PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA Presenta: Dra. Mónica Vargas Salinas Profesor titular: Dr. Enrique Díaz Greene Profesor adjunto: Dr. Federico Rodríguez Weber

PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA

Presenta: Dra. Mónica Vargas Salinas

Profesor titular: Dr. Enrique Díaz Greene

Profesor adjunto: Dr. Federico Rodríguez Weber

Revisó: Dra. Micaela Martínez


QUIMIOTERAPIA

Procedimiento terapéutico farmacológico, que permite la destrucción de la masa tumoral mediante la administración de fármacos que impiden la reproducción celular, paralizando su crecimiento lesionando los ácidos nucleicos, o bien interfiriendo en funciones biológicas vitales para el crecimiento y desarrollo celular

P. Erlich G. Clowes Agentes alquilantes 1943 1946 S. Farber 60’s L1210


H I S T O R I A


Fase G1 Interfase o reposoFase S Síntesis de ADN

Fase G2 Fabricación de proteínas y

ARN

Fase M División celular

CICLO CELULAR

Devito Vicent. Cancer. 7th edti. USA 2005. 418-504


MODALIDADES DE QUIMIOTERAPIA

Terapia adyuvante Se administra luego de una cirugía completa Para aumentar las posibilidades de curación

o prolongar sobrevida libre de enfermedad Quimioterapia neoadyuvante Se administra para reducir el tumor antes de

extirparlo



Quimioterapia de inducción Terapia farmacológica que se administra

como tratamiento primario en pacientes no candidatos a un tratamiento alternativo

Quimioterapia combinada 2 o más agentes quimioterapéuticos



CLASIFICACION DE LOS CITOSTÁTICOS


Acción en el ciclo

celular

Familia

Agentes ciclo celular-inespecificos

Agentes ciclo celular-especificos

Agentes especificos de la fase S.

Agentes específicos de la fase M

•Agentes alquilantes•Antimetabólitos•Antibióticos•Inhibidores mitóticos


AGENTES ALQUILANTES

Grupo de compuestos químicos que forman vínculos con los ácidos nucleícos y proteínas

Se unen a nucleótidos del ADN, lo que previene la transcripción y la traducción genéticas exactas



AGENTES ALQUILANTES

Clásicos Impiden la duplicación del ADN a través de

puentes inter o intracatenarios Mostaza nitrogenada, ciclofosfamida,

ifosfamida, melfalán, clorambucilo, busulfan y tiotepa

Nitrosureas Mecanismo similar Lomustina, semustina, clorozotocinaDevito Vicent. Cancer. 7th edti. USA 2005.

418-504

AGENTES ALQUILANTES

EFECTOS TOXICOS

Mielosupresión Alopecia Disfunción gonadal Mucositis Fibrosis pulmonar

Alquilante Efectos tóxicos

Datos importantes

Ciclofosfamida MielosupresiónCistitis

Req metab hepáticoMesna protege daño vesical

Ifosfamida MielosupresiónCistitisSNCAcidosis metabólicaneuropatia

Mayor actividad contra neoplasia y sarcoma testicularUsar mesna

Mecloretamina M.O Uso tópico en linfoma cutáneo

Clorambucilo NáuseaM.OAzoospermia

----

Melfalán M.OMucositis

Actividad en mieloma múltiple

Procarbazina M.OSNC

Con etanol efecto antabus

Cisplatino NáuseaNeuropatiaOtotoxicidadnefrotoxicidad

Conservar diuresis abundante


AGENTES ALQUILANTES

CiclofosfamidaMecloretaminaClorambuciloMelfalánCarmustinaLomustinaIfosfamidaProcarbazinaBusulfan CarboplatinoCisplatinoOxiplatinoDevito Vicent. Cancer. 7th edti. USA 2005.

418-504


ANTIMETABOLITOS


• Bloquean la síntesis de purina y pirimidina • Alteran la síntesis de ADN

• Actúan en la Fase S

• Existen 4 subgrupos

Antifólicos

Antipurínicos

Antipirimididinicos

Antidenosinicos

•Inhiben la dihidrofolato reductasa• Fase S especificos• Metrotexate

Inhiben la síntesis de purinas6-mercaptopurina, 6 tioguanina y azatioprinaInhiben la timidilato sintetasa5-fluoracilo, citarabi

Inhiben la adenosin desaminasa (pentostatina)Inhiben la ADN polimeras (fludarabina


EFECTOS TOXICOS

Estomatitis Diarrea Mielosupresión

ANTIMETABOLITO EFECTOS TOXICOS

DATOS IMPORTANTES

5-Fluouracilo M.OMucositisSNCCambios en piel

Su toxicidad se agrava por leucovorin

Arabinosido de Citosina

MucositisSN (dosis altas)Conjuntivitis Edema pulmonar no cardiógeno

----

Metrotexate M.OHigado/pulmonesTubulos renalesMucositis

Terapia de rescate con leucovorin

Pemetrexed AnemiaNeutropeniaTrombocitopenia

Suplementar con folato

P. de Fludarabina M.OSNC

---


ANTIMETABOLITOS

6-MercaptopurinaAzatioprinaHidroxiureaMetrotexate5-fluouraciloArabinósido de citosinaFosfatos de fludarabinaAsparaginasaPemetrexed



INHIBIDORES MITÓTICOS

Son alcaloides que bloquean la división celular por interferir con el montaje microtubular

EtopósidoTenipósidoVinblastina VincristinaVindesina



ANTIBIÓTICOS ANTITUMORALES

Se intercalan entre los pares de bases del ADN y alteran la función normal

Antraciclinas Lesión de la membrana y se intercalan en el ADN Adriamicina, daunorrubicina, idarrubicina

Otros Mitomicina C (inhibe el ADN y ARN) Actinomicina C (se intercala en el ADN)


ANTIBIOTICO EFECTO TOXICO DATOS IMPORTANTES

Bleomicina PulmonesPielFenómeno de RaynaudHipersensibilidad

El oxigeno intensifica sus efectos tóxicos

Actinomicina D M.ONáuseas, mucositisAlopecia

Mitomicina C M.OSX hemolitico-urémico

Toxicidad tardía en M.O

Etopósido M.OAlopesia, hipotensión, hipersensibilidad

Leucocemógeno tardío

Irinotecán M.OMucositis, náusea, alopesia leve

Disminuir dosis en caso de insuficiencia renal

Doxorrubicina M.OMucositis y alopecia

Agregar heparina


ANTIBIOTICOS ANTITUMORALES

BleomicinaActinomicianMitomicina CEtopósidoIrinotecánDoxorrubicina IdarrubicinaEpirrubicinaMitoxantrona


Dosis: la dosis de cada medicamento depende del esquema de quimioterapia y la combinación de los mismos, se expresa en mg/m2 y depende de la superficie corporal de cada individuo



VIAS DE ADMINISTRACION

Intravenoso Vía oral Subcutánea Intramuscular Intra-arterial Intracavitaria Períodos de tiempo variables cada 7, 15, 21 o

28 días, o en pautas continuas

Vía de administración

Fármaco usado Tratamiento

Oral

Intramuscular

Subcutánea

Intravenosa 5-FU CCR

Intra-arterial Doxorrubicina, mitomicina C, cisplatino

HígadoCerebral

Intralesional Vinblastina, vincristina

Piel

Intraperitoneal Cisplatino, paclitaxelCarbaplatino

Ovario

Intratecal Metrotexate LLA

Tópico Fluorouracilo Ca piel


TOXICIDAD DE LA QUIMIOTERAPIA

Local y dérmica Médula osea Infecciones Cardiaca Pulmonar Renal Neurológica Reproductiva



TOXICIDAD A LA QUIMIOTERAPIA

LOCAL Y DÉRMICA

Alopecia reversible fotosensibilidad (5

fluoracilo) Flebitis lesiones vesicantes por

extravasación (alcaloides de vinca)


PIEL Lesiones acneiformes eruptivas en cara y

tronco Aparecen pocos días despues de iniciar el tx Pico en 2 a 3 semanas Telangiectasias, hiperpigmentación Infecciones bacterianas y micóticas

Grado 4. Referir a DermatologoGrado 3. Mantener Antags del EGFR, tx tópico + anhisitaminicos v.o o en crema Grado 2. Continuar o interrumpir antag EGFR. Tx tópico +antihistaminicos crema o v.oGrado 1. Continuar tx. Aceite de baño oducha. Evitar exposición solar. Uso de hemolientes



MIELOSUPRESIÓN

Acumulativos y algunas veces irreversibles Rápida:

Entre el 8º y14° día Mecloretamina, ciclofosfamida, adriamicina, actinomician,

citosina arabinosido, metotrexate, fluorouracilo, vinblastina y platino

Leucopenia y trombocitopenia en < grado

o Retardada• Leucopenia y trombocitopenia• Nitrosoureas, mitomicina y melfalán• 2 tiempos: 1ª vez (leve intensidad) aprox., 2ª semana

2ª vez (nadir) entre la 4ay 5ª semana

Drogas más mielotóxcicas : agentes alquilantesDevito Vicent. Cancer. 7th edti. USA 2005. 418-504


INFECCIONES

Relacionadas con la duración y severidad de la neutropenia y la alteración de la integridad de las barreras infecciosas

Deben tratarse con antibióticos de amplio espectro hasta la recuperación de las cifras hematológicas y cese de la fiebre



CARDIOTOXICIDAD

Drogas más cardiotoxicas: adriamicina y sus derivasdos

Dosis acumulativa Insuficiencia cardiaca congestiva No existe tratamiento expecifico efectivo


TOXICIDAD

GRADO 1 GRADO 2 GRADO 3 GRADO 4

IAM o Cisq Estrechamiento art asintomatico

AsintomaticoPbas sugieren angina estable

Sintomático y pruebas compatibles con isquemia

IAM

Troponina I 0.03-<0.5 0.05-<0.1 0.1-0.2 0.2

Disfunción VSIzq

AsintomaticaFEVI <60 -50%

AsintomáticaEF <50.40%SF <24 -15%

EF <40 -20%SF <15%

Refractariedad CFH o pobre control



TOXICIDAD PULMONAR

Daño debido a neumonitis crónica que conlleva a fribrosis pulmonar

Bleomicina, mitomicina C y metotrexate Corticoides alivian parcialmente los síntomas



TOXICIDAD HEPATICA

Alteraciones enzimáticas Colangitis Necrosis hepática Enfermedad veno-oclusiva hepática Metotrexate, nitrosureas y 6-mercaptopurina No existe tratamiento específico



TOXICIDAD GASTROINTESTINAL

Estomatitis y mucositis • muy dolorosa y suceptibles a sobreinfectarse Frecuentemente con el uso de antimetabolitos Se utiliza anestésicos tópicos y antifúngicos

Náuseas y vómitos Cisplatino, dacarbacina, actinomicina D y

procarbacina Ondasetrón, tropisetron y granisetron



TOXICIDAD GASTROINTESTINAL

Diarrea Asociada a la combinación de 5-FU con leucovorín y

ara-C en altas dosis Soporte y antidiarreicos como loperamida

Estreñimiento Puede ser causado por los alcaloides de la vinca Ileo paralitico Tx: hidratacion, laxantes y enemas


DIARREA

Paso 3. hospitalización con liquidos parenterales o NPT + antibióticos

Labs y coprológicos

Sandostation 100-500 mcg SC

Paso 2. Derivados del opio

Octeotrido

Paso 1. Loperamida dosis bajas

GRADO GRADO 0

GRADO 1

GRADO 2 GRADO 3 GRADO 4

NO. Heces blandas/día

Normal 2-3 4-6 7-9 > 10

Otras características

- - Evacuaciones nocturnas ay/o dolor abdominal

Incontiencia fecal y/o dolor abdominal severo

Heces sanguinolentas y/o necesidad de soporte parenteral


TOXICIDAD RENAL

Cistitis

Ifosfamida y ciclofosfamida Fijación de su metabolito acroleína sobre la mucosa

vesical Prevención con hidratación, diuresis forzada Tx: hidratación y lavados de vejiga con sol salina.

Cistoscopia con cauterización en algunos casos Casos resistentes: instilaciones con sulfato potásico de

Al, nitrato de plata, formalina o prostaglandinas


Uso de MESNA con Ifosfamida

Se utiliza para disminuir la toxicidad urotelia


TOXICIDAD REPRODUCTIVA

Esterilidad masculina por lesión del epitelio germinal sobre todo en regímenes terapéutico

combinados con cisplatino y alquilantes

Amenorrea Puede revertir en determinadas situaciones o

ser definitiva



TOXICIDAD NEUROLOGICA

Neurotoxidad periférica Neuropatía sensitivo-motora distal taxanos y derivados de la vinca

Ototoxicidad con sordera, acúfenos y vértigos cisplatino.


Síndrome de lisis tumoral

Grandes masas tumorales muy quimiosensible Cuadro tóxico-metabólico severo por la rápida

destrucción del tumor Deterioro general, fiebre, hiperuricemia, oliguria y

falla renal Prevención: adecuada hidratación y alcalinización,

algunos casos diálisis

Síndrome urémico hemolítico

Por mitomicina Ictericia hemolítica, falla renal


RESISTENCIA

Adquirida o inherente a las drogas Es directamente proporcional al número total

de células tumorales presentes y a la tasa de mutaciones

Existen 3 tipos básicos de resistencia



R E S I S T E N C I A


RESISTENCIA CITOTOXICA RESISTENCIA

BIOQUIMICA

RESISTENCIA MULTIDROGA (PLEIOTRÓPICA)


MDR1 (proteína de resitencia multiple a drogas)

Elimina sustancias tóxicas del interior de la célula

Las drogas que entran en la célula son expulsadas de esta por difusión pasiva


PRINCIPIOS DE INMUNOTERAPIA

INMUNOTERAPIA DEL CANCERGENERALIDADES

Hace 12 años sólo existían dos anticuerpos monoclonales en el mercado mundial

Ahora hay más de 19 aprobadas por la FDA

1995 FDA aprobó más de 5 anticuerpos monoclonales (trastuzumab y cetuximab)

Missailidis S. The cancer clock. Anticancer therapeutics. England 2007. 206-212 pp.

ANTICUERPO

TIPO OBJETIVO APROVACION

TIPO DE CA EFECTOS ADVS

Atemtuzumab

Humanizado

CD52 2001 LLC

Bevacizumab Humanizado

VEFG 2004 Ca colorectal metastásico

Cetuximab Quimerico EGFR 2004 Ca colorectal y Ca de cabeza y cuello

Gentuzumab Humanizado

CD33 2000 LMA

Panitumumab Humano EGFR 2006 Ca colorectal Erupción, eritema, exfoliación de la piel, prurito, piel seca, fisuras de la piel, paroniquia; diarrea; fatiga

Rituximab Quimérico CD20 1997 L. no Hodgkin fiebre, escalofríos, náuseas, cefalea, hipotensión, urticaria, angioedema, disnea, broncoespasmo, fatiga y rinitis

Ibritumomab Murino conjuago

CD20 2002 L. Hodgkin cel no B

Tositumomab Murino CD20 2003 L. no Hodgkin

Trastuzumab Humanizado

Her2/neu 1998 Ca de mama Fiebre y escalofríos



RITUXIMAB

Anticuerpo monoclonal que actúa selectivamente sobre los linfocitos B CD20 positivos, presente en el 95% de las células no-Hodgkin

Primer anticuerpo monoclonal aprobado por la FDA para recaída o refractariedad al Linfoma de cels B

Produce una depleción selectiva de linfocitos B CD20 a través de tres mecanismos:

• lisis del linfocito B mediada por complemento• citotoxicidad celular• inducción de apoptosis



RITUXIMAB

Administrado por infusión lenta I.V Efectos secundarios: fiebre, escalofríos,

náuseas, cefalea, hipotensión, urticaria, angioedema, disnea, broncoespasmo, fatiga y rinitis

En tx: AR, transplante renal


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