Embed Size (px)
Citation preview
Prof. Dr. Belgin SÜSLEYİCİ
*M.Ü Fen Edebiyat Fak. Biyoloji Böl. Moleküler Biyoloji AbD, İstanbul
*TSPPT (Farmakogenomik ve Bireyselleştirilmiş Tedavi Derneği), Başkanı
*Eu-PIC (Avrupa Farmakogenomik Uygulama Konsorsiyumu, Araştırma ve
Diyagnostik grupları üyesi, TR Temsilcisi
*ESPT (Avrupa Farmakogenomik ve Bireyselleştirilmiş Tedavi Derneği),
TSPPT as Associate Member Society
*IFSO (Uluslararası Obezite ve Metabolik Hastalıklar Cerrahisi Federasyonu),
Uluslararası Bilimsel Kurul Üyesi ve TR Direktörü
*IFSO (Uluslararası Obezite ve Metabolik Hastalıklar Cerrahisi Federasyonu),
Entegre Sağlık Komite Üyesi
Yeni Türkiye Stratejik Araştırma Merkezi Uluslararası Bilim ve Teknoloji Konferansı
3-6 Ekim 2016 Ankara-TÜRKİYE
BİREYE ÖZEL İLAÇ
TEDAVİLERİ: FARMAKOGENETİK
PHARMACOGENETICS:
PERSONALIZED DRUG TREATMENT
HASTALIK MERKEZLİ
TEDAVİDEN...
İNSAN MERKEZLİ
TEDAVİYE...
Double breast implants after mastectomy.
There is more than one way to deal with any health issue. The most important thing is to learn about the options and choose what is right for you personally.
It is not easy to make these decisions. But it is possible to take control and tackle head-on any health issue. You can seek advice, learn about the options and make choices that are right for you.
Knowledge is power.
Kişiselleştirilmiş (Hassas)
İlaç Tedavisi
Farmakogenetik
Kişinin ilaç metabolizmasını
incelemeye yönelik genetik analizler
yapılarak bireye özgü hazırlanan
raporlarla hekimlere rehberlik hizmeti
verilmektedir.
“Ampirik tedavi”
Ülkemizde Mevcut İlaç Tedavileri
Hastanın kalıtımsal olarak taşıdığı genetik yapısına bağlı olarak ilaçlara verdiği metabolik yanıt
değişiklik gösterir.
Ultra-hızlı
Metabolizer
Normal
Metabolizer
Zayıf
Metabolizer
İlaç etkisiz kalır İlaçtan beklenen
cevap alınır
Advers İlaç Reaksiyonları
Farmakogenetiğin Önemi
Doz ayarlaması?
Farklı ilaç?
Normal doz OK Farklı ilaç?
Klinik Uygulamada Farmakogenetik
Select responsive patients
Prevent adverse drug reactions
Maximize drug efficacy
Farmakogenetik Uygulamaların Hedefleri
Advers İlaç Reaksiyonları
ADR’s – Sağlık Harcamalarında Kayıp
$140 Milyon /yıl
PGx Test Harcamaları
$ 4 Milyon /yıl
CEDR- http://www.fda.gov/CDER/DRUG/drugreactions/default.htm
֎ Tedavide hatalar
֎ Antibiyotiklere karşı direnç
֎ Advers ilaç reaksiyonları
֎ İlaç-İlaç etkileşimleri
֎ Morbidite ve mortalite de artış
֎ Kaynak ısrafı sonucu oluşan sürdürülebilir sağlık
ekonomisinde finansal problemler
֎ Geri ödemede sıkıntılar
GLOBAL PROBLEM
İlacın metabolik etkinligini tespit ederek
kişinin yanıt vereceği ilacı belirlemek, kişiye
özel uygun ilaç dozunu belirlemek,
istenmeyen ilaç yan etkilerini öngörerek
engellemek, etkili ve güvenli ilaç seçimi
yapmak sayılabilir.
Böylece ilaç komplikasyonlarının ortadan
kaldırılması için harcanan tedavi maliyetleri
ortadan kalkacağından hastane başvuru
sayıları azalacak ve sağlık bütçesinde tasarruf
saglanabilecektir.
İlaç metabolizması
© RvS
İlaç metabolizması
© RvS
Kan
Karaciğer
CYP2C9
CYP2C19
CYP2D6
CYP3A4
TPMT
......
İlaç metabolizması
© RvS
Kan
Kan
Karaciğer
CYP2C9
CYP2C19
CYP2D6
CYP3A4
TPMT
…..
İlaç metabolizması
© RvS
Insersıyon/Delesyon (Indel)
Değişken sayılı bitişik tekrarlar (VNTR) Tüm genetikvaryasyonların
Kopya sayısı varyasyonları (CNVs) %10’u
Tek nükleotid polimorfizmleri (SNPs) Tüm genetik varyasyonların
%90’ı
GEN POLİMORFİZMLERİNİN ETKİLERİ – KİŞİYE ÖZEL İLAÇ YANITI
Zaman
Kandaki ila
ç y
oğunlu
ğu
Doz
Ultra-Rapid metabolism
Slow metabolism
Doz
Hastane yatışlarının 5-7% si Adverse
İlaç Reaksiyonlarına (ADRs) bağlıdır.
ADRs 5. ölüm sebebidir.
Tüm ilaçların sadece 25-60%’ ı etkili
tedavi sağlar.
Bağırsak
alımı Karaciğer tarafından
metabolize olma
İlaç metabolizmasında
bireyler arası farklılık
ADVERSE İLAÇ REAKSİYONLARI
SUBTERAPÖTİK
Terapötik pencere
BİREYSEL İLAÇ METABOLİZMASI FARKLILIKLARI
Bireye Özgü Tedavide Yeni Boyut
AMA- American Medical Association
FDA- Food and Drug Administration
EMA- European Medicines Agency
Avrupa ve Amerika Ġlaç Sanayiinde güvenirliğini kanıtlamış
kuruluşlar yıllardır hekimleri bilgilendirmek için sayısız
güncelleme ve bülten yayınlamaktadır.
FDA «ilaç ambalajı özel etiket» uygulaması ile bazı genetik
testleri zorunlu hale getirmektedir.
Tüm Dünyada artık ilaç doz algoritmaları ulaşılır düzeydedir.
Total 2007 Market Size: $42bn
Genetics
Infectious
Disease
Birth
Cancer
PGx
Ma
rke
t S
eg
me
nt
Lif
e
Cyc
le S
tag
e
Growth High Low
Mature
Late Growth
Early Growth
GLOBAL PGx POTANSİYELİ
Amerika
40%
EU 30%
Japonya 10%
Diğer 20%
Insersıyon/Delesyon (Indel)
Değişken sayılı bitişik tekrarlar (VNTR) Tüm genetikvaryasyonların
Kopya sayısı varyasyonları (CNVs) %10’u
Tek nükleotid polimorfizmleri (SNPs) Tüm genetik varyasyonların
%90’ı
GEN POLİMORFİZMLERİNİN ETKİLERİ – KİŞİYE ÖZEL İLAÇ YANITI
235 PK/PD geni için PGx önerilen 1936 varyant
Phase I Enzymes Phase II Enzymes Transporters Other
26
Pharma ADME
Class
Number
of genes
Human gene symbols
Phase I 12 CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5, DPYD
Phase II 6 GSTP1, NAT1, NAT2, UGT1A1, UGT2B7, UGT2B15
Transporter 11 ABCB1, ABCC2, ABCG2, SLC15A2, SLC22A1, SLC22A2,
SLC22A6, SLCO1B1, SLCO1B3, SLCO2B1, TPMT
Temel CYP450 İzoformları
1. 1A2
2. 2B6
3. 2C8
4. 2C19
5. 2C9
6. 2D6
7. 2E1
8. 3A4
9. 3A5
10. 3A7
CYP3A4
36%
CYP2D6
19%
Sitokrom P450 enzimleri: Tüm ilaçların 80%’i
www.drug-interactions.com
(CYP450 tablosu)
48 samples per OpenArray™ plate
60 TaqMan™ DME Assays
Wet-lab validated
No minimum order
Gene Alleles Covered
CYP1A2 *1, *1C, *1D, *1E, *1F, *1J, *1K, *1L, *1V, *1W
CYP2B6 *1, *5, *16, *22
CYP2C19 *1, *2, *3, *4, *5, *6, *7, *8, *9, *10, *17
CYP2C9 *1, *2, *3, *4, *5, *6, *11
CYP2D6 *1, *2, *3, *4, *5†, *6, *7, *8, *9, *10, *12, *14, *17, *29, *41 +
duplications†
CYP3A4 *1, *1B, *2, *3, *12, *17, *22
CYP3A5 *1, *2, *3, *3B, *6, *7, *8, *9
Other genes tested: APOE, COMT, Factor II, Factor V, MTFR, SLCO1B1, VKORC1
† requires Copy Number assay
HER ülke kendi insanı için
paneldeki genleri ve
varyasyonlarını belirlemekte...
New Markets:
Statin Drugs
Alpha 1
Antitripsin
30
PGx Market
Cardiovascular
Infectious
Disease
Genetics
Disorder
FMF
Thallessemia
Women’s
Health
Pharmocogenomics
Cancer
• CYP450 2D6I
• CYP450 3A4; 3A5
• CODX2
• CYP450 2B6
• Antidepressants –
• CYP450 2D6
• CYP450 2C9
• CYP450 2C19
• CYP450 2C19 Plus
• CYP 450 1A2
Personalized
Medicine
Pain
Management
Statin
Drug
Managements
Cardiac
assessment AMD
Mental
Health
Addiction &
Response
• Warfarin - CYP450 2C9
• Plavix - CYP450 2C19
• CYP450 2C19 Plus
• ApoE
• MDR-1
• Serotonin:
• SLC6A4, HTR2A
• Dopamine
DRD1, DRD2, DRD4, DBH,
DAT, SLC6A3, COMT
• GABA
34 mutation
16 gene panel
!6 mutation panel
for risk assessment
KARDĠYOLOJĠ PGx
֎ Türkiye de kadınlarda % 18, erkeklerde % 20.5 e varan kardivasküler olay olduğu göz önüne alındığında sadece bir tek ilaç üzerinden yapılan örneklemede görülüyor ki, kardiyovasküler olayları önlemede yaygın kullanılan klopidogrel etken maddeli Plaviks ilacı Ülkemizde toplam 7.398.323 kutu geçtigimiz yıl satılmıstır. Bu satış rakamları yılda 569.101 kişinin klopidogrel kullandıgını isaret etmektedir.
֎ Oysaki literatür bilgileri doğrultusunda CYP2C19 üzerinden metabolize olan klopidogrel kullanıcılarının %30 unun yararlanamadığı ve bir kısmında da ayrıca inflamasyona neden olduğu bilinmektedir. Bu bilgiler ışığında bir ilaçta bile gerek hastalarda doğru ilacı kullanma gerekse Sağlık Bakanlıgı İlaç Eczacılık maliyetlerinin ve SGK geri ödemelerinin ne kadar düşeceği aşikardır.
Genetic PGx testing has been performed and
indicates a person may be at risk for inadequate
anti-platelet response to clopidogrel (plavix)
therapy.
34
Plavix also known as Clopidogrel
Indicated for Acute Coronary Heart Disease (especially in Stent
procedures), Recent Myocardial Infarction, Recent Stroke
2nd highest selling drug in the world for the past 4 years
Sales of $6.35 Billion in 2010 (2nd only to Lipitor 12.9B)
Current Estimated Growth = 16%
~$4/pill, ~$120/month, ~$1500/year
> 90 million patients worldwide
* Plavix, if dosed properly will avoid clotting from occurring.
Stents Clotting (Stent Thrombosis) within 90 days – 12 months (ineffectiveness to eliminate
clots especially after stents is big issue for cardiologists) * Often times failure in Plavix therapy leads to Death or Acute Stent Thrombosis
Respiratory Tract Infections – 8.7% Chest Pain = 8.3% Flu Symptoms – 7.5% Hypertension = 4.7% Diarrhea = 4.5% Major Bleeding Events – 3.7% Depression – 3.6% Gastrointestinal Bleeding - 2.0% Intracranial Hemorrhage = 0.4% Fatal Bleeding = 0.2%
The 2C19 test for Plavix should be considered for any patient taking or
considering Plavix (especially those with stents or considering stents).
CYP2C19: *2, *3, *17
First complete 2C19 FDA Cleared panel.
CYP 450 2C19+: *2, *3, *4, *6, *7, *8, *9, *10, *17
Expanded Panel of 2C19 mutations.
38
Considering antiplatelet therapy with
clopidogrel for Acute Coronary
Syndrome/Percutaneous Coronary Intervention
CYP2C19 genotype results(1)
Ultrarapid
Metabolizer
(*1/*17, *17/*17)
Extensive
Metabolizer
(*1/*1)
Intermediate
Metabolizer
(*1/*2, *1/*3,*2/*17)
Poor
Metabolizer
(*2/*2, *2/*3, *3/*3)
Consider alternative antiplatelet agent
(e.g., prasugrel, ticagrelor)(2) Standard dosing of clopidogrel
Source: American Society of Clinical Pharmacology and Therapeutics.
Note: Algorithm for suggested clinical actions based on CYP2C19 genotype when considering treatment with clopidogrel for ACS patients undergoing PCI
(ACS/PCI).
(1) Other rare CYP2C19 genotypes exist beyond those illustrated.
(2) Note that prasugrel and ticagrelor are recommended only when not contraindicated clinically.
CYP2B6 efavirenz, bupropion 25%
CYP2C9 coumarines, antidiabetica, ibuprofen 15%
CYP2C19 antidepressiva, clopidogrel, PPIs 15%
CYP2D6 antidepressiva, beta-blokkers, pijn, tamox 30%
CYP3A4 midazolam, quetiapine, paclitaxel,…, …. 5%
CYP3A5 tacrolimus, vincristine 20%
TPMT azathioprine, 6-mercaptopurine 10%
DPYD 5-FU, capecitabine 4%
HLA-B*5701 abacavir 4%
SLCO1B1 statines 1%
VKORC1 acenocoumarol, fenprocoumon 20%
UGT1A1 irinotecan 15%
Farmakogenetik belirteçler…
(678 ilaçta PGx bilgisi mevcut)
40
PGx pasaportum...
Genetik yapıma uygun
ilacımı alabilirmiyim
lütfen …”
FARKLI BĠR PGx RAPORLAMA
SĠSTEM ÖRNEĞĠ ...
Rapor: Sayfa 1
Hasta Bilgileri
Halihazırda kullandığı ilaçlar ( eğer varsa)
Genetik test sonucu belirlenen risk faktörleri
Bir bakışta-Branşa göre ilaç doz analizi
Rapor: Sayfa 2
Bir bakışta-Branşa göre
ilaç doz analizi
Rapor: Sayfa 3
Metot Açıklaması
Detaylı genetik analiz ve bireye özgü genetik profil yorumu-klinik etkileri
Rapor: Sayfa 4
Genetik Test sonuçlarına göre hazırlanmış ilaca özel doz kılavuzu
Genetik Analiz Test
Kapasitesi:
- Günde 200/7000 test/rapor
imkanı
- FDA onaylı PCR-Mikroarray
tabanlı teknoloji
- Bireye Özgü Test Raporu
- Bireye Özgü Test analiz
sonucu ve Raporu
- Bireye Özgü PGx Kimlik Kartı
- Bireye Özgü Test analiz
sonucu ve Raporu
yüklenmiş
“Here is my sequence …”
2012- and in progress.....Turkey joined the project in 2015
Clinicians+Scientists
TASK: identify paients, identify actionale variants, sequence 82 pharmacogenes on the PGNR-PGx platform
TO; implement actiaonable variants, create a repository of all variants.
Implementing PGx observers
NIH, FDA
51
Trial & Error
Drug A
Drug B
Drug C
Side effects
Ineffective
Drug D
Genotype Based Treatment
Genetic Test
Metabolic Character
Drug Treatment Paradigm
TARGETED
54
Post-
Genomics
Research
Health-
care
System
Development
of Products
and Services
Translation
•Intellectual property
protection
•Capital markets
•Transparency
•International standards
•Legal and regulatory
infrastructure ensures
benefit to individuals and
society
PUBLIC
POLICY
PRIVATE
SECTOR
•Development of new
technologies
•Basic research at public
and private academic
institutions
•Education and training
•Clinical trial
•Manufacturing and
marketing or
distribution of
products and
services
•Insurers
•Pharmacies
•Hospitals
•Medical
professionals
Human
populations
and
societies
55
Yeni Türkiye Stratejik Araştırma Merkezi Uluslararası Bilim ve Teknoloji Konferansı
3-6 Ekim 2016 Ankara-TÜRKĠYE
https://youtu.be/yJarHqsn1Jc?list=PLs1jFFpkih4z-WmYVXR20GCnRfK1qNve5
