Prof dr. Martić Vesna

Klinika za neurologijuVojnomedicinske akademije u Beogradu

Poštovani,

U pisanju mog teksta “Uloga i značaj vitamina D” koristila sam sledeću literaturu:

1) K. Simic-Pašalić, Efikasnost i bezbednost primene visokih doza alfakalcidola u lečenju aktivnog reumatoidnog artritisa, doktorska disertacija, 2016.

2) “Detrical” Bukurešt, 2016.godina, Dr. Valentina Herdea

3) Słoneczna witamina D, Warszawa, 2015 (uz korišćenje rečnika sa interneta).

3

Vitamini su hemijske supstance iz hrane, koje su u malim količinama neophodne za metabolizam. Obično se ne mogu sintetisati u ljudskom organizmu, već se unose u organizam iz spoljne sredine.

Reč vitamin je nastala kao kovanica od reči “vitalni amini”, jer nedovoljni unos bilo kog vitamina izaziva neku specifičnu bolest.

Do sada je poznato trinaest vitamina: A, C, D, E, K i osam različitih vitamina B grupe.

Vitamin D i njegovi metaboliti su liposolubilne materije sa tri dvostruke veze u svojoj strukturi koje mu omogućavaju da apsorbuje ultraljubičasto zračenje, pa ga zbog ovoga nazivaju i „vitamin sunca“. Bolesti usled nedostatka vitamina D nastaju obično zbog smanjenog izlaganja organizma suncu.

U biološkom smislu, aktivna forma vitamina D, odnosno 1,25 – dihidroksivitamin (D3), najpre je bila smatrana samo jednom od materija koja deluje protiv pojave rahitisa. Sada se zna, da on ima dvostruku funkciju: ispunjava ulogu vitamina (jer se unosi putem namirnica), ali i ulogu prohormona, jer se sintetiše na nivou kože i pod dejstvom sunčeve svetlosti pretvara u aktivnu formu u organizmu.

Dakle, vitamin D ima i funkciju hormona, jer su hormoni “supstance proizvedene u jednom tkivu iz prekursora, koje se dalje transportuju krvotokom da bi ostvarile svoje fiziološko dejstvo u drugom tkivu, kroz uticaj na metabolizam i rast jedne ili više vrsta ćelija”.

Vitamin D deluje na skoro sve organe u ljudskom telu, zato što je uključen u funkcionisanje preko 200 gena.

IstorijatUpotreba svetlosnih zraka u terapeutske svrhe datira još iz doba starih

Egipćana, a zatim i antičkih Grka- još je Hipokrat opisao koristan efekat sunčeve svetlosti u lečenju nekih bolesti (helioterapija).

O povoljnom uticaju svetla na neke bolesti više se zna od početka prošlog veka kada je danski lekar i naučnik Niels Ryberg Finsen 1903. godine dobio Nobelovu nagradu za doprinos u lečenju lupusa svetlosnim zračenjem.

Elmer McCollum je prvi ukazao na uticaj dijete na zdravlje ljudi. Iako je živeo u eri kada se još nije znalo za vitamine, on je 1922. godine opisao nepoznatu materiju koja pospešuje rast i leči rahitis, a koju je kasnije nazvao vitamin D, tako da je u medijima tog doba dobio nadimak “Dr. Vitamin”.

4

Adolf Windaus je 1927. godine izolovao tri forme vitamina D koje su po hemijskoj strukturi steroli: D1 i D2 iz biljnih masti i D3 iz životinjskih masti. Već sledeće, 1928. godine je dobio Nobelovu nagradu za otkriće transformacije holesterola u vitamin D3 (Cholecalciferol), te je iste godine patentiran Vigantol. 1936. godine sintetisan je 7-dehidroholesterol i ergosterol (provitamini) koji pod dejstvom UV zraka prelaze u holekalciferol.

Godine 1968-1971. je izolovan 25(OH)holekalciferol i 1,5(OH)2holekalciferol (Hector DeLuca) kada je razjašnjena njihova uloga u metabolizmu kalcijuma.

Par godina kasnije (1975. godine M. Haussler) otkriven je receptor za vitamin D kao i način merenja nivoa 1ά25-dihydroxivitamin D3, hormonske forme vitamina D u krvi .

1980. godine je otkriven uticaj vitamina D u terapiji psorijaze (M. Holic) a 1993. (S. Yung) je uočen i njegov imunomodulatorni efekat.

Apsorpcija vitamina DVitamin D je liposolubilan tako da njegova apsorpcija iz hrane zavisi od

prisustva žuči u digestivnom traktu. Problem sa njegovom apsorpcijom se javlja ne, samo usled nedostatka žučnih sokova, već i kod osoba koje su na dijeti sa niskim mastima, dok sa druge strane višak masti može imati negativan uticaj na organizam.

Vitamin D najpre ulazi u limfu, a po mešanju limfe i krvi, vitamin D se transportuje u plazmu i dalje deponuje u jetri ili u masnim tkivima iz čijeg se krvotoka dalje širi.

Sinteza u kožiBiosinteza aktivnog oblika vitamina D se odvija u koži, jetri i bubrezima. Sinteza u koži se dešava nakon izlaganja ultravioletnom zračenju. Svetlost

pozitivno utiče na metabolizam u tkivima, stimulišući proizvodnju adenozin trifosfata i ubrzavajući energetske procese, lokalnu cirkulaciju i regeneraciju unutar ćelija.

Za sintezu vitamina D je od značaja talasna dužina UVB zračenja jer se u najvećoj meri sinteza vitamina D dešava na talasnoj dužini od 295 nm do 320 nm. Nešto manja talasna dužina od 260 nm, npr. indukuje u najvećoj meri stvaranje jednog drugog jedinjenja- tahisterol. S druge strane, lampe koje emituju svetlost u opsegu 290-310 nm- UVA zračenja, dovode samo do potamnjivanja kože i do degradacije vitamina D u koži. Zbog toga je najbolje izaći na sunce, posebno

5

u letnjem periodu. Ipak, ultravioletna lampa može biti od koristi u zemljama sa kratkim danom i dugim zimama, pa se savetuju kratkotrajna kvarcovanja u trajanju od 2-3 minuta dnevno, u kućnim uslovima.

Slika br. 1 - UVA-zraci predstavljaju 95% UV-zraka koje dopiru do površine Zemlje; jav-ljaju se tokom cele godine, čak i kad je oblačno. Oni prolaze kroz oblake, staklo i epi-dermis; bezbolni su i vrlo duboko prodiru u kožu, sve do dermisa. UVB-zraci čine svega 5% UV-zračenja koje dopire do Zemlje; ne prodiru kroz oblake i staklo, ali prolaze kroz epidermis i odgovorni su za preplanulost, ali i za opekotine, alergijske reakcije i rak kože.

Na biosintezu vitamina D utiče i vreme izloženosti suncu. Već posle 10-15 minuta količina vitamina D3 dostiže svoj maksimum, tako da za obezbeđivanje organizma dovoljnim količinama vitamina D nije potrebno dugo sunčanje. Dugo izlaganje suncu ne povećava rizik od predoziranja vitaminom D, mada duže izlaganje suncu može uništiti vitamin D u koži. Sa druge strane, produženo izlaganje suncu povećava rizik od nastanka raka kože i pojave melanoma. Zato se savetuje kratko, ali redovno i svakodnevno izlaganje suncu.

6

Primećeno je da su starije osobe, koje su dnevno bile na suncu najmanje 10-15 minuta, imale 3% veću mineralnu gustinu kostiju.

Treba izlagati golu kožu bez zaštitne kreme sa UV filterima, jer kreme za sunčanje najnižeg zaštitnog faktora 15, smanjuju u koži sintezu vitamina D za čak 99,9%.

Količina vitamina D koja se unosi hranom i količina koja se sintetiše u telu pri izlaganju suncu ne nosi rizik od neželjenih efekata.

Nisu poznati toksični efekti visokih doza vitamina D proizvedenih u koži. Do predoziranja ovim vitaminom može doći kada se on unosi per os, tako da usled hipervitaminoze D može doći do hiperkalcijemije. Zbog toga dnevno unošenje ne sme biti veće od 50 mg/dnevno (2 000 IJ dnevno) što je ujedno i maksimalni dnevni unos ovog vitamina.

Pokazano je da je stimulacijom kože postignuta ravnomernija biosinteza 25 (OH) D3 nego posle oralnog unošenja.

Slika br. 2 - Snabdevanje organizma vitaminom D

7

Preteča vitamina D je jedinjenje 7-dehidroholesterol koje se stvara u epidermu i manje u dermisu. Iz njega se stvara najpre previtamin D koji se zatim izomerizuje u vitamin D3. Vitamin D3 koji se proizvodi u dubljim slojevima epidermisa vezivanjem za protein biva trasportovan u krv iza čega se sakuplja u jetri.

Alfakalcidol (1α (OH)D) je analog vitamina D u kojem prisustvo 1α -OH grupe povećava afinitet za vezivanje na vitamin D receptor (VDR) za oko 1000 puta i dvostruko smanjuje hiperkalcemijski potencijal u poređenju sa kalcitriolom (slika br.3).

Slika br. 3 - oblici vitamina D

8

Metabolizam vitamina DVitamin D3 u jetri biva pretvoren u 25 (OH) D3 ili kalcifediol koji ponovo

odlazi u krv, a zatim se vezuje za vitamin D binding protein i u vidu proteinskog kompleksa transportuje najpre u ciljne organe i na kraju u bubrege. U bubrezima se od njega stvara kalcitriol (1,25-dihidroksivitamin D3), koji je najaktivniji metabolit vitamina D, mada enzima koji vrše hidroksilaciju ima i u koži, debelom crevu, imunskim ćelijama, kostima, plućima i u mlečnim žlezdama.

Poluživot kalcitriola je 21 dan, a njegova koncentracija u serumu trpi česte promene u opsegu 20-80 ng / ml, zavisno od sezone: zimi su njegove vrednosti niže nego leti; niže su i kod kod starijih osoba, kao i kod pacijenata koji uzimaju lekove koji pospešuju katabolizam, kao što je to Phenobarbiton.

Eliminacija metabolita vitamina D se vrši putem bubrega i to konverzijom kalcitriola u hidrosolubilne materije koje se zatim izlučuju urinom.

Vitamin D i njihovi metaboliti deluju preko specifičnih receptora koji se nalaze u mnogim tkivima: kostima, crevima, bubrezima, paratireoidnim žlezdama, melanocitima, kardiomiocitima, pankreasu, krvnim sudovima, neuronima, imunskim ćelijama. Vitamin D receptor (VDR) ili nukleusni transkripcioni faktor, je po svojoj strukturi tipičan hormonski receptor (slika br. 4).

Slika br. 4 - VDR receptor

9

1,25(OH)2D3 /VDR/RXR kompleks vezuje male sekvence DNA pod imenom vitamin D response elements (VDREs) i započinje kaskadu molekularnih interakcija koje modulišu transkripciju specifičnih gena, tako da vitamina D, vezivanjem za ovaj receptor pokreće se ekspresija više od 200 gena.

Inače, ova interakcija vitamin D i njegovog receptora je dosta složen proces koji je povezan sa metabolizmom kalcijum fosfata.

Vitamin D, odnosno vitamin D3, učestvuje u apsorpciji kalcijuma i fosfata u crevima i iz bubrega, kako bi se održao nivo kalcijuma iz krvi u uskom optimalnom rasponu (2.2-2.6 mmоl / L ili 9,0-10,5 mg / L) za šta je neophodan i paratohormon. Kalcijum može da se, po potrebi, mobiliše iz telesnih rezervoara i srži u svakom momentu, tako da je njegova koncentracija u telu nezavisna od njegovog unošenja hranom.

S druge strane, za pravilnu apsorpciju vitamina D potreban je kalcijum, esencijalne masne kiseline, fosfor, vitamin A i C (slika br.5).

Slika br. 5 - mehanizam povratne sprege i sinteze vitamina D

10

Gojaznost (MBI) ≥30 кg / м2) dovodi do akumulacije vitamina D u slabo pristupačnom masnom tkivu, pa je zbog toga suplementacija ovim vitaminom kod gojaznih slabo efikasna. Zanimljivo je da unošenje magnezijuma u ovim situacijama, može da smanji rizik od nedostatka vitamina D, jer Mg učestvuje u radu nekih enzima koji su bitni za metabolizam vitamina D.

Vitamin D i njegovi obliciVitamin D se proizvodi u više oblika. Među jedinjenjima koja su poznata kao

vitamin D, postoje dva osnovna, a to su: vitamin D2 (Ergokalciferol) i vitamin D3 (holekalciferol).

Sva jedinjenja ove grupe prikazana su sledećom tabelom:

Tabela br. 1 - Pet vitamina D

vitamin Hemijski naziv

D1 Ergokalciferol lumisterol

D2 Ergokalciferol (nastaje iz ergosterola)

D3 Holekalciferol

D4 22-diidroergokalciferol

D5 Sitokalciferol

Iako vitamin D2 i D3 nisu ekvivalenti, upotreba, kako vitamina D2, tako i vitamina D3 su od koristi u povećanju koncentracije vitamina D u organizmu (26), s tim da vitamin D2 ima manje vezujućih proteina i manje je stabilan.

Nivo vitamin D u krviU određivanju nivoa vitamina D služimo se merenjem nivoa 25 (OH) D čija

koncentracija kod dece treba da bude 20 dо 60 ng / ml (50-150 nmol / L),a kod odraslih 30 - 80 ng / ml (75-200 nmol / L).

Do deficijencije vitamina D u organizmu može doći zbog: a) nedostatka prekursora holekalcerola ili 25(OH)D3, što predstavlja

primarnu deficijenciju vitamina Db) defekta u sintezi 1,25(OH)D3 u tkivima (smanjene produkcije

1ά-hidroksilaze u toku procesa starenja ili u patološkim stanjima)c) i zbog rezistencije na D hormon usled smanjenog broja ili izmenjene

aktivnosti VDR

11

Prema kriterijumima iz 2007.godine, nivo 25 (OH) D u krvi upućuje na:

Tabela br.2 - nivo 25 (OH) D u krvi

Nivo 25 (OH) D u krvi ng/mL Klinički simptomi

deficit 0-10rahitis, osteomalacija, miopatija, hiperparatireoidizam, loša apsorpcija kalcijuma

manjak 10-20

Smanjena gustina kostiju i povećanje nivoa PTH, smanjena intestinalna apsorpcija kalcijuma, subklinička miopatija

hipovitaminoza 20-28 Mali depoi vitamina D u telu, blago povišena PTH

Normalan nivo 28-40 Bez poremećaja

Toksični nivo >100 Povećana apsorpcija intestinalnog kalcijuma, hiperkalcijemija

Pokazalo se da je koncentracija 25(OH)D u opsegu 40-100 ng /mL optimalna za koštanu gustinu donjih ekstremiteta, za zdravlje zuba, pojavu parodontopatije, smanjuje rizik od preloma, od raka prostate, kolona, dojke i jajnika.

Dnevna potreba za vitaminom D je procenjena na 400 IJ (19 mikrograma), ali najnovije preporuke su 800-1000 IJ (20-25 mg).

Za brzu nadoknadu vitamina D se savetuju doze od 1000 - 2000 IJ dnevno tokom 12 nedelja ili 15 000 IJ jednom nedeljno u trajanju od 8 nedelja.

Potrebno je sporadično određivanje nivoa vitamina D u serumu i održavanje njegovog optimalnog nivoa2 5 (ОH) D od 30-50 ng / mL .

U suplementaciji se ne savetuje upotreba multivitamina, jer sadrže visoke doze vitamina A.

Izlaganje suncu smanjuje potrebu za ovim vitaminom za 2-3 puta.Međutim, kod nedovoljne ekspozicije suncu i ukoliko je mali unos vitamina

D, on se onda unosi hranom. Nedostatak vitamina D može se nadoknaditi Ergokalciferolom (vitamin D2). Holekalciferol (vitamin D3) se koristi u slučaju deficita kod poremećaja

funkcije jetre i uzimanja pojedinih antiepileptika ili pri uzimanju glikokortikoida.

12

Vitamin D se može davati i parenteralno, npr. kod pacijenata sa malapsorpcijom vitamin D se daje parenteralno.

U slučaju renalne insuficijencije, koriste se aktivni metaboliti vitamina D- alfakalcidiol.

Vitamin D u trudnoćiŽenama koje planiraju da zatrudne treba odrediti nivo vitamina D u krvi i po

potrebi im nadoknaditi do optimalne doze. Prema nekim stavovima, ginekolozi treba da preporuče suplementaciju

vitamina D u momentu dijagnostikovanja trudnoće. Prema drugim preporukama, dopuna ovog vitamina treba da započne sa

1500-2000 IJ / dnevno (37.5-50.0 mg) od trećeg tromesečja trudnoće. U svakom slučaju, savetuju se sporadične kontrole nivoa ovog hormona i

održavanje 25 (OH) D u željenom opsegu (75-125 nmol/L). Količina vitamina D u organizmu majke utiče na nivo vitamina D kod

novorođenčeta, ali i kod dece tokom dojenja (1).

Vitamin D kod novorođenčadiPod rizikom za hipovitaminozu vitamina D su bebe rođene u kasnu jesen,

jer nisu izložene suncu. Majčinim mlekom se omogućava snabdevanje 10-80 IJ po litri, što je dovoljno za očuvanje otpornosti i zdrav rast kostiju deteta pod pretpostavkom da dete pije u proseku 0,75 L mleka dnevno. I pored toga, američki i evropski pedijatri, savetuju dopunu sa 400 IJ/dnevno svoj dojenoj deci (1).

Tabela br. 2 - Preporučene doze vitamina D kod dece

starost Mg/dnevno IU/dnevno

bebe Do 6 meseci 10 400

6-12 meseci 400

1-3 godine 15 600

4-8 godina 600

9-13 godina 600

14-18 godina 600

Gojazni tinejdžeri 14-18 godina 30-50 1200-2000

13

Vitamin D u hraniU Engleskoj, npr. 87% stanovnika starijih od 65 godina ima manjak vitamina

D (2). Nedostatak vitamina D ne utiče samo na kvalitet kostiju, već i mišića. Zbog toga se savetuje šetnja po suncu, ali i dodatak ovog vitamina ishrani.

Zbog toga se u nekim zemljama vitamini A i D obavezno dodaju hrani za decu i odojčad- u margarinu, mleko, jogurt, žitarice, sokove. Proizvodi obogaćeni vitaminima se nazivaju “funkcionalna hrana”, jer se na taj način smanjuje rizik od bolesti.

Najbolji prirodni izvori vitamina D su riblje ulje i riba, posebno masna riba. U mlečnim proizvodima količina vitamina D je suviše mala da bi se

zadovoljile potrebe organizma. Generalno, u svakodnevnoj ishrani odraslih je samo 2-4 µgr vitamina D.

Smatra se da čak 50% mladih ne unose preporučene doze vitamina D, ne samo zbog toga što nedovoljno konzumiraju mlečne proizvode i ribu, već i zato što malo vremena provode na suncu. Nedostatak vitamina D je posebno prisutan u zemljama na severu gde je izloženost suncu mala, a posebno je primetan zimi i u rano proleće.

Tabela br.3 - Sadržaj vitamina D u pojedinim namirnicama

Proizvod Sadržaj vitamina D IJ/100 g

Sadržaj vitamina μg/100g

Jetra bakalara 8000-30000 200 -750sardine 1800 45jegulja 1024 25,6haringa 616 514

tunjevina 280 7

žumance 31220-50

7,80,5-1,2

goveđa jetra 32 0,8puter 12 0,3

Kravlje mleko 0,4-1,2/100 mL

2015. godine je predloženo proširenje liste proizvoda koji će obavezno biti obogaćeni vitaminom D. Trenutno su to mleko, margarin, jogurt i ulje.

14

Vitamin D kod odraslihPreporučene doze za žene i muškarce su 800 - 2 000 IJ/dnevno (20,0-50,0

mg /dnevno), u zavisnosti od telesne težine.Gojazne osobe kao i starije osobe sa BMI preko 30 kg / м2 trebaju veću dozu

1,600 - 4,000 IJ /dnevno (40-100 mg/dnevno) tokom cele godine.Nepravilan stil života, uz lošu ishranu su uzrok avitaminoze i samim tim

i nekih hroničnih bolesti.Nekim studijama koje su sprovedene u 5 evropskih zemalja, detektovan je

nedostatak vitamina D u zimskom periodu kod 9 od 10 žena (2).

Značaj vitamina DEpidemiološke studije ukazuju na povezanost vitamina D sa raznim

bolestima: tuberkulozom, diabetes melitusom, reumatskim bolestima, multiplom sklerozom, crevnim bolestima, hipertenzijom i nekim vrstama raka.

Manifestacija deficijencije vitamina D jeste poremećaj mineralizacije kostiju, pa se kao simptom nedostatka vitamina D vidja kod dece viđa, a kod odraslih osteomalacija.

RahitisProces koštane mineralizacije uključuje inkorporaciju kalcijum fosfata u strukturu

koštanog tkiva, što mu daje odgovarajuću tvrdoću i snagu. Nedostatak vitamina D se prvenstveno reperkutuje na brzorastuće kosti, tako da, pre svega stradaju kosti ruku i nogu koje postaju suviše mekane da nose telo. Kod dece se razvija rahitis koji se manifestuje deformisanim rebrima i nezarastanjem kostiju lobanje.

Osteomalacija Jednom studijom kojom je vršena biopsija kostiju kod zdravih osoba uzrasta

od 20 do 90 godina odredjivan je nivo 25 (OH) D kada je koncentracija od 30 ng/ml seruma predstavljala granicu pri kojoj kosti nisu pokazivale demineralizaciju (2).

Kod odraslih, usled nedostatka vitamina D, kost je sačuvala kolagenu matricu, ali su minerali izostali tako da kosti gube svoju fleksibilnost i postaju meke, pa se javljaju bolovi u kostima, što povećava rizik od osteoporoze.

Nedostatak vitamina D uzrokuje i mišićnu slabost i bolove u mišićima. Jednom studijom je pokazano da među osobama koje su se žalile na nespecifične mišićno-skeletne bolove, njih 93% je imalo nizak nivo 25 (OH) vitamina D, manji od 20 ngmL (3).

15

Vitamin D je odgovoran za apsorpciju kalcijuma i fosfora kroz digestivni sistem i njihovo učešće u izgradnji kostiju, smanjujući rizik od osteoporoze.

Uz ovo, bitan je i u prevenciji slabljenja mišića i u prevenciji poremećaja ritma srca. Neophodan je i za ispravan rad štitne žlezde, omogućava normalno zgrušavanje krvi i jača imunski sistem (slika br. 4).

OsteoporozaOsteoporoza je bolest skeleta koja nastaje smanjenjem mineralne gustine

koja povećava rizik od preloma kostiju. Učestali su prelomi vrata butne kosti od kojih svake godine umre 20% žena i 30% muškaraca, a nakon prvog preloma povećava se rizik od ponovnog preloma za 2 do 10 puta.

Rekonstrukciju koštanog tkiva u telu kontrolišu hormoni; destrukciju vrše kortikosteroidi i paratireoidni hormoni, a izgradnja nove kosti je stimulisana seksualnim hormonima- estrogenom i androgenom, hormonom rasta i kalcitoninom.

Gubitak koštane mase traje 17 dana, a stvaranje nove kosti traje mnogo duže, čak 170 dana.

Koštana masa se menja godinama. Najpre se povećava prvih 20 godina- maksimum dostiže između 30 i 35 godine, ali posle 45 godine se povećava rizik od osteoporoze, što zavisi od nasleđa, ali i načina života- niskog unosa vitamina D i od izloženosti sunčevoj svetlosti.

Optimalni unos kalcijuma dnevno za odraslu osoba treba da bude 1000 mg/dnevno. Nedostatak kalcijuma dovodi do njegovog smanjenog nivoa u serumu, što izaziva oslobađanje kalcijuma iz kostiju, a vidjamo ga i kod nedovoljnog unosa fosfata i proteina u ishrani ili viška natrijuma u ishrani; vegetarijanske ishrane, pušenja i konzumiranja alkohola, koji negativno utiču na kalcijum i fosfat; zatim usled neaktivnog načina života, jer se kretanjem ubrzava metabolizam kalcijuma, kod sitnije građe, genetske sklonosti ka osteoporozi, u menopauzi (zbog nedostatka estradiola i progesterona), kod bolesti bubrega, tireoidne i paratireoidne žlezde, dijabetesa, reumatoidnog artritisa.

Osteoporoza ne boli. U početku bolest je asimptomatska, pa je važna rana dijagnoza kako bi se sprečio prelom kostiju. Zbog toga treba sagledati faktore rizika za osetoporozu, obaviti fizički pregled i uraditi laboratorijske testove.

Od laboratorijskih testova se radi određivanje serumskog ukupnog kalcijuma, jonizovanog neorganskog fosfata, PTH, glukoza, kreatinina, alkalna fosfataza, serumske transaminaze, sedimentacija, eritrociti, proteinogram, analiza urina, kalcijum i kreatinin u urinu.

16

Osteodenzitometrijom se omogućava rano otkrivanje promena u koštanom tkivu. Merenje koštane gustine se obično izvodi na nivou lumbalne kičme ili butne kosti i kuka. U dijagnozi osteoporoze od koristi je i ultrazvuk, kao i kompjuterizovana tomografija.

Studijama je pokazano statistički značajno smanjenje broja preloma kuka (10%-30%) i smanjenje broja padova kao rezultat oporavka mišića usled suplementacije vitaminom D (4,5) i to posle 6 meseci suplementacije (6). Što se tiče doze, suplementacija veličine 700- 1000 IU dnevno je dovodila do značajno manjeg padanja i samim tim ređim fraktura kostiju. Međutim, kod ljudi koji su dobijali manje od 792 IU vitamina D dnevno, uopšte nije bilo statistički značajnih promena.

Vitamin D je značajan i u prevenciji parodontopatije (7).

U lečenju osteoporoze treba ukloniti faktore rizika, povećati vitamin D i kalcijum u ishrani, smanjiti unos alkohola i kafe, prestati sa pušenjem, povećati fizičku aktivnost, korigovati ishranu kako bi se obrocima obezbedila adekvatna nadoknata kalcijuma (mleko i mlečni proizvodi posebno mladi sir i riba, veći unos voća i povrća).

Predlaže se niz lekova koji utiču na povećanje koštane mase kao što su lekovi koji inhibišu resorpciju kostiju (bifosfonati, estrogeni, modulatori estrogenskih receptora, kalcitonin, kalcijum), kao i lekovi koji stimulišu formiranje kostiju, kao što su vitamin D i njegovi derivati, anabolički steroidi.

Hormonska terapija u menopauzi se koristi jer utiče i na funkciju mišića. Nekada su od koristi i preparati sa paratohormonom.

Hormonska terapija u kombinaciji sa kalcijumom i vitaminom D je kod žena u menopauzi rezultirala manjim prelomima kukova nego samo hormonska terapija (8), pri čemu se predlaže doza vitamina D ne manja od 800 IU.

Nedavno je otkriveno da makrofage proizvode vitamin D3 (9). To objašnjava da nedostatak vitamina D dovodi do smanjenja imunosti i do hroničnih bakterijskih i gljivičnih infekcija.

Nedavnim studijama je potvrđen efekat vitamina D3 i na ćelije imunskog sistema (T ćelije).

Epidemiološke studije ukazuju da odgovarajući nivo vitamina D smanjuje rizik od malignih bolesti u sluzokoži, dojki i prostati. Pokazano je i da je značajno smanjenje incidencije raka dojke u vezi sa izlaganjem suncu (10).

17

Primećena je u populaciji belaca korelacija izmedju povećanog izlaganja suncu i pojave malignih bolesti, jer što je izlaganje suncu veće, bila je i manja smrtnost od nekoliko vrsta maligniteta (11). 1980. je pokazano da “solarni vitamini” mogu da smanje rizik od karcinoma debelog creva, a kasnije se to potvrdilo i u slučajevima maligniteta grudi, jajnika, prostate i pankreasa.

Kod žena koje su više izložene UV zračenju rak dojke je upola ređi nego u kontrolnoj grupi (12). Kod pacijenkinja sa rakom dojke kod kojih je nivo 25(OH)D3 veći od 29 ng/ml, rizik za smrt u narednih 15 godina je bio 42% niži nego kod žena sa nivoom ispod 20 ng/ml.

Koncentracija 25(OH)D3 veća od 20 ng/ml smanjuje rizik od raka prostate i debelog creva za 30-50% (13).

Pokazalo se da povećanje nivoa 25(OH)D3 u serumu na 40- 60 ng/mL može svake godine da spreči pojavu 58 000 novih slučajeva raka dojke i 49 000 slučajeva raka debelog creva.

Žene koje su koristile vitamin D i kalcijum imale su 60-70% manji rizik za incidenciju malignih bolesti u odnosu na placebo (14), dok je davanje samo kalcijuma taj rizik redukovao za 47%, a samo vitamin D za oko 17%.

Nije sasvim jasna uloga vitamina D u ovim procesima, ali se pretpostavlja da ima veze sa inhibicijom proliferacije i aktivacije apoptoze u malignim ćelijama ili sa inhibicijom angiogeneze, jer utiče na čak sedam faza u karcinogenezi i nastanku malignih ćelija.

Vitamin D i dijabetesVitamin D3 ima ulogu i u smanjenju rizika od nastanka dijabetesa tip 1–

veća je incidencija od ove bolesti u severnim, nego u južnim regijama.

Verovatni učinak vitamin D na dijabetes se ostvaruje tako što smanjuje inflamaciju na nivou pankreasnih ostrvaca inhibišući produkciju interleukina i povećavajući broj T limfocita, na taj način sprečavajući razvoj diabetesa tip 1. Pokazalo se da miševi tretirani sa 1,25(OH)2D ne razvijaju dijabetes ili da se on razvija mnogo kasnije (14).

Receptori za vitamin D postoje i u ćelijama pankreasa koji sintetišu Insulin, pa vitamin D deluje stimulativno na lučenje Insulina.Studija koja je rađena u Finskoj na preko 12 000 dece, čije je zdravstveno stanje praćeno posle 30 godina, je ukazalo da suplementacija vitaminom D u prvoj godini života, kada su oni u

18

prevenciji rahitisa primali po 2 000 IU vitamina D3, kasnije imali 88% manji rizik od razvoja dijabetesa tip 1, u odnosu na one koji su dobijali najnižu dozu.

Deca sa rahitisom u prvoj godini života su imala tri puta veći rizik za razvoj dijabetes tip I u odnosu na zdravu decu.

Odnos između unosa vitamina D kod majki i rizik od nastanja dijabetesa kod dece je praćen u Norveškoj (15) na populaciji od više od 20 000 ispitanika, kada se pokazalo da je nizak nivo 25(OH)D ((≤54 nmol /L) u toku trudnoće povezan sa dvostrukim rizikom od razvoja dijabetesa, kasnije u životu deteta, u odnosu na decu majki sa visokim nivoom (> 89 nmol /L).

Nedovoljan unos vitamina D može imati uticaj i na razvoj diabetesa tip 2, jer manjak vitamina D dovodi do smanjene sekrecije Insulina (16).

Simptomi metaboličkog sindroma (gojaznost, diabetes, hipertenzija) posle 5 godina praćenja u populaciji preko 4 0000 ispitanika nisu uočeni tamo gde je nivo 25 (ОH) D bio veći od 34 ng/ml). Suprotno, nedostatak vitamina D povećava rizik od smrti usled metaboličkog sindroma (17).

Pacijenti sa već postojećim diabetesom tip 2 se mogu oporaviti ukoliko unose vitamin D3 u dozi od 50 000 IJ nedeljno (18).

Kod pacijenata sa 25 (ОH) D.> 30 ng /ml, rizik od smrtnog ishoda usled kardiovaskularnih oboljenja je smanjen za 66% u odnosu na ispitanike kod kojih je 25 (ОH) D manji od 10 ng /ml. Smatra se da 1,25(OH)2 vitamin D smanjuje ekspresiju gena koji kodira renin - enzim koji je učestvuje u sintezi angiotenzina II, a koji dovodi do kontrakcije malih arterija bubrega povećavajući koncentraciju jona Na i dovodeći do retencije vode što za posledicu ima porast krvnog pritiska. Zbog toga, optimalni nivoi vitamina D, smanjuju i rizik od hipertenzije.

Kliničke studije su potvrdile da vitamin D (19) smanjuje sistolni pritisak za 6,2 mmHg i dijastolni za 3,1 mmHg kod pacijenata sa hipertenzijom, dok kod normotenzivnih osoba promene na krvnom pritisku nisu uočene.

Afro- amerikanci pate mnogo češće od hipertenzije nego belci, verovatno zbog toga što tamna boja kože proizvodi manje vitamina D u koži, usled velike količine melanina (20).

19

Slika br. 6 - deficit vitamina D

Vitamin D i ostale bolestiVitamin D regulacijom kalcijumskih kanala učestvuje u neuroprotekciji

i imunomodulaciji. Ukoliko ga nema dovoljno, može doći do degeneracije neurona (21) tj. do razvoja neurodegenerativnih bolesti, kakva je Alzhajmerova demencija. Mnoge studije su uočile povezanost hipovitaminoze D sa pojavom blage demencije, tako da je rizik za pojavu demencije veći za oko 58% kod teških hipovitaminoza (<10 ng/ml) (22). Kliničko ispitivanje na maloj grupi pacijenata

20

(20) je pokazalo da davanje 800 IJ vitamina D dnevno za 16 meseci značajno poboljšava testove mentalne funkcije, pa neki predlažu uvodjenje vitamina D kao obaveznu terapiju demencije.

Među pacijentima sa parkinsonovom bolešću, njih 55% ima nivo vitamina D manji od 30 ng / mL. Kada se ovim pacijentima, pored standarnih lekova, daje 1200 IJ vitamina D dnevno tokom cele godine, uočeno je zaustavljanje progresije bolesti. Nije poznato da li vitamin D igra ulogu u patogenezi ove bolesti, ali je evidentno da njegova nadoknada ima klinički benefit(21).

Kod multiple skleroze je pokazano da vitamin D može da spreči demijelinizaciju nerava. U eksperimentalnom modelu ove bolesti, kakav je autoimunski encefalomijelitis kod miševa, davanjem vitamina D dolazi do sinteze dva citokina sa snažnim efektom- anti IL4 i TGF, iza čega je bilo potrebno 72 sata da se ovim životinjama povrati snaga zadnjih udova, dok su životinje kontrolne grupe i dalje bile paralizovane. Nedostatak vitamina D je pronađen kod većine bolesnika sa multiplom sklerozom.

Koncentracija 25(OH)D u krvi manja od 20 ng/mL značajno povećava smrtnost od kardiovaskulrnih bolesti.

Receptor vitamina D je nađen u endotelu i glatkim mišićima krvnih sudova i srca. Vitamin D štiti od ateroskleroze inhibišući preuzimanje holesterola od strane makrofaga, smanjući proliferaciju ćelija mišića, smanjujući ekspresiju adhezionih molekula u endotelnim ćelijama i inhibišući oslobadjanje citokina. Ovim se može objasniti to da su osobe sa 25(OH)D <15 ng/mL imale značajno veću incidenciju dijabetesa tip 2, hipertenzije, dislipoproteinemije, koronarnih oboljenja, srčanih oboljenja, infarkta mozga, u odnosu na osobe kod kojih je 25(OH)D> 30 ng / mL.

Jednom Nemačkom studijom je pokazano da čak i male razlike u koncentraciji vitamina D u krvi povećavaju rizik od malignih i kardiovaskularnih bolesti (23). Rizik od kardiovaskularnih bolesti i od moždanog udara je veći kada je nivo 25(OH)D≤12,4 ng / mL i to za čak 53%, u odnosu na osobe kod kojih je 25(OH)D veći od 18,8 ng / mL.

Do sličnih rezultata se došlo i posrednim putem. Kako je nedostatak vitamina D često povezan sa povećanim nivoom paratireoidnog hormona (PTH), studije koje su pratile pacijente sa većim vrednostima paratohormona u krvi su pokazale i veći rizik oboljevanja od kardiovaskularnih bolesti, jer je smanjena kontraktilnost miokarda i povećana kalcifikacija krvnih sudova. Takođe, povećane vrednosti PTH se viđaju kod pacijenata sa metaboličkim sindromom, hiperlipidemijom, smanjenom proizvodnjom insulina, bolestima bubrega.

21

Da bi se prevenirao porast koncentracije PTH, potrebno je da nivo 25(OH)D bude veći od 40 ng / ml.

Pacijenti koji su bolovali od tuberkuloze, u vreme kada se za bacile još nije znalo, su izlagani suncu, što je u to vreme prestavljalo njihovu obaveznu terapiju. Tada se verovalo da sunce leči tuberkulozu. Riblje ulje kao bogat izvor vitamina D, u to vreme je bio od koristi u terapiji tuberkuloze.

Kasnije je dokazano prisustvo vitamina D u svim delovima respiratornog trakta, što objašnjava veću podložnost infekcijama osoba sa niskim nivoom vitamina D (24). Rizik je još veći ukoliko osoba ima hroničnu obstruktivnu bolest pluća ili astmu.

U Japanu, jednom studijom, deca koja su dobijala 1200 IJ vitamina D3 dnevno od decembra do marta meseca, imala su rizik od razvoja gripa za 43% manji nego u grupi koja je dobijala placebo (25).

Od lekova protiv rahitisa se koristi Vigantol u obliku uljanog rastvora. U profilaksi uglavnom se koristi holekalciferol.

Vitamin D je od koristi i kod reumatoidnog artritisa. Pokazano je da nadoknada vitamina D može dovesti do smanjenja teške upale i povlačenja artritisa.

Kod lajmske bolesti od koristi je 1,25 (OH)2D3. Nedostatak vitamina D može biti i razlog zapaljenskih bolesti creva. Ligandi

vitamina D inhibišu proliferaciju epitelnih ćelija creva kod ulceroznog rektuma i T ćelija kod kolitisa.

Kod psorijaze, od koristi je fototerapija (uv 280-320 nm) specijalnom lampom. 1966 g. je objavljena primena vitamina D u lečenju psorijaze blagog do umerenog stepena. Ligandi vitamina D se koriste samo lokalno, jer još uvek nisu poznati analozi za njegovu sistemsku primenu. Ligandi se koriste kako bi se povećala produkcija IL 10 kod psorijatičnih promena i smanjila sekrecija IL6 ili IL8.

Vitamin D i elektrolitiZa zdravu kost je potrebno obezbediti dovoljni unos vitamina D, Ca, Mg, ali

i vitamina K2.Glavnu ulogu u apsorpciji kalcijuma ima magnezijum, kao i vitamin D

i vitamin B6, dok visok sadržaj masti, tanini i oksalati u ishrani ograničavaju njegovu apsorpciju.

Ima radova koji govore o povoljnim efektima magnezijuma na tok osteoporoze u čijoj je osnovi verovatno povoljan efekat Mg na absorpciju vitamina D iz masti.

22

Ljudsko telo sadrži približno 24 g magnezijuma od čega se polovina skadišti u kostima. Hranom se absorbuje prosečno 30-40% ovog elementa. Sa raznovrsnom ishranom ne bi trebalo da bude problema u nadoknadi ovog elementa. Deficit magnezijuma izaziva neuronsku osetljivost, konvulzije, grčeve u mišićima i bol. Nizak nivo magnezijuma je zabeležen kod osoba sa migrenom, sindromom hroničnog zamora, kod gojaznih, kod pacijenata sa dijabetesom i hipertenzijom. Prosečna dnevna potreba za magnezijumom je 300-375 mg dnevno. Sniženi nivo magnezijuma se viđa kod alkoholizma, dijeta, stresa i upotrebe brojnih lekova.

Kalcijum nije bitan samo za rast kostiju, već i za koagulaciju krvi, provođenje nerava, i za funkciju kretanja. Skoro 99% kalcijuma ljudskog organizma je deponovano u kostima. Svakodnevne potrebe za kalcijumom su oko 1 g, mada kod adolescenata, starijih osoba, u menopauzi i kod trudnica treba više od 1,5-2 g. Bogat izvor kalcijuma su mleko i mlečni proizvodi. U apotekama se može naći veliki broj preparata koji sadrže kalcijum i obično u kombinaciji sa karbonatom (40%), citratom, glukonatom i kalcijum laktatom. Čist kalcijum se dobija iz školjki.

Veoma velike doze kalcijuma uzrokuju kalcifikaciju u mekim tkivima, a značajno ne smanjuju rizik od preloma- “kalcijum paradoks”. U kombinaciji sa vitaminom D3, bitan je za pravilnu koštanu mineralizaciju i održavanje koštane mase, jer vitamin D3 povećava apsorpciju kalcijuma iz digestivnog trakta i resorpciju na nivou bubrega.

Najčešće se u preparatima kombinuje kalcijum u dnevnoj dozi od 600-800 mg (u poslednje vreme i 1000 do 1500 mg dnevno ) uz istovremenu nadoknadu 400-800 IJ vitamina D3. Moraju se uzimati sa hranom zbog optimalne resorpcije. Treba imati na umu kontraindikacije za istovremeno uzimanje kalcijuma i vitamina D3, a to su- hiperkalcemija, bubrežna insuficijencija, hiperfosfatemija, nefrolitijaza, hiperkalciurija, fenilketonurija. U prevenciji i lečenju osteoporoze dostupni su na tržištu kapi vitamina D od 15 000 I 20 000 IJ/mL, holekalciferol tablete od 500 I 1000 IJ, kalcifediol kapi 150 g/mL i alfakalcidol kapsule od 1 mg.

Jednom velikom studijom (27) na 34 000, koja je testirala suplmentaciju 400 IJ vitamina D i

1 0000 mg kalcijuma, pokazano je da ne utiče na probleme menopauze ovih žena, kao što su promene raspoloženje i smetnje sa snom. Međutim, glavni cilj suplementacije kalcijuma jeste prevencija osteoporoze.

23

LITERATURA

1. Dawodu A., Tsang R. C. Maternal vitamin D status: effect on milk vitamin D content and vitamin D status of breastfeeding infants. Adv. Nutr., 2012 3(3): 353.

2. Dusso A. S., Brown A. J., Slatopolsky E., Vitamin D. Am. J. Physiol. Renal. Physiol., 2005 289(1): F8-28

3. Plotnikoff G. A., Quigley J. M., Prevalence of severe hypovitaminosis D in patients with persistent, nonspecific musculoskeletal pain. Mayo Clin. Proc., 2003 78(12): 1463.

4. Holick M. F., Binkley N. C., Bischoff-Ferrari H. A., Gordon C. M., Hanley D. A., Heaney R. P., Murad M. H., Weaver C. M., Guidelines for preventing and treating vitamin D deficiency and insufficiency revisited. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2012 97: 1153.

5. Bischoff-Ferrari H. A., Willett W. C., Orav E. J., et al., A pooled analysis of vitamin D dose requirements for fracture prevention. N. Engl. J Med., 2012 367: 40.

6. Bischoff-Ferrari H. A., Dawson-Hughes B., Staehelin H. B., Orav J. E., et al., Fall prevention with supplemental and active forms of vitamin D: a meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ, 2009 339: b3692.

7. Hujoel P. P., Vitamin D and dental caries in controlled clinical trials: systematic review and meta-analysis. Nutr. Rev., 2013 71: 88.

8. Robbins J. A., Aragaki A., Crandall C. J., Manson J. E., et al., Women’s Health Initiative clinical trials: interaction of calcium and vitamin D with hormone therapy. Menopause, 2014 21(2): 116.

9. Hayes C. E., Nashold F. E., Spach K. M., Pedersen L. B., The immunological functions of the vitamin D endocrine system. Cell Mol. Biol. (Noisy-le-grand), 2003 49(2): 277.

10. Hayes C. E., Nashold F. E., Spach K. M., Pedersen L. B., The immunological functions of the vitamin D endocrine system. Cell Mol. Biol. (Noisy-le-grand), 2003 49(2): 277.

11. Apperly F. L., The relation of solar radiation to cancer mortality in North America. Cancer Res. 1941 1:191.

ZaključakVitamin D učestvuje u metabolizmu celog organizma. Neizostavan je u radu

preko 200 gena. Pokretač je mnogih procesa i smatra se odgovornim u nastanku nekoliko većih oboljenja.

Ovim tekstom napravljen je osvrt na dosadašnja saznanja iz oblasti vezane za vitamin D.

Date su neke preporuke o serumskim nivoima ovog vitamina u krvi, o načinima njegove nadoknade i oblicima u kojima ga treba koristiti, a sve u cilju održanja dobrog zdravlja.

24

12. Knight J. A., Lesosky M., Barnett H., Raboud J. M., Vieth R., Vitamin D and reduced risk of breast cancer: a population- based case-control study. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 2007 16: 422.

13. Luscombe C. J., Fryer A. A., French M. E., Liu S., Saxby M. F., Jones P. W., Strange R. C., Exposure to ultraviolet radiation: association with susceptibility and age at presentation with prostate cancer. Lancet, 2001 358: 641.

14. Beres S., Vitamin D: Cancer Prevention’s Sunny Future?, J. Nat. Cancer Insti., 2008 (5): 100.

15. Sørensen I. M., Joner G., Jenum P. A., Eskild A., Torjesen P.A., Stene L. C., Maternal serum levels of 25-hydroxyvitamin D during pregnancy and risk of type 1 diabetes in the offspring. Diabetes, 2012 61: 175.

16. Afzal S., Bojesen S. E., Nordestgaard B. G., Low 25-hydroxyvitamin D and risk of type 2 diabetes: a prospective cohort study and metaanalysis. Clin. Chem., 2013 59: 381.

17. Gagnon C., Lu Z. X., Magliano D. J., Dunstan D. W., Shaw J. E., Zimmet P. Z., Sikaris K., Ebeling P. R., Daly R. M., Low serum 25-hydroxyvitamin D is associated with increased risk of the development of the metabolic syndrome at five years: results from a national, population-based prospective study (The Australian Diabetes, Obesity and Lifestyle Study: AusDiab). J. Clin. Endocrinol. Metab., 2012 97: 1953.

18. Talaei A., Mohamadi M., Adgi Z., The effect of vitamin D on insulin resistance in patients with type 2 diabetes. Diabetol. Metab. Syndr., 2013 5: 8.

19. Witham M. D., Nadir M. A., Struthers A. D., Effect of vitamin D on blood pressure: a systematic review and meta-analysis. J. Hypertens., 2009 27: 1948.

20. Forman J. P., Scott J. B., Ng K., Drake B. F., Suarez E. G., Hayden D. L., Bennett G. G., Chandler P. D., Hollis B. W., Emmons K. M., et al., Effect of vitamin D supplementation on blood pressure in blacks. Hypertension, 2013 61: 779.

21. Gezen-Ak D., Yilmazer S., Dursun E., Why vitamin D in Alzheimer’s disease? The hypothesis. J. Alzheimers Dis., 2014 40(2): 257.

22. Lopes da Silva S., Vellas B., Elemans S., et al., Plasma nutrient status of patients with Alzheimer’s disease: Systematic review and meta-analysis. Alzheimers Dement., 2014 10(4): 485-502.

23. Schöttker B., Haug U., Schomburg L., Köhrle J., Perna L., Müller H., Holleczek B., Brenner H., Strong associations of 25-hydroxyvitamin D concentrations with all-cause, cardiovascular, cancer, and respiratory disease mortality in a large cohort study. Am. J. Clin. Nutr., 2013 97: 782.

24. Ginde A. A., Mansbach J. M., Camargo C. A. Jr., Association between serum 25-hydroxyvitamin D level and upper respiratory tract infection in the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Arch. Intern. Med., 2009 169: 384.

25. Urashima M., Segawa T., Okazaki M., Kurihara M., Wada Y., Ida H., Randomized trial of vitamin D supplementation to prevent seasonal influenza A in schoolchildren. Am. J. Clin. Nutr., 2010 91: 1255.

26. Trang H. M., Cole D. E., Rubin L. A., Pierratos A., Siu S., Vieth R., Evidence that vitaminD3 increases serum 25-hydroxyvitaminD more efficiently than does vitamin D2. Am, J. Clin. Nutr., 1998 68: 854.

27. LeBlanc E. S., Hedlin H., Quin F., mDesai M. et al., Calcium and vitamin D supplementation do not influence menopause-related symptoms: Results of the Women’s Health Initiative Trial. Maturitas, 2015 81(3): 377.