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PRODUCCIN ESTRIL
Preparado por :
ROSALBA ALZATE DE SALDARRIAGA
QUMICA FARMACUTICA
Profesora Emrita
Universidad de Antioquia
Universidad del Valle , Guatemala abril del 2012 ,
Parte Tres informe 32
anexo 1
Principios bsicos de las BPM
Actualizaciones
Informe 36 Anexo 6 2002
Informe 44 anexo 4, 2010
Informe 45 Anexo 6 2011
PRODUCCIN ESTRIL, Informe 32 Anexo 1
BPM Estriles anexo 6 informe 45 del 2011
Esterilizacin terminal, asptica y por filtracin
Inyeccin, llenado tecnologa del sellado
personal
Fabricacin de preparaciones estriles
Esterilizacin Tecnologa del aislador
Consideraciones generales
Control de calidad Saneamiento
Esterilizacin terminal, asptica y por filtracin Local y equipos Acabado de productos estriles
Produccin estril Las operaciones de fabricacin se dividen en
dos categoras
Preparados, llenados y
Esterilizados Esterilizados
terminalmente
Esterilizados por filtracin
Preparacin asptica
Preparacin asptica
Produccin estril
Adicional ms que reemplazo
Conserva la estructura bsica del
informe 32
Puntos especficos relacionados con
la disminucin de los riesgos de
contaminacin
microbiolgica
material particulado
pirgenos
Requerimientos de BPM para productos estriles
Produccin estril
Control de calidad
Prueba de esterilidad
y muestreo
Validacin del ciclo
de esteriliza-
cin
Validacin del
llenado asptico (simula-
cin)
Agua para inyeccin y prueba
de endotoxi-
na
Utilizacin de
mtodos rpidos
de microbio-
loga
Produccin estril
Programa de limpieza y
saneamiento y monitoreo peridico
Rotacin de desinfectantes
, validar interferencias, incluir agente
esporicida
Validacin del proceso de limpieza,
evaluacin de los
desinfectantes
SANEAMIENTO
Produccin estril
Produccin en reas limpias
Esclusas de aire para entrar
personal
artculos
reas separadas para las operaciones
preparacin de componentes
preparacin de productos
llenado etc
Nivel de limpieza
Aire filtrado
Requisitos generales
SISTEMAS APOYO CRTICO
Instalaciones
Agua
Aire
Vapor
Aire comprimido
Produccin estril
Clasificacin del aire : Grado A, B, C y D (ISO 14644-3 )
Aire de flujo laminar:
velocidad del aire (flujo horizontal versus vertical ), 0.360.54 m/s a 1530 cm del filtro terminal o sistema de distribucin del aire
nmero de cambios de aire/hora mnimo 20
muestra de aire
Conformidad con los estndares
Estacin de trabajo y ambiente
Barreras tecnolgicas y sistemas automatizados
Requisitos generales (continuacin)
Parte Tres 17.5.1
Produccin estril Productos esterilizados terminalmente
Tipo de
producto
Preparacin de
solucin
Llenado de
solucin
PPV y PGV C A/C
PPV y PGV D A/C
Otros C C
Parte Tres 17.5.2
Produccin estril Productos estriles filtrados por
membrana
Tipo de
producto
Preparacin de
solucin
Llenado de
solucin
PPV y PGV C A/B
PPV y PGV
C
B/C
PPV y PGV D (recipiente
cerrado) B/C
Otros
productos C B/C
Informe 45 Table 2
Ejemplo de operaciones que pueden llevarse a cabo en distintos niveles
Grade Examples of operations for terminally sterilized
products (see sections 4.144.17 )
A Filling of products when unusually at risk
C Preparation of solutions when unusually at risk.
Filling of products
D Preparation of solutions and components for subsequent filling
Grade Examples of operations for aseptic
preparations (see sections 4.184.22)
A Aseptic preparation and filling
C Preparation of solutions to be filtered
D Handling of components after washing
Informe 45 Table 2
Ejemplo de operaciones que pueden llevarse a cabo en distintos grados de limpieza
Parte Tres 17.5.3
Produccin estril
Tipo de producto
Preparacin de la solucin
Llenado de la solucin
PPV y PGV A/B A/B
PPV y PGV B/C B/C
Otros productos A/B A/B
Otros productos B/C B/C
Productos fabricados a partir de materiales estriles
Parte Tres 17.16 - 17.21
Produccin estril
Diseo
evitar entradas innecesarias
reas limpias
superficie lisas, impermeables, intactas
fcilmente limpiables
sin separaciones, bordes, armarios, equipos
no puertas deslizables
Techos falsos
tuberas y ductos
lavaderos y drenajes
Instalaciones fsicas
Parte Tres 17.22 - 17.23
Produccin estril
reas para cambio de ropa
diseados como esclusas de aire
soplados con aire filtrado
es deseable que tengan entradas y salidas separadas
instalaciones para el lavado de las manos
sistemas de cerraduras interconectadas
sistemas de alarmas visuales y/o auditivas
Instalaciones fsicas
Parte Tres 17.34 - 17.37
Produccin estril
reas limpias
frecuencia
POE
Desinfectantes
alternar peridicamente
control de la contaminacin microbiana
diluciones, almacenamiento y relleno de recipientes parcialmente vacos con una
nueva dilucin
Fumigacin
Vigilancia
material particulado y microorganismos
Sanitizacin
nmero mximo permitido de partculas por m
mayores que o igual al tamao tabulado
En reposoa En operacinb
Grado 0.5 m 5.0m 0.5 m m 5.0m
A 3 520 20 3 520 20
B 3 520 2 9 352 000 2 900
C 352 000 2 900 3 520 000 29 000
D 3 520 000 29 000 No definido No definido
a El estado en reposo es la condicin en la que una instalacin se completa con los equipos instalados y que operan en una forma convenida por el cliente y el proveedor pero sin personal presente. b El estado en funcionamiento es la condicin en la que una instalacin est funcionando en la operacin definida, el modo y el nmero de personas especficamete definido, estn presentes, Las reas y sus asociados (medio ambiente, sistemas de control), deben estar diseados para alcanzar las condiciones en reposo y en funcionamiento.
Mxima concentracin permitida en el aire Tabla 1 anexo 6 informe 45
Produccin estril
Comparacin de varios cdigos
Produccin estril
Comparacin de diferentes sistemas de clasificacin
BPF
OMS
US
Customary
US
209E
ISO/TC
209
CEE
Anexo I BPF
A M 3.5 100 ISO 5 A
B M 3.5 100 ISO 5 B
C M 5.5 10 000 ISO 7 C
D M 6.5 100 000 ISO 8 D
Actualizacin en el 45 anexo 6
Parte Tres 17.6 - 17.8
Produccin estril
Nmero mnimo en las reas limpias
procesamiento asptico
inspeccin y control
Capacitacin regular
fabricacin
higiene
microbiologa
personal externo
Cultivos de tejido animal y de microorganismos
Personal
Nmero de puntos de muestreo y tamao
de la muestra
Grado A
Vol. Mn. muestra 1 m3
Puntos y tamao de
muestra definidos
segn ISO 14644-1
Grado C
Vol. Mn. muestra 2 m3
Puntos y tamao
demuestra definidos
segn ISO 14644-1
Grado D
Vol. Mn. muestra 2 m3
Puntos y tamao
demuestra
definidos segn
ISO 14644-1
Mnimo 3 muestras por rea Tiempo de exposicin por ubicacin no inferior a 1 minuto
Parte Tres 17.52, 17.40
Produccin estril
Validacin
procesos nuevos
re-validacin: Peridica y luego de algn cambio
Proceso asptico: Llenado de medio estril (llenado de caldo)
simula la operacin real
medio/medios adecuados
nmero de unidades
lmites aceptables
investigaciones
revalidacin: peridica y despus de algn cambio
Procesamiento
Parte Tres 17.47,17.48
Produccin estril
Intervalos de tiempo: Componentes, recipientes,
equipos
lavado, secado y esterilizacin
Esterilizacin y uso
lmite de tiempo y condiciones de almacenamiento validados
Intervalos de tiempo: Preparacin del Producto
preparacin y esterilizacin
tan cortos como sea posible
tiempo mximo para cada producto
Procesamiento
Produccin estril
Procesos de cierre validados
Pruebas de integridad
Verificacin del mantenimiento de vaco
(donde sea aplicable)
Productos parenterales: inspeccin
individual
iluminacin y fondo
verificacin visual
roturas
validacin
Acabado de productos
Parte Tres 17.53 - 17.55
Produccin estril
Mtodos de esterilizacin
esterilizacin por calor: mtodo de eleccin
Validacin
todos los procesos
no es un mtodo compendial
soluciones no acuosas u oleosas
Idoneidad y eficacia
parte de la carga
tipo de carga
repetida: anualmente y despus de algn cambio
Esterilizacin
Parte Tres 17.56 - 17.57
Produccin estril
Indicadores biolgicos
Diferenciacin entre productos
esterilizados y no esterilizados
etiquetado
cinta de autoclave
Esterilizacin
Parte Tres 17.58 - 17.60
Produccin estril
Registro de cada ciclo, p.e. tiempo y temperatura
parte mas fra validada
segundo detector independiente
indicadores
Fase de calentamiento
cada carga determinada
Fase de enfriamiento
no contaminacin
fugas de los recipientes
Esterilizacin por calor
Parte Tres 17.61- 17.63
Produccin estril
Materiales permeables al agua
Vigilancia de la temperatura, tiempo y presin
Registrador y controlador independiente
Indicador independiente
Prueba de drenaje y fugas
Remocin del aire
Penetracin del vapor, calidad del vapor
Contacto con todas las partes de la carga, tiempo y
temperatura
Esterilizacin por calor hmedo
ESTERILIZACIN CON CALOR
SECO
Parte Tres 17.64
Produccin estril
Circulacin de aire y presin positiva
en la cmara
Aire filtrado, libre de partculas
Deben registrarse la temperatura y
el tiempo
Remueve pirgenos
validacin (pruebas de enfrentamiento con endotoxinas)
Esterilizacin por calor seco
Parte Tres 17.65 - 17.67
Produccin estril
Adecuada para productos y materiales termo sensibles
confirmar lo adecuado del mtodo para el material
la irradiacin ultravioleta no es aceptable
Contrato de servicios
Medicin de dosis
Dosmetros
mediciones cuantitativas
nmero, ubicacin y calibracin
Indicadores biolgicos
Discos de colores
Esterilizacin por radiacin
Parte Tres 17.67 - 17.70
Produccin estril
Registro del lote
Validacin
densidad de los paquetes
Confusiones: Materiales irradiados y no-
irradiados
Dosis: Espacios de tiempo
predeterminados
Esterilizacin por radiacin
Monitoreo de equipos de
medicin
Parte Tres 17.71 - 17.76
Produccin estril
nicamente cuando no es practicable otro mtodo
Efecto del gas sobre el producto
Desgasificacin (lmites especficos)
Contacto directo con las clulas microbianas
naturaleza y cantidad de materiales de empaque
Equilibrio de humedad y temperatura
Control de cada ciclo
tiempo, presin
temperatura, humedad
concentracin del gas
Esterilizacin por gas de xido de etileno
Parte Tres 17.77
Produccin estril
Almacenamiento post-esterilizacin
ventilacin
lmites definidos de gas residual
proceso validado
Aspectos de seguridad y toxicidad
Esterilizacin por gas de xido de etileno
Demostrar ausencia de
trazas
Produccin estril
Recipientes esterilizados previamente
Tamao nominal del poro 0.22 m o menos
elimina bacterias y mohos
no elimina virus o micoplasmas
Doble capa de filtros o segunda filtracin
No filtros de asbesto o que liberen fibras
Ensayos de integridad de los filtros
Tiempo de duracin y diferencia de presin
validados
Esterilizacin por filtracin
Produccin estril
Duracin del uso
un da de trabajo
o validado
Interaccin del filtro con el
producto
remocin de ingredientes
liberacin de sustancias
Esterilizacin por filtracin
Parte Tres 17.16 - 17.21
Produccin estril
Diseo
evitar entradas innecesarias
reas limpias
superficie lisas, impermeables, intactas
fcilmente limpiables
sin separaciones, bordes, armarios, equipos
no puertas deslizables
Techos falsos
tuberas y ductos
lavaderos y drenajes
Instalaciones fsicas
Parte Tres 17.16 - 17.21
Produccin estril
Diseo
evitar entradas innecesarias
reas limpias
superficie lisas, impermeables, intactas
fcilmente limpiables
sin separaciones, bordes, armarios, equipos
no puertas deslizables
Techos falsos
tuberas y ductos
lavaderos y drenajes
Instalaciones fsicas
Produccin estril
Produccin estril
Microbiolgico
Aire
Superficies
Personal
Control del ambiente
Produccin estril
Fsico Partculas
Diferenciales de presin
Cambios de aire
Integridad del filtro
Temperatura/humedad
Monitoreo del ambiente
Produccin estril
Control de calidad
Ensayos de esterilidad
Ensayos de endotoxina
Control de calidad
Qu son contaminantes ?
Contaminantes son
1. Productos o sustancias diferentes a los productos que se
fabrican
2. Productos extraos
3. Material particulado
4. Microorganismos
5. Endotoxinas (microorganismos degradados)
Contaminacin cruzada es un caso particular de contaminacin
Informe 45 Anexo 6
Produccin estril
Muestras representativas del lote
llenado asptico
al comienzo y al final del lote, o interrupcin
esterilizacin por calor
parte mas fra de la carga
ltima de una serie de medidas de control
Ensayos adecuados de la instalacin (p.e.. Clase A
en ambiente B)
Falla en el ensayo: Segundo ensayo sujeto a
investigacin:
tipo de microorganismo
registros de lote, registros del control de ambiente
Ensayos de esterilidad
Informe 45 Anexo 6
La validacin de un proceso asptico,
incluye la simulacin de un ensayo con
medio de cultivo selectivo.
Criterio de decisin Cuando el llenado se hace con un nmero de
unidades inferior a 5000, ninguna puede salir
contaminada.
Cuando el llenado se hace con un nmero de
unidades entre 5000 y 10000, si una sale
contaminada se hace investigacin
Si resultan dos unidades se hace investigacin y
pudiera llegar hasta la repeticin
Cuando el llenado se hace con mas de 10000
unidades, una da origen a una investigacin
Dos pueden ser causa para considerar una
revalidacin, despus de la investigacin.
Validacin
Validacin de la esterilizacin (1)
Ensayo de esterilidad
Mediciones fsicas
Indicadores qumicos y biolgicos
Patrones de carga
Validacin
Validacin de la esterilizacin
(2) Lquido o gas de enfriamiento
Proceso automatizado
Pruebas de fugas
Instrumentacin de control
Calidad del vapor
Distribucin del calor
Validacin Esterilizacin por calor seco Parmetros
Circulacin del aire, presin positiva del aire filtro HEPA
Ventajas
microorganismos son destruidos
despirogenacin es posible
Desventajas
transferencia de calor pobre
temperaturas ms altas por perodos largos
Validacin Variacin del proceso Las causas controlables de variacin pueden incluir:
Temperatura, humedad
Variaciones en suministro elctrico
Vibracin
Contaminantes ambientales
Luz
Factores humanos
Variabilidad de los materiales
Uso y desgaste del equipo
Validacin
Control de los cambios Debe haber un proceso de revisin para procesos
validados
De tiempo en tiempo los cambios podran ser
necesarios
Se necesita un procedimiento de control de
cambios documentado
Los cambios de similar por similar no requieren
revalidacin
Validacin
Finalizacin del proceso de validacin
Se requiere un informe final
Resumir y referenciar los protocolos y los resultados
Se requiere la conclusin: El proceso es vlido
Informe final debera ser revisado y aprobado por
el equipo de validacin
persona autorizada