Prof. Dr. Ahmed Madisch

Gastroenterologie, Interventionelle Endoskopie,

Diabetologie, Akutgeriatrie

KRH Klinikum Siloah

Hannover

Transparenzerklärung

Hiermit lege ich offen, dass ich von folgenden Firmen finanzielleUnterstützung erhalten habe, die sich auf Vorträge, die Teilnahmean Advisory Boards, allgemeine Beratung, ungebundeneForschungsunterstützung oder sonstige medizinisch-wissenschaftliche Leistungen bezieht:

▪ Almirall

▪ Astellas

▪ Falk Pharma

▪ OmniaMed

▪ Norgine

▪ Schwabe

▪ Reckitt Benckiser

▪ Allergan

Leberzirrhose in Deutschland

▪ Leberzirrhose (gesamt) 1.000.000

1,7% der Erwachsenen

▪ Tod durch Leberzirrhose 20.000 pro Jahr

2,2% aller Todesfälle

▪ Dekompensation bei Erstdiagnose* 75%

*Gesundheitsberichterstattung des Bundes 2011, Jepsen et al, Hepatology 2010

Viel seltener als aus Autopsiestudien zu erwarten

Leberzirrhose unterdiagnostiziert

Screening auf „stumme Zirrhosen“ wünschenswert

Leberzirrhose: Ursachenspektrum

Fremdstoffe/Arzneimittel

• Alkohol

• Methotrexat

• Amiodaron

• Isoniazid

• andere

Infektionen• Hepatitis B, C und D

Stoffwechselerkrankungen

• Hämochromatose

• Morbus Wilson

• α1-Antitrypsin-Mangel

• Glykogenose IV

• Galaktosämie

• Tyrosinose

• Mukoviszidose

• Abetalipoproteinämie

• erythropoetische Porphyrie

• NASH

Autoimmunerkrankungen• autoimmune Hepatitis

• primär sklerosierende Cholangitis (PSC)

• primäre biliäre Zirrhose (PBC)

Venöse Abflussstörung

• Rechtsherzinsuffizienz

• Pericarditis constrictiva

• Budd-Chiari-Syndrom

• Venenverschlusskrankheit

Cholestase

• Gallengangsatresie

• chronische Cholangitis/Cholestase

• PSC/PBC

• Ischäm. sklerosierendeCholangitis

Idiopathisch / Andere• intestinaler Bypass

• kryptogene Zirrhose

Entwicklung von Leberzirrhose und

Komplikationen

Manns, Hepatology 2010; Chen, Gastroenterology 2011

Progression ohne Therapie

Variabler Verlauf, abhängig von Ätiologie (HBV, HCV), Individual- (Alter,

Geschlecht, Genetik) und Umweltfaktoren (Alkohol, Rauchen)

Chronische

LebererkrankungLeberfibrose

Kompensierte

LeberzirrhoseHCC

Dekompensierte Leberzirrhose

(zB Ikterus, Aszites, Ösophagusvarizenblutung)

HCC

Reversion durch Therapie Reversion durch Therapie 1-7% / Jahr

Therapie der Leberzirrhose

Behandlung derKomplikationen

allgemeineMaßnahmen

ätiologie-spezifischeTherapie

Ultima ratio: Lebertransplantation

Behandlung der Grunderkrankung reduziert HCC-Risiko

sowie leber- und nicht leberbezogene Mortalität

37Lee MH et al. J Infect Dis 2012; 206: 469

Portale Hypertension

→ Ösophagusvarizen ca. 50% bei Erstdiagnose

→ Aszites im Verlauf bei 60-70%

→ spontan bakterielle Peritonitis 15-20% im Verlauf bei Aszites

→ hepatorenales Syndrom Spätstadium

hepatische Enzephalopathie latent bei bis zu 70%

hepatogener Diabetes mellitus 20-30%

Malnutrition, Kachexie 10-30%

hepatopulmonales Syndrom 4-29%

hepatozelluläres Karzinom ca. 2-5% / Jahr, variabel

Komplikationen der Leberzirrhose

Aszites

Ascitestherapie bei Leberzirrhose:

Allgemeinmaßnahmen

▪ Eiweißreiche Ernährung (1,2 – 1,5 g pro kg KG)

▪ Ausreichend kalorische Ernährung (25 Kcal pro kg KG

Nicht-Eiweiß-Energie)

▪ Kochsalzrestriktion: Effekt bei gutem Ansprechen auf

Diuretika nicht belegt

▪ Refraktärer / schwierig zu behandelnder Ascites:

Kochsalzrestriktion auf max. 5 g/Tag

▪ Na >125 mmol/l: keine Flüssigkeitsrestriktion

▪ Na <125 mmol/l: Flüssigkeitsrestriktion auf 1,5 l/Tag

Gerbes et al, Z Gastroenterol 2011 (S3-Leitlinie der DGVS)

Stufentherapie bei Ascites

Allgemeinmaßnahmen

Aldosteronantagonist

Spironolacton: 100 – 200 – 400 mg/d90%

Cave: K+

Cave: Kreatinin

Schleifendiuretika

Furosemid: 40 – 80 – 160 mg/d

(Xipamid: 10 – 20 – 40 mg/d)

35%

Cave: Na+ / K+

/ Kreatinin

Parazentese

4-6 l Aszites + Albumingabe 8-10 g i.v./l Punktat

10-15%

Cave: RR / Hypalbuminämie

TIPSS

Cave: HE

LTX

TIPSS

T ransjugulärer

I ntrahepatischer

P ortosystemischer

S tentgestützer

S hunt

Ösophagusvarizen

im Verlauf bis zu 90% der Patienten mit Leberzirrhose

bei Erstdiagnose ca. 50% der Patienten betroffen

20-40% der Varizen bluten irgendwann

Letalität der ersten Blutung ca. 15-20%

Rezidivblutung bei 2/3 der Patienten innerhalb eines Jahres

30% der Todesfälle bei Leberzirrhose durch obere GI-Blutung

Ösophagus- und Fundusvarizen

keine –

geringgradig

hochgradig

Z.n. Varizenblutung

(nichtselektive-Blocker)

nichtselektive-Blocker

Kontrolle nach24 - 36 Monaten

Ösophagusvarizen MedikamenteEndoskopie

interventionell

Kontrolle nach12 - 24 Monaten

Ligatur

nichtselektive-Blocker

Ligatur(TIPS)

de Franchis R, J Hepatol 2000 | 2005 | 2010 | 2015

Blutungsrisiko

Strategie bei ÖsophagusStrategie bei Ösophagusvarizen

HCC

HCC-Risiko

Malek et al. DÄB 2014

Calle et al. NEJM 2003

Metabolisches Syndrom und HCC

HCC: NASH der neue Risikofaktor(Dyson et al., J. of Hepatology 2014;60:110-117)

HCC Früherkennung

▪ Sonographie und AFP-Bestimmung

alle 6 Monate

▪ Zirrhose

▪ Chron Virushepatitis

▪ NASH

DGVS S-3 Leitlinie HCC Greten et al. 2013

Hepatische Enzephalopathie

▪ Definition: Neuropsychiatrische Komplikation von

Patienten mit akuten oder chronischen Leberkrankheiten

▪ Beeinträchtigungen von …

▪ Bewusstsein

▪ Gedächtnis und Kognition

▪ Motorischen Fähigkeiten

▪ Persönlichkeit

▪ Lebensqualität

Hepatische Enzephalopathie

Definition & Folgen

Sauerbruch et al, Dt Ärztebl 2013

HE entwickelt sich bei 50-70% der Zirrhotiker– Fahruntauglichkeit

– Stürzen

– reduzierter QoL

50% haben eine Progression von mHE in eine klinisch

manifeste HE

HE ist ein prognostisch ungünstiges Zeichen:– 1-JÜR 42%

– 3-JÜR 23% ohne OLT

Patienten im hepatischen Koma – Mortalität 80%

» Bajaj Jet al. World J Gastroenterol 2008

» Yen C et al. Hapeto-Gastroenterol 1990

» Bustamante J et al. J Hepatol 1999

» Schuppan D et al. Lancet 2008

Hepatische Enzephalopathie

HE: schlechte Prognose im Verlauf

Jepsen et al, Hepatology 2010

Hirn-

Ödem

Ammoniak

Entzündung

Glutamin

Blut-Hirn-Schranke

AstrozytenschwellungVeränderte

Neurotransmitter

nach Tapper et al., Mayo Reviews April 2015

Hepatische Enzephalopathie

Diagnostische Methoden

▪ Das Wichtigste: Daran denken!!!

▪ Es gibt keinen diagnostischen Goldstandard

Hepatische Enzephalopathie

Diagnostische Methoden

▪ Klinische Scores▪ z.B. West Haven Kriterien

▪ Neuropsychometrische Tests („Papier/Bleistift“)▪ z.B. Psychometrischer HE-Score

▪ Neurophysiologische Tests▪ z.B. Kritische Flimmerfrequenz

▪ z.B. EEG

▪ Bildgebung des Gehirns▪ MRT

▪ CT

Prakash & Mullen Nat Rev Gastro Hepatol 2011

Papier- und Bleistift-Tests

2

8Ferenci P et al. Hepatology 2002

Diagnostik - Kritische Flimmerfrequenz

▪ Retinale Gliazellen unterliegen bei hepatischer

Enzephalopathie den gleichen Einflüssen wie cerebrale

Gliazellen.

▪ Es werden zunächst Lichtblitze mit einer Frequenz von 60 Hz

ausgesandt, pro Sekunde wird die Frequenz um 0,1 Hz

gesenkt.

▪ Es wird die Frequenz bestimmt, ab der Lichtblitze erkannt

werden können.

▪ CFF unter 39 Hz diagnostisch für HE

▪ Hohe Sensitivität und Spezifität

2

9Kircheis G et al, Hepatology 2002

Hepatische Enzephalopathie:

Empirische Therapieoptionen

▪ Ernährung:

▪ Eiweißreich (1,2-1,5 g pro kg KG), bevorzugt pflanzlich

▪ Hyperkalorisch (40 kcal pro kg/KG)

▪ Lactulose (oral / rektal)

▪ Antibiotika

▪ Rifaximin

▪ Neomycin, Paromomycin, Metronidazol, Vancomycin (in

Ausnahmefällen)

▪ Ornithin-Aspartat i.v.

Warum Rezidivprophylaxe?

▪ Die HE ist mit reduzierter Lebensqualität assoziiert.

▪ Jeder Schub der HE / chronische HE führt zu

progredientem Verlust kognitiver Fähigkeiten.

▪ Die HE ist mit einer erhöhten Mortalität assoziiert

▪ Therapieziele bei HE:

➢ Verhinderung von erneuten Episoden

➢ Verbesserung der Lebensqualität

➢ Reduktion der Mortalität

Medikamentöse Prävention des HE-Rezidivs

▪ RCT; 299 Patienten mit ≥2 HE-Episoden in den letzten 6 Monaten

▪ Rifaximin 2 x 550 mg vs. Placebo für 6 Monate Lactulose erlaubt (91% in beiden Armen)

▪ Ausschluss: u.a. SBP, Blutung mit Transfusions-Bedarf, Niereninsuffizienz, Elektrolyt-Imbalance

▪ Primärer Endpunkt: Zeit bis HE-Rezidiv

R A

N D

O M

Bass et al, N Engl J Med 2010

ARR: 24%

RRR: 58%

NNT 4p<0.0001

Bass et al, N Engl J Med 2010

Medikamentöse Prävention des HE-Rezidivs

ARR: 12%

RRR: 48%

NNT 9p<0.04

Bass et al, N Engl J Med 2010

Medikamentöse Prävention des HE-Rezidivs

Management der HE mit Rifaximin

Systematische Review und Metaanalyse

▪ 19 RCTs mit 1.370 Patienten

▪ Akuttherapie manifeste und minimale HE, Rezidiv-

prophylaxe (nach manifester HE)

▪ Akuttherapie: RR 0,59 (0,46-0,76)

Mortalität: RR 0,68 (0,48-0,97)

Rezidivprophylaxe: RR 1,32 (1,06-1,97)

Kimer et al, Aliment Pharmacol Ther 2014

Mortalität -32%

Wiest et al., J Hep 2014

Bakterielle Translokation

Qin et al., Nature 2014

„Zirrhose-Mikrobiom“

Mikrobiom

Verschiebung - weniger Reduktion der Gesamtmenge

Veränderung der Stoffwechselaktivität

Bajaj JS et al., Plos One 2013

Modifikation des Mikrobioms

Rezidivprophylaxe der HE

Wie ist die Evidenz?

▪ L-Ornithin-L-Aspartat

▪ Keine Langzeitdaten verfügbar

▪ Lactulose

▪ Rezidivraten halbiert – keine Daten zur Lebensqualität und

Mortalität

▪ Therapie nur bei Nebenwirkungen wirksam

▪ Probiotika (z.B. VSL#3)

▪ In der Primärprävention wirksam

▪ Rifaximin

▪ Rezidivraten halbiert – Hospitalisierung ↓ – kosteneffektiv

▪ Verbesserung der Lebensqualität

▪ Senkung der Mortalität (Sekundäreffekte)

Hepatische Enzephalopathie

Algorithmus

Leberzirrhose

Manifeste HE

JA

Therapie

Rezidivprophylaxe

NEIN

Keine kognitive

Störung

Überprüfung

alle 6 Mo.

Minimale HE

Lebensqualität

Ereignisse ?

(z.B. Stürze, Unfall)

NEIN

Therapie

Reevaluation

(4 Wochen)

JA

Screening

Labenz, UEGW 2014 (oral presentation)

Zusammenfassung

Klinische Verlaufskontrollen bei chronischen Lebererkrankung

• Progress

• Komplikationen der Leberzirrhose

• HCC

Bei Vorliegen einer Leberzirrhose klinische Verlaufskontrollen

alle 6 Monaten

• Körperliche Untersuchung (HE....)

• Labor inkl. AFP

• Sonographie (HCC...)

• Gastroskopie je nach Ausgangsbefund alle 12 – 24

Monate

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit