Prirodni mikronizirani progesteron (pm P4) – učinak na perimplantacijsko

razdoblje i trudnoću

prof. dr. sc. Branko RadakovićKlinika za ženske bolesti i porode KBC i

Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu

VIII hrvatski kongres o ginekološkoj endokrinologiji, humanoj reprodukciji i menopauzi, Brijuni 2011.

P4 iz žutog tijela (CL) i posteljice ima glavnu ulogu u održavanju trudnoće

Rai, Lancet, 2006

Od prekoncepcije do poroda: prirodni progesteron (P4) je bitan!Diedrich, Devroey, Griesinger, Di Renzo, da Fonseca, IFFS, Munchen 2010

Povijest (1)

Povišena aktivnost endogenog P4 - potrebna i bitna za razvoj i održanje trudnoće

Zondek, Berlin, SV, 1931

Nadomjesna terapija egzogenim P4 – može smanjiti rizik pobačaja u trudnica s ponavljanim pobačajimaprva studija Swyer, BMJ, 1953

Uklanjanje CL prije 7. tjedna trudnoće – gubitak trudnoće – spontani pobačaj!

Csapo, AJOG, 1972

Povijest (2)

Trudnoća može biti održana poslije uklanjanja CL, nadomjesnom terapijom egzogenim P4

Csapo, AJOG, 1973 Pad razine endogenog P4 – početak trudova u

terminu ili prijevremenoCsapo, BMJ, 1974Smith, NEJM, 2007

Metaanaliza – 17 OHP-C – smanjuje broj prijevremenih poroda (PTB) i djece niske porođajne težine (LBW)

Keirse, BJOG, 1990

Fiziološka uloga P4 u luteinskoj fazi

menstruacijskog ciklusa (LP) Potiče diferencijaciju stromalnih i epitelnih stanica

endometrija Smanjuje fiziološko odumiranje stanica neposredno prije

menstruacije – priprema endometrij za implantacijuNorwitz, NEJM, 2001Lovely, JCEM, 2005

Inducira sekretornu transformaciju endometrijaBourgain, HR, 1990

Pospješuje receptivnost endometrijaKolibianakis, RBO, 2002

Potiče lokalnu vazodilataciju i relaksaciju uterusa poticanjem sinteze NO u decidui

Bulleti, COOG, 2005

Fiziološka uloga P4 u održanju trudnoće

Imunološka svojstva i učinci P4

Potiče stvaranjeTH2 citokina (IL – 3;4;10) Potiče stvaranje PIBF u TH2 limfocitima Direktno inhibira djelovanje NK stanice Potiče stvaranje LIF u limfocitima Potiče stvaranje PP14 u endometriju Povisuje omjer T-supresora (CD4) i T-

citotoksičnih (CD8) Usmjerava imunološki odgovor od staničnog (T-

L,NK st.) prema humoralnom (B-L,plazma st.)

Modulira majčin imunološki odgovor – potiče majčinu imunološku toleranciju fetusa Aktivacijom PIBF iz limfocita

Inhibira aktivnost NK st. Potiče stvaranja TH2 citokina Blokira TH1 stanični imunitet

Arck, RBO, 2008

Piccini, RBO, 2006

Podržava decidualizaciju i invaziju trofoblasta Arck, RBO,

2008 Lovely, JCEM,

2005 Liu, MAR,

2007

Ostali učinci P4 na održanje trudnoće

Smanjuje kontrakcije uterusa Chanrachakul, AJOG,

2005 Arck, RBO, 2008

Pospješuje uteroplacentalnu cirkulaciju Liu, MHR, 2007

Sprečava upalni odgovor fetusa Schwartz, AJOG,

2009 Anksioklitički učinak na majku

Bitran, JN, 1995

Indikacije za primjenu i učinak pmP4 u perimplantacijskom

razdoblju i trudnoći

1. Podržna terapija (LPS) u luteinskoj fazi (LP) stimuliranih ciklusa žena u postupcima MO

2. U trudnica s prijetećim pobačajem (TM) i ponavljanim pobačajima (RM)

3. U trudnica s prijetećim prijevremenim porodom (PTD) i visokim rizikom za prijevremeni porod

Podržna terapija u luteinskoj fazi stimuliranih ciklusa žena u MO

(LPS) 1949. god. – prijevremeni početak menstruacije zbog

deficita P4 (LPD), nadomjesna terapija egzogenim P4Jones, JAMA, 1979

Učestalost LPD u prirodnim ciklusima žena s ovulacijom i neplodnosti – 8,1%

Rosenberg, FS, 1980 LP svih stimuliranih ciklusa za IVF (GnRH-ag/ang.) –

abnormalna luteinska faza – LPD!Edwards, BJOG, 1980Fatemi, F,VV in

ObGyn,2009 Etiologija?

Suprafiziološka razina steroida u ranoj LP iz brojnih CL – inhibira oslobađanje LH ,neg. “feedback” na razini Htal.-Hfiza

Fauser, Devroey, TEM, 2003

Podržna terapija pmP4 /LP – od najvećeg je značenja za uspjeh

MO 260 radova (1984-2010 god.) Stimulacija ovulacije oštećuje

receptivnost endometrija u LP/MO pmP4 - vaginalno ili i.m.P4 – podjednaka

uspješnost MO (broj trudnoća), nema koristi od dodatka estrogena

U ciklusima za OS/MO s GnRH ang., GnRH-ag. umjesto hCG za “triggering” ovulacije – hCG + pmP4 u LF, održan broj trudnoća

Devroey, IFFS, 2010

Meta-analiza rezultata svih studija o LPS/pmP4 u žena OS/MO – broj

terminskih trudnoća i broj živorođene djece

Vaginalni pmP4 – prvi izbor! Nema dokaza da je bolji ishod s

i.m.P4, hCG, dodatkom hCG ili E2 Nema razlike u vaginalnim kapsulama

i gelu (odabrati ono što je pacijentici najugodnije, najjeftinije, najjednostavnije)

Griesinger, IFFS, 2010

Vaginalna primjena pmP4 – prvi izbor za LPS u

OS za MO Većina centara – 600 mg/d 64% centara – vaginalni pmP4 66% centara – do 10-12 tjedana

trudnoće Vodeći terapijski izbor za LPS u OS za

MO – tijekom zadnjih 20 god.www.ivf.worldwide.comOn-line Besins

Healthcare

Liječenje prijetećih (TM) i ponavljanih pobačaja (RM) pmP4

Kliničke studije više od 50 god.-P4 /o,i.m.,v rane studije

Poboljšani ishodi trudnoća uz nadomjesni P4Tho, GA, 1983, Daya,

AJOG 1988 2 meta-analize RCT – konfliktni rezultati

Primjena P4, neuspješna za održanje rane trudnoće

Goldstein, BJOG, 1989

Primjena P4 – značajno bolji ishodi trudnoća u trudnica s RM

Daya, BJOG, 1989

Meta-analiza, 14 studija, P4/placebo – RM Nema značajne razlike u riziku za pobačaj Subgrupa, tri studije (Swyer 1953,

Goldzieher 1964, Le Vin 1964) 91 žena, P4/placebo, RM Značajno manje M (OR 0,39, CI 0,17, 0,91

Studija, 180 žena, P4/hCG/bez terapije, RM Značajno manje M (13,4%-48,29%) – uz P4

Oates-Whitehead, CDSR, 2003

El Zibdeh, JSMBM, 2005

Meta-analiza, 3 RCT, P4/placebo, M/RM Nadomjesna terapija s P4 – korisna

Haas, CDBR, 2008 Meta-analiza, 4 RCT, P4/placebo,

RM,ishodi tr. (Swyer 1953, Goldzieher 1964, Le Vin 1964 i El-Zibdeh 2008)- st. značajno manje pobačaja (42-69%)

Coormarasamy, BMJ, 2011

U tijeku velika multicentrična studija RM, nepoznate etiologije – profilaksa s pmP4 – vag, 400 mg u 1.trimestru ( do 12. tj.) – broj živorođene djece? Rezultati 2013!

UK’s Health Technology Assessment program

pmP4 u prevenciji PTB

5-13% trudnoća PTB Glavni uzrok neonatalnog morbiditeta i

mortaliteta Zadnjih 50 godina nije smanjen broj PTB

Neadekvatne metode identifikacije rizičnih skupina

Neučinkovite metoda prevencije i terapije

da Fonseca, SP, 2009

Nove spoznaje i studije – nazire li se rješenje problema?

Fiziološka uloga P4 u sazrijevanju cerviksa i početku trudova Pad razine endogenog P4 – “okidač” za

početak trudova (termin, prijevremena)Csapo, BMJ, 1974

Pad razine ili prestanak djelovanja P4 – ključna uloga u sazrijevanju cerviksa

Challis, ER, 2000 Pad razine P4 – indukcija posrednika

upale – promjene u tkivu cerviksa i sazrijevanje

Elovitz, JMFNM, 2008

P4 ima protuupalni učinak – inhibira upalnu reakciju koja je povezana s PTB

Peltier, RBE, 2003 P4 protuupalnim učinkom prevenira

sazrijevanje cerviksa Xu, AJOG, 2008 Yellou, RS, 2009

P4 – potiče relaksaciju endometrija sprečavanjem ekspresije CAP gena za kontrakcijske proteine connexin43(CXN43) i oxytocin-receptor gena(OXTR) preko PR-A i PR-B

Simhan, NEJM, 2007

Zakar, NEJM, 2011

Mjerenje duljine cerviksa (CL) TVU krajem II/ početkom III trimestra trudnoće Korisna metoda probira za procjenu

vjerojatnosti prijevremenog poroda (PTB)Berghella, OG,

2007 Prevencija

Cerclage cervicis Profilaksa s P4

Znanstveni dokazi o korisnosti primjene P4 u prevenciji prijevremenih trudova i PTB- ?!

RCT – učinak pmP4 (per os) na prijevremene trudove Akutna faza – 400 mg/d, oralno/placebo Faza održavanja – 1600-2400 mg/d oralno Od 3.d. – 600 mg/d, oralno

P4 – oralno, koristan učinak, značajno smanjuje kontrakcija uterusa – bez nuspojava

Erny, AJOG, 1986 RCT – učinak pmP4 (per os) na prijeteći PTD

Akutna faza – 400 mg/d/placebo, (uz ß-mimetik) Faza održavanja – 1200-1600 mg/d Od 2.d. – 900 mg/d

P4 , peroralno – dobar tokolitički učinak uz značajnu redukciju ß-mimetika (doza, trajanje)

Noblot, EJOGRB, 1991

Studije o učinkovitosti primjene egzogenog P4 u

prevenciji PTB

Meta-analiza 17-OHP-C, placebo ili bez terapije PTB (< 37 tj.), djeca LBW (< 2500 g)

Manje PTB i djece LBWKeirse, BJOG, 1990

Nije došlo do šire primjene u kliničkoj praksi?! 10 godina niti jedna studija?! Klinička studija – prevencija prijevremenog

poroda s 17 OHP-C Meis, NEMJ, 2003

Danas – brojna RCT i meta-analize objavljene, u tijeku ili se planiraju - pmP4 (vaginalno, kapsule ili gel), 17 OHP-C i.m., razne doze

pmP4 – u prevenciji PTD Trudnice bez simptoma, kratak cerviks (<

15mm) pmP4,kapsule, 200 mg/d, vaginalno - učinkovit

Berghella, CDSR, 2008 Vaginalno – učinkovit u tercijarnoj profilaksi PTB

poslije akutne tokolize Facchinetti, MM, 2009, Borna,ANZJOG,

2008 Inhibira kontrakcije uterusa ( RCT- Ruddock )

Fonseca, AJOG, 2003, Ruddock, AJOG, 2008

pmP4, vaginalno,100-200 mg/d, prevencija PTB :

RCT - učinkovit u prevenciji PTB žena s prethodnim PTB i trudnica s kratkim cerviksom

Fonseca, AJOG 2003, NEJM 2007

Rai, JGO 2009, Majhi, JGO 2009

Cetingoz, AGO 2010 Meta-analize, pregledni članci

Koristan učinak P4 u prevenciji PTB u visokorizičnih trudnoća

Rossi, AJOG 2009, Farine, JCOG 2008

Rode, AOGS 2009

RCT – pmP4 za održavanje tokolitičkog učinka poslije zaustavljenih prijevremenih trudova (parenteralna tokoliza) 400 mg/d, vaginalno/ bez terapije – do

poroda Značajno duži period do poroda, manji

postotak djece LBW i s RDS, više s većom porođajnom težinom

Kako djeluje? Relaksira glatke mišiće miometrija (blokira

učinak oksitocina, inhibira stvaranje GJ, spriječava aktivnost PSG) i smanjuje anksioznost majke

Borna, ANZJOG, 2008

RCT, trudnice bez simptoma, CL < 15 mm, mpP4/placebo PTD (<34 tj.), 44% manje (RR 0.56, CI 0.36-

0.86) Statistički značajno manji rizik neonatalne

sepse (RR 0.28, CI 0.08-0.97) Fonseca, NEJM,

2007 RCT, trudnice bez simptoma, CL < 28

mm, pmP4 - vaginalno/placebo Manje ranih PTB (0%/29,6%, P=0,014) Manji broj primitaka (15,8%/51,9%, P=0,016)

i dana boravka u NICU (1,1/16,5 d, P=0,013) De Franco,

VOG, 2007

Novi sistematski pregled i meta-analiza :skraćen cerviks, bez simptoma, pmP4 - vag./placebo Značajno manje PTB (< 34 tj.)

Dodd, OG, 2008 RCT, trudnice sa simptomima, 25-34 tjedna, CL

<25 mm, P4 (17 OHP-C)/ bez terapije Smanjen rizik PTD (OR 0.15, CI 0.04-0.58)

Facchinetti, AJOG, 2007

Pregled literature (A-dokazi) – predlaže rutinski screening trudnica, TVU-CL-II/III trimestar i profilaktičku primjenu pmP4 ženama s jednoplodnom trudnoćom,prethodnim PTB i trudnicama-CL kraća od 28-15 mm

Fonseca, SP, 2009

Postupnici – za prevenciju prijevremenog poroda (PTB)

Trudnice bez simptoma, prethodno PTB pmP4, 200 mg/d, vag ili 17 OHP-C i.m. od II trimestra dokazano učinkovit u prevenciji PTB

Trudnice bez simptoma, jedan plod, skraćen cerviks (<15mm) pmP4 ili 17 OHP-C / placebo – smanjuje broj PTB

Trudnice, nulipare, jedan plod – uspješno zaustavljeni prijevremeni trudovi parenteralnom tokolizom pmP4, 400 mg/d,vaginalno ili 375 mg/2x tjedno i.m.

17OHP-C manji broj PTB (u odnosu na one bez terapije) (daljnje

RCT!?) U višeplodnih trudnoća – nema učinka?! pmP4 – sigurniji od 17 OHP-C ! (GDM i FD u II/III

tr.)Study Group on “Preterm birth”, ESPM, JMFNM,

2011

Značajan porast upotrebe pmP4 za prevenciju PTB (38-67%) u 2 godine

pmP4 treba preporučiti trudnicama koje su već imale prethodno PTD i onima s visokorizičnom trudnoćom (prijevremeni trudovi, skraćen cerviks)

Henderson, AJP, 2009

ZAKLJUČAK

pmP4 je terapijski izbor za: Žene u postupcima OS/MO za LPS

- Postoje znanstveni dokazi da je LP defektna, LPS s pmP4 značajno povisuje uspješnost MO

Trudnice sa simptomima prijetećeg spontanog pobačaja i one s prethodnim spontanim pobačajem- Sve je više znanstvenih dokaza, ali su

potrebne dodatne kvalitetne RCT Trudnice koje su već imale PTD ili imaju rizičnu

trudnoću (prijevremeni trudovi ili skraćen cerviks)- Postoje znanstveni dokazi, potrebne dodatne

kvalitetne RCT