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Hémophilie acquise et
Maladie de Willebrand
acquise Dr Louis TERRIOU
Unité d’immunologie clinique, service de médecine interne, CHRU LILLE
Pr Marc LAMBERT, service de médecine interne
Pr Jenny GOUDEMAND, laboratoire d’hématologie
Hémophilie acquise
Affection rare - prévalence augmente avec l’âge
Diagnostic en règle aisé
Stratégie fonction du terrain
Urgence thérapeutique
Si complications hémorragiques
Mais aussi pour éradiquer l’auto-anticorps
Pas ce consensus, mais recommandations d’experts récentes
Attention au terrain de survenue
Importance du suivi : récidive possible
Hémophilie acquise: Epidémiologie
UK Register 1.48 / million / an (P Collins. Blood 2007)
Mais < 0.3 avant 65 ans, 6 entre 65 et 85 et 15 après 85.
SACHA study : H Lévesque, JY Borg.
J Thromb Haemost 2007
Âge moyen : 71.9 16 ans Range = [24 – 104] > 70 ans 54/82 (69%),
> 75 ans 45/82 (57%)
> 80 ans 30/82 (38%)
50 hommes – 32 femmes Caucasiens n = 76,
Africain n= 5,
Caucasien-asiatique n = 1
sexe et âge de découverte
[20-30[ [30-40[ [40-50[ [50-60[ [60-70[ [70-80[ [80-90[ [90-100[ [100-
110[
homme femme
Hémophilie acquise: Epidémiologie
Demographic and clinical data in
acquired hemophilia A: results from
the European Acquired Haemophilia
Registry (EACH2)
J Thromb Haemost 2012; 10: 622–31.
N=501
13 pays
Hémophilie acquise: Epidémiologie
Syndrome hémorragique : (71/82 : 90%)
Dans 47/82 cas, les premiers signes datant de moins
de 30 jours, mais évocateur d’HA
15 transfusions dans les 6 mois précédents
(11 de 1 à 30 j, 2 de 30 à 90 j, 2 > 90 j)
TCA allongé : (11/82)
antécédents hémorragiques 5/11
Totalement asymptomatique 6
C
A B
D
Hémophilie acquise: diagnostic
Hémophilie acquise: diagnostic
Syndrome hémorragique au diagnostic : SACHA: Ecchymoses localisées (22) ou diffuses (28) : 50 /71
Hématomes musculaires : 28
Hémorragies digestives : 4
Hémorragies rétro péritonéales : 6
Épistaxis 2, gingivorragies 2, génitale 1, oculaire 1
Hématurie : 5
Hémarthroses : 7
Hématome intracérébral : 1
UK Register
Hémophilie acquise: diagnostic
TCA moyen 2.2 +/-2.3 témoin UK register
Facteur VIIIc 4 % +/- 5 % FVIII < 1%, n = 17 30 %
FVIII < 5%, n = 52 36,3%
FVIII entre 5 et 10, n = 20 > 5% 33,7%
FVIII > 10%, n = 6
Anticorps anti-facteur VIII humain : Titre moyen = 89.4 ± 328.3 UB 0-10 UB 6,4%
Range = [1 - 2800] 11-100 UB 80,5% > 100 UB 11, 1%
TCA allongé, absence d’antécédents familiaux, Sd
hémorragique, Ttt = 0
Difficulté si AVK y penser +++, demander le TCA
Hémophilie acquise: diagnostic
Affections associées N = 319 (EACH 2)
Idiopathique 176 (55.2%)
Post-partum 27 (8.5%)
Maladies auto-immunes
PR
LED
Sjögren
Phemphigus
Autres
23 (7.2%)
9
2
2
1
9
Affections malignes
- évolutives
- non évolutives
- Hématologique
- MGUS
31 (9.7%)
9
15
7
8 (2.5%)
Autres : médicaments, infections,
post-op, multiples
62 (19.4%)
Hémophilie acquise: pronostic
Hémorragies fatales
18 à 22% dans les registres anciens
9% : 13/143 dans Registre UK (P Collins Blood 2007)
Décès précoces : hémorragies digestives, cérébrales ou RP
Décès tardif possible
Pas de corrélation entre le titre de l’inhibiteur et le risque hémorragique.
Nécessité d’évaluer le rapport risque bénéfice du traitement Mortalité infectieuse
11.7% dans SACHA
11% dans le Registre UK
Hémophilie acquise: pronostic
30/82 décès (36.6%) :
4 d’origine cardio-vasculaire
IdM massif : dernier trt rFVIIa 8 j avant,
arrêt cardiaque : dernier trt FVIII 2 mois avant
2 embolies pulmonaires
8 pathologies associées
4 hémorragies (dont une à 2 mois et une à 6 mois)
2 par hémorragies précoces (< 24 h)
1 ramollissement hémorragique
11 sepsis : tous corticoïdes et Endoxan
ou corticoïdes et anti-CD20
SACHA
Hémophilie acquise: pronostic
(EACH 2)
Hémophilie acquise: pronostic
Prognostic Factors for Remission of and Survival in Acquired
Hemophilia A (AHA): Results from the GTH-AH 01/2010 Study
Blood First Edition Paper, prepublished online December 18, 2014;
DOI 10.1182/blood-2014-07-587089
Hémophilie acquise: pronostic
Hémophilie acquise: pronostic
Hémophilie acquise: traitement
Traiter le syndrome hémorragique « sévère »
Critères de sévérité ?
Critères d’efficacité ?
Eradiquer l’autoanticorps
Pas de place pour les IvIg
Toujours corticoïdes en première intention
En deuxième ligne : recours aux immunosuppresseurs
Mais efficacité discutée
Place du rituximab ?
Hémophilie acquise: traitement
indications formelles si :
Rétropéritonéale ou rétro-pharyngée
Musculaire avec ou sans syndrome des loges
Gastro-intestinale, pulmonaire, post-opératoire
Hématurie sévère
Hémorragies multi-sites
Ecchymoses ou hémorragies sous-cutanée même diffuses NE SONT PAS A ELLES SEULES une indication
Suivi de l’hémoglobine et de l’hématocrite +++
Syndrome hémorragique qui « nécessite » un
traitement anti-hémorragique.
Hémophilie acquise: traitement
Persistance du Sd hémorragique: en terme de pertes sanguines
Non modification ou baisse de Hb en dépit des transfusions
Augmentation de la taille de l’hématome en imagerie
Persistance d’un syndrome hémorragique après 48 h de traitement
anti-hémorragique bien conduit
Nouvelle localisation hémorragique
Majoration douloureuse liée à l’hématome en dépit du traitement
Critères de l’échec thérapeutique:
P Collins Blood 2007
Hémophilie acquise: traitement
(EACH 2)
Hémophilie acquise: traitement
Hémophilie acquise: traitement
Traitement Inclusion à un mois
n = 82 n = 67
aucun 5 5
Ig seul (post-partum) 3 0
Ig en association 21 7
Corticoïdes seuls 22 30
Corticoïdes + immunosuppreurs 44
CPM 36 27
Azathioprine 5
Mycophenolate 3 1
Cyclophosphamide (CPM) seul 3 4
Corticoïde + anti-CD20 5 2
SACHA
Hémophilie acquise: traitement
0
10
20
30
40
50
60
M1 M3 M6 M12
CR
Sucess rate
SACHA
25/74
36.5%
36/59
61%
47/54
87%
50/51
98%
Décès 7 20 24 27
Info=0 1 3 4 4
Hémophilie acquise: traitement
(EACH 2)
Hémophilie acquise: traitement
0,000
0,250
0,500
0,750
1,000
0,0 6,3 12,5 18,8 25,0
Surv
ival
Steroids alone Steroids + CPM
SACHA UK register
Hémophilie acquise: traitement
(EACH 2)
Hémophilie acquise: traitement
Hémophilie acquise: traitement
(EACH 2)
Hémophilie acquise: traitement
Une seule étude randomisée de 31 cas
42 % de réponses corticoïde seuls (13/31)
50% sous CPM seul (3/6)
Registre UK ( P Collins 2007)
60-70% rémission sous stéroïdes seuls
70-80% sous stéroïdes + CPM
Registres SACHA ou EACH
pas de différence entre remission à 1 et 3 mois sous stéroides
seuls ou associés au CPM
Hémophilie acquise: traitement
Hémophilie acquise: traitement
Hémophilie acquise: traitement
Willebrand acquis
Mme M, 53 ans
Sans antécédents particuliers (0 intervention)
4 enfants: âgés de 23 à 32 ans
Bilan pré opératoire (15/2/2004) avant prothèse du genou TCA (M/T): 50/32
TP: 86%
NFS Plaquettes: RAS
Groupe 0 Rh +
Opérée le 16/02/2004 (8h30) Bilan avant bloc: TCA (M/T): 56/32
FVIII: 9%
VWF:Ag: 10%
VWF:RCo: 10%
Hb: 13 g/dl
Suffusions hémorragiques en post opératoire immédiat puis saignement +++ des drains
Prise en compte des anomalies (résultats faxés dans l’intervalle), CHRU contacté
Traitée par Minirin puis Wilfactin durant 48 heures
Phlébite péronière le 19/2/2004
Transférée au CHRU Héparinothérapie, d’abord non fractionnée puis HBPM
Poursuite du Wilfactin jusqu’au 8 mars
Hb: 5,4 g/dl le 21 février (2 CG transfusés)
Transférée en rééducation le 9 mars 2004
Durant l’hospitalisation, découverte d’une Ig
monoclonale IgG lambda sans signes de malignité
Revue le 15/06/2004
TCA (M/T): 53/33
FVIII:C: 10%
VWF:Ag: 9%
VWF:Rco: 6%
ACC anti VWF (Elisa): Positif
Propeptide VWFII: 119%
AT, PC, PS: > 100%
FV Leiden, G20210 FII négatif
Commentaires
Maladie de Willebrand acquise liée à un auto anticorps anti VWF apparu dans le cadre d’une dysglobulinémie monoclonale bénigne
D’où l’absence d’antécédents hémorragiques
Hémorragies induites par le taux très abaissé de FVIII
Thrombose veineuse favorisée par: Le type de chirurgie orthopédique
L’hyperthrombocytose et l’hyperfibrinogénémie inflammatoires
Le traitement conjoint par VWF (?)
Maladie de Willebrand acquise
Apparition d’un déficit quantitatif ou fonctionnel en VWF
chez un sujet qui en était jusqu’alors indemne
Manifestations hémorragiques non spécifiques (idem
formes constitutionnelles)
Pathologie du sujet âgé (62 ans en moyenne)
Fréquence probablement sous estimée
Contexte
Syndromes lymphoprolifératifs (48%) Gammapathies monoclonales idiopathiques
Myélome, Waldenstrom
LLC, lymphomes non hodgkinien…
Syndromes myéloprolifératifs (15%) Thrombocytémie essentielle
Vaquez, LMC, myélofibrose
Tumeurs solides (5%)
Maladies auto immunes (2%)
Affections cardio vasculaires (21%) Rétrécissement aortique +++
Autres: hypothyroidie, diabète, IRC…
Contexte
Mécanismes
Présence d’un anticorps anti VWF
Neutralisant: bloquant un site de liaison du VWF
à la GpIb ou au collagène, détecté par les
dosages fonctionnels respectifs
Ou non neutralisant (non dirigé contre un site
fonctionnel) diminuant le taux de VWF par
clearance accélérée
Mécanisme surtout retrouvé dans les Sd
lymphoprolifératifs et MGUS
Mécanismes
Adsorption du VWF sur des cellules
malignes ou les plaquettes activées
Expression aberrante de récepteurs type GPIb ou
IIb-IIIa sur les cellules tumorales
Adsorption sur les plaquettes activées
en cas de grandes hyperthrombocytoses
Augmentation de la protéolyse du VWF
du fait de « shear rate » élevée (pathologies
valvulaires), cirrhose hépatique, pancréatite
Mécanismes
Présentation clinique
Diagnostic (1)
Arguments de présomption
Histoire clinique du patient (pas de manifestations hémorragiques antérieures)
Pas d’histoire familiale (à interpréter avec précaution)
Manifestations hémorragiques spontanées réduites comparées à l’importance du déficit en VWF (observation parfois faite si le taux de VWF intra plaquettaire est normal)
Diagnostic biologique
Diminution de la concentration en FVIII, VWF:Ag, VWF:RCo
Allongement du TS ou temps d’occlusion PFA
Souvent anomalies de composition de la structure multimérique.
Diagnostic (2)
Diagnostic (3)
Essayer de mettre en évidence l’effet inhibiteur (14%)
Test de mélange plasma maladie/plasma témoin et dosage des activités résiduelles (VWF:Ag, VWF:RCo, FVIII) mais les anticorps peuvent être non neutralisants donc indétectables
Recherche d’anticorps en technique Elisa mais la physiopathologie peut être liée à d’autres causes que la présence d’un anticorps
L’un des meilleurs tests: dosage du propeptide du VWF
Normal ou peu abaissé à la différence du VWF:Ag
Augmentation Ratio Propeptide/VWF:Ag
Mais test encore peu réalisé en pratique courante
Peut être non discriminant en cas de VWD type 1 lié à une clearance accélérée
Diagnostic (4)
Test à la desmopressine et évaluation de la
demi vie des activités FVIII et VWF
Mais certains VWD constitutionnels peuvent aussi
avoir une demie vie réduite
Recherche systématique d’une
dysglobulinémie monoclonale
Finalement la distinction entre forme acquise
et forme constitutionnelle peut être délicate
Diagnostic (5)
Pas de corrélation exacte entre mécanisme et étiologie
Prise en charge thérapeutique
Buts du traitement:
- Contrôle d’un saignement aigu
- Prévention des saignements dans les
situations à risque
- Obtention d’une rémission de longue durée
Dépend du mécanisme sous jacent+++
Prise en charge thérapeutique (1)
Desmopressine
Capacité à relarguer du VWF normale
0.3µg/kg sur 30 min (1 à 2/jour)
Demi vie des activités produites a priori courte
(4h)
Réponse globale 32% (Frederici et al, Thromb
Haemostas.2000;84(2):345-349.
CV 10%, Myélopro 21%, AI 33%, Lymphopro 44%
saignements modérés ou prévenir les risques
hémorragiques associés à des gestes limités.
Concentrés en VWF
Susceptibles d’avoir une certaine efficacité (25%
des cas environ)
Mais la demi vie du FVIII et du VWF sera a priori
courte (MGUS, présence d’inhibiteur)
Augmenter les posologies (80-100 U/kg) et
rapprocher les injections en suivant les taux
résiduels
Prise en charge thérapeutique (2)
Concentrés de FVII recombinant
Ces concentrés ne contiennent pas du tout de
VWF (contrairement aux concentrés
plasmatiques)
90 µg/kg, à répéter en fonction de la réponse
clinique et biologique.
Réponse globale 96%
Attention au risque thrombo embolique
Franchini M et al, Blood Coag Fibrinolysis. 2006; 17(8):615-619.
Prise en charge thérapeutique (3)
Immunoglobulines polyvalentes IV
Bloquent les récepteurs Fc
Efficaces uniquement dans les cas de VWD acquis liés à la présence d’un anticorps
Surtout en cas de dysglobulinémies monoclonales idiopathiques à IgG +++
Quasiment jamais d’efficacité en cas d’IgM monoclonale
0.4g/kg sur 5 jours ou 1g/kg sur 2 jours
Si efficace: ascension immédiate des taux de FVIII et VWF et arrêt quasi immédiat du saignement
Prise en charge thérapeutique (4)
Durée d’action: 3 semaines environ (demi vie des
IvIg)
Les injections peuvent ensuite être répétées selon
le contexte (intervention chirurgicale par exemple)
Frederici et al, Blood. 1998;92(8):2707-2711
Prise en charge thérapeutique (5)
Corticothérapie et immuno suppresseurs au long cours En général peu efficaces (et peu justifiés si le syndrome
hémorragique spontané est faible)
Plasmaphérèse Reports anecdotiques (MGUS IgM, Waldenstrom)
TTT antifibrinolytique Acide Tranexamique (100mgX3/j), tjs en association avec
Desmopressine ou VWF
(saignement Gastro intestinal, Hématurie+++)
Prise en charge thérapeutique (6)
Traitement de l’affection sous jacente +++
Chimiothérapie dans les hémopathies
Chirurgie en cas de tumeurs solides
Remplacement valvulaire en cas de
rétrécissement aortique
Traitement de l’hypothyroidie
Etc…
Prise en charge thérapeutique (7)
Stratégie thérapeutique
Vérifier la présence d’une IgG monoclonale
Si présente: IVIg en traitement d’urgence ou en
prévention des risques chirurgicaux
Si absente: IVIg a priori inutiles
Desmopressine
VWF
FVII recombinant
Traitement de l’affection causale