaterapia sostitutivasostitutiva,, inin quantoquanto ilil

quadroquadro puòpuò rapidamenterapidamente aggravarsiaggravarsi finofino alal comacoma..

Emofilia


•• EmorragieEmorragie postpost--operatorieoperatorie

DovuteDovute aa esecuzioneesecuzione didi interventiinterventi chirurgicichirurgici senzasenza adeguataadeguata terapiaterapia

preventivapreventiva..

TipicoTipico ilil sanguinamentosanguinamento tardivotardivo dopodopo interventointervento chirurgicochirurgico oo estrazioneestrazione

dentariadentaria (la(la normalenormale funzionefunzione vasovaso--piastrinicapiastrinica arrestaarresta ilil sanguinamentosanguinamento

inizialeiniziale;; lala ridottaridotta fibrinofibrino--formazione,formazione, concon mancatomancato consolidamentoconsolidamento deldel

“tappo“tappo piastrinico”,piastrinico”, determinadetermina lala successivasuccessiva comparsacomparsa didi emorragie)emorragie) ..

TaliTali emorragieemorragie sonosono controllabilicontrollabili solosolo concon adeguataadeguata terapiaterapia sostitutivasostitutiva..

•• EmorragieEmorragie postpost--traumatichetraumatiche

IlIl sanguinamentosanguinamento esternoesterno puòpuò essereessere inizialmenteinizialmente normalenormale ee ripresentarsiripresentarsi aa

distanzadistanza didi tempo,tempo, soprattuttosoprattutto dada feriteferite profonde,profonde, associatoassociato adad estesiestesi

ematomiematomi sottocutaneisottocutanei ee muscolarimuscolari..

AncheAnche lele emorragieemorragie interneinterne compaionocompaiono tipicamentetipicamente dopodopo unun certocerto

intervallointervallo didi tempotempo dall’eventodall’evento traumaticotraumatico..

Emofilia


•• EmatomiEmatomi muscolarimuscolari

EmatomaEmatoma dell’ileodell’ileo--psoaspsoas:: frequentefrequente insorgenzainsorgenza senzasenza relazionerelazione

concon traumatrauma pregressopregresso..

NN..BB.. SeSe sisi manifestanomanifestano aa destradestra possibilepossibile diagnosidiagnosi errataerrata didi

appendiciteappendicite acuta!acuta!

ManifestazioniManifestazioni clinichecliniche:: flessioneflessione delladella cosciacoscia sull’addome,sull’addome,

massamassa dolentedolente inin fossafossa iliacailiaca dx,dx, spessospesso estesaestesa alal fiancofianco ee alal

dorso,dorso, possibilipossibili disturbidisturbi sensitivisensitivi susu facciafaccia volarevolare ee medialemediale delladella

coscia,coscia, anemiaanemia..

SequeleSequele:: lesionilesioni osseeossee secondariesecondarie aa caricocarico dell’aladell’ala iliaca,iliaca, massemasse

addominaliaddominali oo gravigravi lesionilesioni osseeossee (pseudocisti(pseudocisti oo pseudotumorepseudotumore

osseo)osseo)..

Emofilia


Principi di terapiaPrincipi di terapia

1. Interventi di tipo sociale o psicologico1. Interventi di tipo sociale o psicologico

2. Evitare ogni trauma2. Evitare ogni trauma

3. Terapia dell’emorragia e prevenzione prima 3. Terapia dell’emorragia e prevenzione prima

di interventi chirurgicidi interventi chirurgici

Riposo e protezione da nuovi traumiRiposo e protezione da nuovi traumi

Principi generaliPrincipi generali

Trattamento localeTrattamento locale

FattoreFattore

EmivitaEmivita

(ore)(ore)

VIIVII VV

VIIIVIII

IXIX

XX

XIXI

XIIXII

IIII

ProtromProtrom--

binabina

II

FibrinoFibrino--

genogenoPiastrinePiastrine

4 4 -- 55 10 10 -- 1515 2525 4040 6060 9090 100100--120120

Livelli emostatici efficaciLivelli emostatici efficaci

•• Traumi lieviTraumi lievi

•• Tempo di Tempo di

guarigione dopo guarigione dopo

interventiinterventi

15 15 -- 20%20%

••Traumi gravi Traumi gravi

•• Interventi di Interventi di

grave entitàgrave entità

•• Emorragie in Emorragie in

sedi pericolosesedi pericolose

50 50 -- 60%60%

Emofilia A e B

Terapia

FattoreFattore VIIIVIII ee IXIX ricombinantiricombinanti:: sonosono ii farmacifarmaci tecnologicamentetecnologicamente piùpiù avanzati,avanzati,

ancheanche sese piùpiù costosicostosi eded insufficientiinsufficienti perper ilil fabbisognofabbisogno didi tuttitutti gligli emofiliciemofilici..

ConcentratiConcentrati plasmaplasma--derivatiderivati:: nonnon rappresentanorappresentano unun trattamentotrattamento inadeguato,inadeguato,

inin quantoquanto sonosono efficaciefficaci alal paripari deidei prodottiprodotti ricombinantiricombinanti ee lala sicurezzasicurezza viralevirale èè

didi gradogrado elevatoelevato..

IlIl trattamentotrattamento sostitutivosostitutivo alal bisognobisogno prevedeprevede lala somministrazionesomministrazione deldel fattorefattore

adad unun dosaggiodosaggio dipendentedipendente daldal tipotipo ee dalladalla severitàseverità dell’episodiodell’episodio emorragicoemorragico..

L’infusioneL’infusione vava ripetutaripetuta ogniogni 1212--2424 oreore sinosino aa completacompleta risoluzionerisoluzione

dell’emorragiadell’emorragia..

Emofilia A e BEmofilia A e B

Terapia sostitutivaTerapia sostitutiva--dosaggiodosaggio

Episodio emorragicoEpisodio emorragico Dose FVIII (U/Kg)Dose FVIII (U/Kg) Dose FIX (U/Kg)Dose FIX (U/Kg)

Emartro o ematoma di lieve Emartro o ematoma di lieve

o media gravitào media gravità

1515--3030 2020-- 4040

Emartro o ematoma graveEmartro o ematoma grave

Sanguinamento esterno con Sanguinamento esterno con

anemizzazioneanemizzazione

trauma accidentale di media trauma accidentale di media

gravitàgravità

3030--5050 4040--6060

Trauma cranicoTrauma cranico

Emorragia cerebraleEmorragia cerebrale

Copertura emostatica preCopertura emostatica pre--

chirurgia *chirurgia *

5050--100100 5050--100100

* Da mantenere per 7* Da mantenere per 7--15 giorni con dosaggi che assicurino livelli plasmatici del fattore >4015 giorni con dosaggi che assicurino livelli plasmatici del fattore >40--50%50%

Emofilia

Profilassi primaria

E’E’ raccomandataraccomandata neinei bambinibambini concon emofiliaemofilia grave,grave, sinsin daidai primiprimi annianni didi

vitavita ee concon duratadurata indefinita,indefinita, alloallo scoposcopo didi prevenireprevenire lele emorragieemorragie ee lele

loroloro sequelesequele permanentipermanenti..

IlIl prodottoprodotto didi sceltascelta èè rappresentatorappresentato daldal fattorefattore ricombinantericombinante..

Emofilia A grave: Emofilia A grave: fattore VIII 20fattore VIII 20--30 U/Kg x 3/settimana 30 U/Kg x 3/settimana

Emofilia B grave: Emofilia B grave: fattore IX 30fattore IX 30--40 U/Kg x 2/settimana40 U/Kg x 2/settimana

Propose therapy for severe bleeds in severe Propose therapy for severe bleeds in severe

hemophilia Ahemophilia A(serious hematoma, retroperitoneal bleeds, gastrointestinal bleeds, etc.)(serious hematoma, retroperitoneal bleeds, gastrointestinal bleeds, etc.)

Desired postinfusion factor VIIIDesired postinfusion factor VIII

concentrationconcentration 5050--100% initially, then 20100% initially, then 20-- 40%40%

Duration of treatmentDuration of treatment 7070--14 day until healing achieved14 day until healing achieved

Factor VIII dosageFactor VIII dosage 5050--70 IU /Kg body weight at 6 h 70 IU /Kg body weight at 6 h

intervals initially, then approx. intervals initially, then approx.

20IU/Kg at 620IU/Kg at 6--8 h intervals8 h intervals

Factor VIII replacement therapy for severely Factor VIII replacement therapy for severely

affected hemofiliacsaffected hemofiliacs

Site of Site of

hemorrhagehemorrhage

Desired factor VIII Desired factor VIII

level (% of normal)level (% of normal)

Factor VIII dose Factor VIII dose

units/kg body weightunits/kg body weight

Frequency of doseFrequency of dose

(interval in h)(interval in h)Duration Duration

(days)(days)

HemarthrosesHemarthroses

Superficial intramuscular Superficial intramuscular

hematomahematoma

Gastrointestinal tractGastrointestinal tract

EpistaxisEpistaxis

Oral mucosaOral mucosa

HematuriaHematuria

Central nervous systemCentral nervous system

RetropharyngealRetropharyngeal

RetroperitonealRetroperitoneal

3030--5050

3030--5050

3030--5050

3030--5050

7575--100100

7575--100100

7575--100100

3030--100100

5050--100100

≈ 25≈ 25

5050

5050

5050

≈ 25≈ 25

≈ 25≈ 25--5050

≈ 25≈ 25

≈ 25≈ 25

≈ 25≈ 25--5050

2424

88--1212

88--1212

88--1212

2424

1212

1212

1212

11--22

11--22

77--1010

Until resolvedUntil resolved



77--10 days or until 10 days or until

healing occurshealing occurs

1212

Principles of replacement therapy as cover for Principles of replacement therapy as cover for

surgery in patients with severe hemophilia A or Bsurgery in patients with severe hemophilia A or B

Day of operationDay of operation

-- Desired level (% VIII:C/IX:C)Desired level (% VIII:C/IX:C)

-- Initial dosageInitial dosage

(F VIII/IX IU/Kg body weight)(F VIII/IX IU/Kg body weight)

-- Maintenance dosageMaintenance dosage


-- Interval (h)Interval (h)

Day 2Day 2--7 postoperatively7 postoperatively





Day 2Day 2--7 postoperatively7 postoperatively





Hemophilia AHemophilia A

major surgery minor surgerymajor surgery minor surgery

Hemophilia BHemophilia B

major surgery minor surgerymajor surgery minor surgery

5050--150150 5050--150150

5050-- 6060

2525-- 3030

44-- 66

4040-- 6060

2020-- 4040

44-- 88

1515-- 2525

1010-- 1515

1212-- 2424

4040-- 50502525-- 4040

2020-- 3030

44-- 88

3030-- 5050

1515-- 2020

66-- 1212

6060-- 7070

3030-- 4040

88-- 1212

4040-- 6060

3030-- 4040

1212-- 2424

1515-- 2525

1010-- 2020

2424-- 4848

4040-- 50503030-- 4040

2020-- 3030

88-- 1212

3030-- 5050

1515-- 2020

2424

Risposta terapeuticaRisposta terapeutica

7070

6060

5050

4040

3030

2020

1010

1010 2020 3030 4040 505000

Emofilia grave (adulti)Emofilia grave (adulti)

Fattore VIII (%)Fattore VIII (%)

Tempo (ore)Tempo (ore)

1000 ml plasma 1000 ml plasma

fresco congelatofresco congelato300300 mlml crioprecipitatocrioprecipitato oo

1010 mlml didi concentratoconcentrato

Anticorpi antiAnticorpi anti--fattore VIIIfattore VIII

10 10 -- 20 %20 %

degli emofilici degli emofilici

che sono stati che sono stati

trasfusitrasfusiAbAb

Fattore VIIIFattore VIII 70 % dei casi70 % dei casi


Titolo Ab Titolo Ab

Titolo Ab Titolo Ab

30 % dei casi30 % dei casi

Emofilia A con inibitoreEmofilia A con inibitore

TerapiaTerapia

LaLa dosedose inizialeiniziale didi fattorefattore VIIIVIII devedeve essereessere comprensivacomprensiva delladella quotaquota

necessarianecessaria perper neutralizzareneutralizzare ilil titolotitolo anticorpaleanticorpale ee didi quellaquella richiestarichiesta

perper ottenereottenere l’incrementol’incremento desideratodesiderato deldel fattorefattore circolantecircolante..

Dose iniziale Dose iniziale dose neutralizzante + dose incrementantedose neutralizzante + dose incrementante

Dose neutralizzante Dose neutralizzante volume plasmatico x titolo inibitorevolume plasmatico x titolo inibitore

volume plasmatico = 40 (ml) x peso corporeo (Kg)volume plasmatico = 40 (ml) x peso corporeo (Kg)

Dose incrementante Dose incrementante in base a sede e gravità dell’emorragiain base a sede e gravità dell’emorragia

LeLe dosidosi seguentiseguenti andrannoandranno somministratesomministrate ogniogni 44--1212 oreore alloallo scoposcopo

didi manteneremantenere adeguatiadeguati livellilivelli plasmaticiplasmatici deldel fattorefattore..

Management of acute bleedings in patiens Management of acute bleedings in patiens

with with lowlow inhibitor titers (<10 BU)inhibitor titers (<10 BU)

EffectEffectTreatmentTreatment

Previous lowPrevious low

immune responseimmune response

(<10 BU)(<10 BU)

Previous highPrevious high

immune responseimmune response

(>20 BU)(>20 BU)

Factor VIII/IX conc.Factor VIII/IX conc.

-- increased dosages increased dosages --





+ cyclophosphamide + cyclophosphamide

PCCPCC

APCCAPCC

(Autoplex, Feiba)(Autoplex, Feiba)

Maintained responseMaintained response

possiblepossible

Good initial response Good initial response

Resistant after 4Resistant after 4--6 days6 days

Response 6Response 6--9 days9 days

Beneficial effect inBeneficial effect in

4040--60 % of episodes60 % of episodes

Management of acute bleedings in patients with Management of acute bleedings in patients with

highigh inhibitor titers (>10 BU)h inhibitor titers (>10 BU)Methods used or proposedMethods used or proposed

Temporary reduction of the inhibitorTemporary reduction of the inhibitor

•• Extensive plasma exchangeExtensive plasma exchange

•• ImmunoadsorptionImmunoadsorption

1) Computer controlled extracorporeal adsorption of factor VIII/IX Ab to protein A1) Computer controlled extracorporeal adsorption of factor VIII/IX Ab to protein A

2) Specific immunoadsorption for removal of factor IX antibodies2) Specific immunoadsorption for removal of factor IX antibodies

•• Temporary reducing inhibitor by factor VIII fragments*Temporary reducing inhibitor by factor VIII fragments*

Porcine factor VIIIPorcine factor VIII

Factor VIII inhibitor byFactor VIII inhibitor by--passing agentspassing agents

•• PCC or APCC (Feiba, Autoplex)PCC or APCC (Feiba, Autoplex)

•• Recombinant factor VIIaRecombinant factor VIIa

•• Factor Xa + phospholipids*Factor Xa + phospholipids*

•• Recombinant tissue factor*Recombinant tissue factor*

( ( * * ) proposed) proposed

Malattia di von WillebrandMalattia di von Willebrand

DefinizioneDefinizione

DisordineDisordine emorragicoemorragico ereditarioereditario autosomicoautosomico dominante,dominante, adad

espressioneespressione clinicaclinica variabilevariabile mama piùpiù frequentementefrequentemente moderata,moderata,

caratterizzatocaratterizzato dalladalla triadetriade fisiopatologicafisiopatologica:: allungamentoallungamento deldel

tempotempo didi emorragia,emorragia, alterataalterata funzionalitàfunzionalità piastrinica,piastrinica, deficitdeficit didi

fattorefattore VIIIVIII..

DescrittoDescritto perper lala primaprima voltavolta nelnel 19261926 dada ErikErik vonvon WillebrandWillebrand

(“Pseudoemofilia”)(“Pseudoemofilia”)..

EpidemiologiaEpidemiologia

EntrambiEntrambi ii sessisessi sonosono colpiticolpiti inin egualegual misuramisura..

LaLa realereale incidenzaincidenza èè difficilmentedifficilmente valutabilevalutabile (sottostimata)(sottostimata)::

probabilmenteprobabilmente èè lala piùpiù comunecomune coagulopatiacoagulopatia congenitacongenita..


VIA ESTRINSECAVIA ESTRINSECA

Fattore tessutale Fattore tessutale

(tromboplastina)(tromboplastina)

CaCa++ ++


VIA INTRINSECAVIA INTRINSECA

Fattore XII Fattore XII

Fattore XI Fattore XI

Fattore IX Fattore IX


Fosfolipidi piastriniciFosfolipidi piastrinici

CaCa++++

VIA COMUNEVIA COMUNE

Fattore X Fattore X

Fattore V Fattore V

CaCa++++

ProtrombinaProtrombina

FibrinogenoFibrinogeno

TrombinaTrombina

FibrinaFibrina

Alterata Alterata

funzionalità funzionalità

piastrinicapiastrinica

++


FisiopatologiaFisiopatologia

DeficitDeficit oo anormalitàanormalità deldel fattorefattore didi vonvon WillebrandWillebrand (vWF)(vWF) causatocausato dada

mutazionimutazioni puntiformipuntiformi ee delezionidelezioni aa caricocarico deldel genegene sulsul cromosomacromosoma 1212..

IlIl vWFvWF vieneviene prodottoprodotto dada cellulecellule endotelialiendoteliali ee megacariocitimegacariociti comecome

strutturastruttura dimericadimerica assemblaggioassemblaggio inin molecolemolecole multimerichemultimeriche..

II multimerimultimeri sonosono presenti,presenti, inin parte,parte, nelnel plasma,plasma, complessaticomplessati concon ilil

FVIIIFVIII::C,C, cheche preservanopreservano dalladalla precoceprecoce rimozionerimozione daldal circolocircolo..

InIn parteparte essiessi sonosono immagazzinatiimmagazzinati neinei corpicorpi didi WeibelWeibel--PaladePalade delledelle

cellulecellule endotelialiendoteliali ee neglinegli aa--granuligranuli deidei megacariocitimegacariociti..

InIn casocaso didi necessitànecessità vengonovengono liberatiliberati daidai depositidepositi perper azioneazione didi

trombina,trombina, fibrina,fibrina, istaminaistamina..

IlIl vWFvWF haha sitisiti recettorialirecettoriali perper collagene,collagene, GPIbGPIb ee GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa delladella

membranamembrana piastrinicapiastrinica determinantedeterminante inin adesioneadesione ee aggregazioneaggregazione

piastrinicapiastrinica


Classificazione delle principali variantiClassificazione delle principali varianti

Tipo ITipo I Tipo IIATipo IIA Tipo IIBTipo IIB Tipo IICTipo IIC Tipo IIDTipo IID Tipo IIITipo III Pseudo vWPseudo vW

Trasmissione Trasmissione

geneticageneticaADAD ADAD ADAD ARAR ADAD ARAR ADAD

Tempo di Tempo di

emorragiaemorragia

VIII:CVIII:C == == == == ==

vWF:AgvWF:Ag == == == o asso ass..== ==

RIPA RIPA == o ass.o ass.

con basse con basse

conc.di conc.di

ristocetina ristocetina

ass.ass.con basse con basse

conc.di conc.di

ristocetina ristocetina

Multimeri Multimeri

vWFvWF ==ass. ass.

elevato e elevato e

intermedio intermedio

PMPM

ass. ass.

elevato elevato

PMPM

ass. ass.

elevato e elevato e

intermedio intermedio

PMPM

ass. ass.

elevato elevato

PMPM

ass.ass. ass. ass.

elevato elevato

PMPM



SintomatologiaSintomatologia

LeLe manifestazionimanifestazioni clinichecliniche vannovanno dada formeforme asintomaticheasintomatiche ((11//33 deidei casi)casi) finofino aa

formeforme gravigravi.. LaLa maggioremaggiore incidenzaincidenza èè quellaquella delladella formeforme moderatemoderate ((

emorragieemorragie cutaneocutaneo--mucose,mucose, oo ancheanche esclusivamenteesclusivamente postpost--traumatiche)traumatiche)..

Età di insorgenzaEtà di insorgenza

•• Forme gravi: Forme gravi: t. di emorragia > 30’; fattore VIII < 5% t. di emorragia > 30’; fattore VIII < 5%

nell’infanzia o pubertànell’infanzia o pubertà

•• FormeForme moderatemoderate:: tt.. didi emorragiaemorragia pocopoco oo nonnon allungatoallungato;; fattorefattore VIIIVIII 55--2020%%

inin etàetà adultaadulta

••FormeForme moderatemoderate:: tt.. didi emorragiaemorragia pocopoco oo nonnon allungatoallungato;; fattorefattore VIIIVIII 2020--6060%%

inin etàetà adultaadulta

% = livelli di fattore VIII% = livelli di fattore VIII

sanasana

malatamalata

sanosano

malatomalato

++

(Dominante eterozigote)(Dominante eterozigote)

4%4%

10%10% 100%100% 20%20% 100%100%

5%5% 90%90% 12%12% 120%120%

Trasmissione autosomica dominante (indipendente dal sesso)Trasmissione autosomica dominante (indipendente dal sesso)




•• EmorragieEmorragie cutaneocutaneo--mucosemucose spontaneespontanee ee soprattuttosoprattutto postpost--traumatichetraumatiche..

aa.. epistassiepistassi (da(da 22//33 aa 33//44 deidei casi)casi)

bb.. emorragieemorragie cutaneecutanee (soffusioni(soffusioni eded ecchimosi)ecchimosi)

cc.. menometrorragiemenometrorragie (presenti(presenti inin oltreoltre lala metàmetà delledelle donnedonne malate)malate)

dd.. emorragieemorragie deldel corpocorpo luteoluteo (dolori(dolori addomonaliaddomonali didi variavaria intensitàintensità nellanella fasefase

intramestrualeintramestruale;; anemiaanemia secondariasecondaria aa parditepardite intraddominali)intraddominali)

ee.. gengivorragiegengivorragie

•• EmorragieEmorragie deldel tubotubo digerentedigerente ((1010%%)) ee dell’apparatodell’apparato urinariourinario ((55%%))

ruoloruolo scatenantescatenante deidei traumi,traumi, inin particolareparticolare deglidegli interventiinterventi chirurgicichirurgici

estrazioniestrazioni dentariedentarie

tonsillectomiatonsillectomia

adenoidectomiaadenoidectomia

severitàseverità delladella malattiamalattia concon l’avanzarel’avanzare dell’etàdell’età ee concon ilil numeronumero delledelle gravidanzegravidanze ii

soggettisoggetti concon MvWMvW inin corsocorso didi gravidanzagravidanza possonopossono dimostraredimostrare ancheanche unun nettonetto deldel

FVIIIFVIII::vWFvWF (con(con normalizzazionenormalizzazione deldel tempotempo didi emorragiaemorragia ee delladella adesivitàadesività piastrinica)piastrinica)


Patogenesi della alterazione emostaticaPatogenesi della alterazione emostatica

11.. DifettoDifetto vascolarevascolare ::

l’l’allungamentoallungamento deldel tempotempo didi emorragiaemorragia èè statostato ilil primoprimo difettodifetto

emostaticoemostatico osservatoosservato ee restaresta unouno deidei cardinicardini diagnosticidiagnostici delladella

malattiamalattia..

NonNon sisi tratta,tratta, tuttavia,tuttavia, didi unun verovero difettodifetto primitivoprimitivo deidei piccolipiccoli vasi,vasi,

inin quantoquanto lala trasfusionetrasfusione didi plasmaplasma èè capacecapace didi correggerlocorreggerlo

completamentecompletamente inin vivovivo ..

22.. DifettoDifetto piastrinicopiastrinico ::

aa.. ridottaridotta adesivitàadesività piastrinicapiastrinica siasia inin vivovivo siasia inin vitrovitro;;

bb.. moltemolte funzionifunzioni piastrinichepiastriniche sonosono normalinormali (aggregabilità,(aggregabilità,

releaserelease didi ADP,ADP, etcetc..));;

cc.. lele piastrinepiastrine peròperò nonnon sonosono aggregabiliaggregabili dalladalla ristocetina,ristocetina, unun

antibioticoantibiotico concon capacitàcapacità aggregante,aggregante, inin vitrovitro eded inin vivovivo,, sullesulle

piastrinepiastrine umaneumane normalinormali;;

dd.. tuttaviatuttavia l’alterazionel’alterazione piastrinicapiastrinica nonnon èè primitiva,primitiva, inin quantoquanto

correggibilecorreggibile concon l’apportol’apporto didi plasmaplasma normalenormale..



33.. DifettoDifetto plasmaticoplasmatico ::

IlIl fattorefattore plasmaticoplasmatico deficitariodeficitario èè ilil fattorefattore didi vonvon Willebrand,Willebrand, associatoassociato

concon ilil fattorefattore VIIIVIII.. TaleTale riduzioneriduzione èè didi gradogrado moderato,moderato, aa voltevolte variabilevariabile

neglinegli annianni;; raramenteraramente ii livellilivelli sonosono ridottiridotti aa << deldel 55%%,, concon particolareparticolare

gravitàgravità delledelle manifestazionimanifestazioni clinichecliniche..

AA differenzadifferenza delladella emofiliaemofilia classicaclassica neinei pazientipazienti concon MvWMvW ilil FF VIIIVIII::AgAg èè

didi normanorma ridottoridotto inin concordanzaconcordanza concon lala ridottaridotta attivitàattività biologicabiologica siasia

procoagulanteprocoagulante (Factor(Factor VIIIVIII:: coagulantcoagulant activityactivity == FF VIIIVIII::C)C) siasia

condizionantecondizionante l’aggregazionel’aggregazione piastrinicapiastrinica dada ristocetinaristocetina (Factor(Factor VIIIVIII--

vWF=FvWF=F VIIIVIII::vWF)vWF)




Patogenesi della malattiaPatogenesi della malattia

•• CongenitaCongenita incapacitàincapacità (o(o ridottaridotta capacità)capacità) didi sintetizzaresintetizzare lala proteinaproteina dotatadotata delledelle

caratteristichecaratteristiche antigenicheantigeniche oltreoltre cheche dell’attivitàdell’attività biologicabiologica deldel fattorefattore VIIIVIII mentrementre èè

conservataconservata lala capacitàcapacità didi trasformaretrasformare questoquesto precursoreprecursore nellanella molecolamolecola attivaattiva

••SecondoSecondo lolo schemaschema interpretativointerpretativo propostoproposto dada GralnickGralnick ee CollerColler duedue subunitàsubunità

(paterna(paterna ee materna)materna) codificatecodificate dada genigeni autosomici,autosomici, formerebberoformerebbero unauna macromolecolamacromolecola

multimericamultimerica dotatadotata delledelle attivitàattività antigeneantigene ee vWF,vWF, cheche didi perper sésé vava incontroincontro adad unauna

lentalenta degradazionedegradazione metabolicametabolica;; questaquesta macromolecolamacromolecola puòpuò essereessere modificatamodificata

dall’effettodall’effetto didi unun enzimaenzima (o(o dall’aggiuntadall’aggiunta didi unauna proteinaproteina peculiare)peculiare) codificatocodificato dada unun

genegene deldel cromosomacromosoma XX;; ilil nuovonuovo multimeromultimero cheche haha acquistatoacquistato l’l’ attivitàattività coagulantecoagulante

deldel fattorefattore VIII,VIII, vieneviene rapidamenterapidamente metabolizzatometabolizzato (T(T11//22 == 1212 h)h).. AlterazioniAlterazioni didi questaquesta

secondaseconda fasefase dipendentedipendente daldal cromosomacromosoma XX sarebberosarebbero responsabiliresponsabili dell’emofiliadell’emofilia

classica,classica, mentrementre unun difettodifetto geneticogenetico nellanella primaprima fasefase (autosomica)(autosomica) comporterebbecomporterebbe lala

MvW,MvW, attraversoattraverso unun difettodifetto quantitativoquantitativo (( capacitàcapacità didi formareformare lele subunità)subunità) oppureoppure

qualitativoqualitativo (produzione(produzione didi subunitàsubunità anomale,anomale, inefficaciinefficaci oo addiritturaaddirittura inibenti)inibenti)..

•• LaLa riduzioneriduzione deldel fattorefattore VIIIVIII èè ilil verovero fondamentalefondamentale ee primitivoprimitivo difettodifetto delladella malattiamalattia

didi vonvon Willebrand,Willebrand, mentrementre adad essoesso secondarisecondari sonosono siasia ilil difettodifetto vascolarevascolare siasia lala

ridottaridotta attivitàattività priastrinicapriastrinica..


DiagnosiDiagnosi

DiagnosiDiagnosi clinicaclinica estramamenteestramamente difficile,difficile, sese nonnon impossibileimpossibile:: solosolo l’anamnesil’anamnesi familiarefamiliare

eded ilil tipotipo prevalentementeprevalentemente “vascolare”“vascolare” mama raramenteraramente petecchiale,petecchiale, delledelle

manifestazionimanifestazioni emorragicheemorragiche possonopossono farfar sospettaresospettare lala malattiamalattia..

DiagnosiDiagnosi direttadiretta abbastanzaabbastanza semplicesemplice neinei casicasi “classici”“classici”::

•• allungamentoallungamento deldel tempotempo didi emorragiaemorragia (variabile(variabile dada casocaso aa caso)caso)

•• riduzioneriduzione dell’adesivitàdell’adesività piastrinicapiastrinica

•• riduzioneriduzione deldel livellolivello plasmaticoplasmatico didi FVIIIFVIII::CC frequentementefrequentemente lievelieve ((6060--2020%%)) oo moderatamoderata

((2020--55%%)) raramenteraramente gravegrave (<(<55%%)) concon proporzionaleproporzionale riduzioneriduzione deldel FVIIIAgFVIIIAg.. CaratteristicaCaratteristica

èè lala rispostarisposta deidei livellilivelli didi FVIIIFVIII::CC allaalla trasfusionetrasfusione didi materialemateriale riccoricco inin taletale attivitàattività::

l’attivitàl’attività biologicabiologica salesale lentamentelentamente raggiungendoraggiungendo ilil massimomassimo inin parecchieparecchie oreore primaprima

didi decadere,decadere, mentrementre l’antigenel’antigene calacala moltomolto rapidamenterapidamente.. LaLa correzionecorrezione deldel tempotempo didi

emorragiaemorragia dopodopo trasfusionetrasfusione didi materialemateriale esclusivamenteesclusivamente plasmaticoplasmatico èè

patognomonicapatognomonica.. PerPer ilil dosaggiodosaggio direttodiretto dell’attivitàdell’attività aa tipotipo didi “von“von WillebrandWillebrand factor”factor”

(FVIII(FVIII::vWF)vWF) nelnel plasmaplasma sonosono statistati impiegatiimpiegati principalmenteprincipalmente duedue metodimetodi basatibasati sullasulla

capacitàcapacità didi correggerecorreggere inin vitrovitro lala difettosadifettosa adesivitàadesività piastrinicapiastrinica oo didi determinaredeterminare

l’aggregazionel’aggregazione delledelle piastrinepiastrine lavatelavate inin presenzapresenza didi ristocetinaristocetina..


Diagnosi differenzialeDiagnosi differenziale

•• PorporePorpore vascolarivascolari:: ilil rilievorilievo deldel difettodifetto didi adesivitàadesività e/oe/o lala riduzioneriduzione deldel

livellolivello plasmaticoplasmatico deldel fattorefattore VIIIVIII escludeesclude lele formeforme puramentepuramente vascolarivascolari

•• TrombocitopatieTrombocitopatie:: perper l’esclusionel’esclusione deidei difettidifetti primariprimari delladella funzionefunzione

piastrinicapiastrinica questaquesta dovràdovrà essereessere direttamentedirettamente indagataindagata concon proveprove

specifichespecifiche;; ancheanche inin questiquesti casicasi lala riduzioneriduzione deldel fattorefattore VIIIVIII èè unun elementoelemento

discriminantediscriminante didi rilievorilievo..

•• EmofiliaEmofilia lievelieve:: esclusaesclusa dalladalla presenzapresenza deldel difettodifetto didi adesivitàadesività piastrinicapiastrinica

concon allungamentoallungamento deldel tempotempo didi emorragiaemorragia ee riduzioneriduzione deldel tassotasso didi FVIIIFVIII:: AgAg..

NeiNei casicasi inin cuicui lala diagnosidiagnosi differenzialedifferenziale risultirisulti particolarmenteparticolarmente difficiledifficile lele

proveprove didi correzionecorrezione dopodopo trasfusionetrasfusione didi plasmaplasma oo concentraticoncentrati didi fattorefattore VIIIVIII

risolvonorisolvono didi regolaregola ilil dubbiodubbio diagnosticodiagnostico..


TerapiaTerapia

LaLa desmopressinadesmopressina (DDAVP)(DDAVP) sarebbesarebbe preferibilepreferibile rispettorispetto aiai

prodottiprodotti plasmaplasma--derivatiderivati

InIn casocaso risultasserisultasse inefficaceinefficace oo controindicata,controindicata, ii concentraticoncentrati didi

fattorefattore VIII/fattoreVIII/fattore didi vonvon WillebrandWillebrand rappresentanorappresentano lala terapiaterapia didi

sceltascelta (dosaggi(dosaggi inin rapportorapporto allaalla sedesede eded allaalla gravitàgravità

dell’emorragia,dell’emorragia, comecome nell’emofilia)nell’emofilia)

DysfibrinogenemiaDysfibrinogenemia

bb Chain DefectChain Defect gg Chain DefectChain Defect

Christchurch B Christchurch B bb 14 Arg 14 Arg CysCys

Pontoise Pontoise bb 335 Ala 335 Ala ThrThr

New York I Deletion B New York I Deletion B bb99 -- 7272

Seattle I Seattle I B B bb 14 Arg 14 Arg CysCys

MilanoMilano

HaifaHaifa

Bergamo IIIBergamo III

Essen Essen

Perugia Perugia

Osaka IIOsaka II

NagoyoNagoyo

KyotaKyota

Paris Paris

GrenobleGrenoble

Awaji, Bern IAwaji, Bern I

g g 330 Asp 330 Asp HisHis

g g 275 Arg275 Arg HisHis




g g 275 Arg275 Arg CysCys

g g 329 Gln 329 Gln ArgArg

Decreased mononuclear Decreased mononuclear

weightweight

Increased mononuclear Increased mononuclear

weightweight

Increased mononuclear Increased mononuclear

weightweight

Inherited dysprothrombinemiasInherited dysprothrombinemias

ProthrombinProthrombin

variantvariant

Genotypes of first Genotypes of first

cases reportedcases reported

Bleeding Bleeding

historyhistory


Coagulant Coagulant

activityactivity

(% of normal)(% of normal)


antigenantigen

(% of normal)(% of normal)

CardezaCardeza

BarcelonaBarcelona

BrusselsBrussels

PaduaPadua

San Juan 1San Juan 1

San Juan 2San Juan 2

QuickQuick

MoliseMolise

MadridMadrid

DenverDenver

HoustonHouston

GainesvilleGainesville

HabanaHabana

PoisseyPoissey

SalatkaSalatka

Clamart Clamart

SegoviaSegovia

HeterozygotesHeterozygotes

Homozygotes andHomozygotes and

heterozygotesheterozygotes



Duoble heterozygotesDuoble heterozygotes




HomozygotesHomozygotes



UnknownUnknown



UnknownUnknown



NoNo

YesYes

YesYes

YesYes

YesYes

YesYes

YesYes

YesYes

YesYes

YesYes

YesYes

Yes Yes

YesYes

NoNo

YesYes

YesYes

3030--5050

1212--1515

2525--5050

3030--5050

1515--2020

≤ 2≤ 2

2020--5050

33--55

≤ 1≤ 1

55--1010

2020--4040

≤ 10≤ 10

22

1515--1818

5050

77--2020

100100

100100

7070

100100

9090

3434

4545

100100

1313

5050

7070

5050

5050

100100

5050

100100

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