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CIRCULAR Nº 1

JUNIO DE 2009

Asociación HHT. España. http://www.asociacionhht.org

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CONTENIDOS

Índice de documentación circular 1/2009 junio

- Pág. 1 Carta Presidente HHT España. Reunión Asamblea León 10 y 11 Octubre. - Pág. 2 Índice circular 1/2009 junio. Aviso cuota anual y datos bancarios. - Pág. 3 a 8 Relato vivencias con la HHT, Osvaldo G. Shiappacasse. Socio Argentina. - Pág. 9 Congreso HHT 2009 Santander. Resumen Novedades genéticas en HHT. - Págs.10 y 11 Congreso HHT 2009 Santander. Resumen parte Clínica, Claire Shovlin. - Págs.12 y 13 Congreso HHT 2009 Santander. Resumen ensayos Clínicos y Tratamientos - Págs.14 y 15 Congreso HHT 2009 Santander. Aportaciones españolas - Págs.16 a 18 Congreso HHT 2009 Santander. Sesiones científicas I, III y XI - Págs.19 a 20 Congreso HHT 2009 Santander. Acta y conclusiones 1ª. Reunión internacional de

asociaciones de pacientes de HHT. - Pág. 21 Congreso HHT 2009 Santander. Reportaje fotográfico: 1, 2, 3 y 4 Asistentes al

congreso y bureau internacional. 5, 6, 7, 8, y 9 imágenes de la 1ª reunión internacional de asociaciones de paciente de HHT

Aviso Legal

La Asociación HHT España, inscrita en el Registro Nacional de Asociaciones con el nº.585676, en cumplimiento de la Ley orgánica 15/1999 de 13 de diciembre, de Protección de Datos de Carácter Personal, le informa que los datos que usted facilita al suscribirse a la asociación quedan incorporados en ficheros de datos tratados de manera confidencial. El ejercicio de los derechos de acceso, rectificación, cancelación y oposición se podrán llevar a cabo en los términos legales mediante comunicación a la Asociación. HHT España, es una asociación sin ánimo de lucro, con el fin de poder trabajar hacia la consecución de sus objetivos ha establecido una aportación voluntaria mínima anual de 100 € a todo el que desee asociarse.

Aviso a nuestros socios. Asunto cuota 2009

LE INFORMAMOS QUE NOS VAMOS A PERMITIR PONER EN CIRCULACIÓN A SU BUEN CARGO, EL RECIBO DE CUOTA ANUAL, POR EL MISMO IMPORTE Y MISMA ENTIDAD BANCARIA QUE EL PASADO AÑO. DICHO RECIBO SERA CARGADO EN SU CUENTA EN LOS PRIMEROS DIAS DE JULIO, POR LO QUE LE ROGAMOS QUE CASO DE DISCONFORMIDAD O CAMBIO DE CUENTA BANCARIA, LO COMUNIQUE A NUESTRO TESORERO POR EL MEDIO QUE LE SEA MAS COMODO: MANUEL MACHADO VIRETTI RESIDENCIAL ARIES, BL.13 APARTAMENTO 1341 41703-DOS HERMANAS (Sevilla) Teléfonos: 954724498-628031027 Fax: 954724498 E-Mail: tesorero@asociacionhht.org AGRADECIENDOLE SU ATENCION, LE SALUDAMOS MUY CORDIALMENTE. ASOCIACION HHT P.D. LE ROGAMOS HAGAS CASO OMISO DE ESTE ESCRITO, SI HAS REALIZADO EL INGRESO DE TU CUOTA POR OTRO CONDUCTO, O QUE TU MEDIO DE PAGO HABITUAL NO SE CORRESPONDA CON EL DE “CARGO EN TU CUENTA CORRIENTE”.

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León, 23 de junio de 2009 Estimados socios y amigos, Ha llegado el momento de hacerles llegar el envío semestral de información, nuestro incansable secretario, Oscar Caberol, incluye en esta ocasión un completo dossier con variada información sobre las novedades ocurridas en estos meses, información que pueden completar si visitan nuestra web: www.asociacionhht.org. Por mi parte quisiera comentarles dos asuntos que a mi modesto entender son muy relevantes, el primero se trata que recientemente, a últimos de Mayo, ha tenido lugar el VIII Congreso Mundial HHT, se trata de un Congreso bianual en que durante tres días de intenso trabajo los científicos y médicos mas reconocidos a nivel mundial en HHT “discuten” acerca de los avances que cada uno de ellos ha conseguido en ese periodo. Este VIII Congreso se ha celebrado por primera vez en España, en Santander, y para los pacientes y familiares de Rendu ha sido muy gratificante ver como las mayores autoridades mundiales en la materia, había médicos y científicos de los cinco continentes, estaban en nuestro país, a nuestro lado, intentando encontrar soluciones a esta “rara” enfermedad que nos ha tocado padecer. El Dr. Zarrabeitia fue el organizador del mismo y todos los asistentes le han felicitado porque su trabajo ha rozado la perfección. El VIII Congreso estuvo financiado en una pequeña parte por nuestra Asociación y aprovechamos el mismo para tener la 1ª reunión de Asociaciones de Pacientes a nivel mundial, estando presentes o representados desde la poderosa HHT americana hasta las recién creadas asociaciones de Argentina o Guatemala, pasando por la de Irlanda, Alemania, Francia, Italia, Israel, Dinamarca…… Ha sido muy interesante poder compartir los problemas que tenemos los pacientes, falta de información e interés por parte del colectivo médico principalmente, en todo el mundo. Hemos ayudado a crear las primeras asociaciones en Latino América y seguimos trabajando por hacer una gran Asociación Europea. De ambas reuniones os adjuntamos información detallada y, una vez más, os remito a nuestra web donde periódicamente el responsable y vocal de la asociación, Martín Jimenez, incluye muchas y provechosas noticias. El otro asunto importante que quiero comentarles es la Reunión de Pacientes de España, que en esta ocasión se celebrará los días 10 y 11 de octubre en mi ciudad, en León. La Junta Directiva de la HHT tiene muy claro que las reuniones de pacientes han de ser informativas, pero también lúdicas, de convivencia entre nosotros, de compartir experiencias y de pasar momentos agradables, porque la enfermedad ya nos depara otros momentos menos agradables en el día a día. Es por eso que cuando en unas semanas reciban el programa verán que esta Reunión de Pacientes será más larga que otras anteriores y el protagonista de la misma será usted, es decir el socio, el paciente. Esperemos acertar en la organización, de momento por favor RESERVEN EN SUS AGENDAS LOS DÍAS 10 y 11 DE OCTUBRE como una fecha importante para todos nosotros. Eso es todo por el momento, disfrutar mucho del verano, descansar y…..nos vemos en octubre en León. Saludos cordiales.

Santiago de la Riva Presidente 1

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Acabo de finalizar una de mis tantas visitas al medico, pero ésta, estuvo signada por dos connotaciones, ya que en la oportunidad, se encontraba con alumnos de la Facultad de medicina, y por ende me invitaba a que les contara acerca de mi síndrome, lo que provocó como nunca un interés, en el alumnado fuera de lo común, ya que manifestaban estudiarlo muy superficialmente y por el otro lado recuerdos, que me movilizaban.- Era como que mis ojos se cerraban y me trasladaban a una tarde de 1958 o 1959, donde apenas con 7 u 8 años, estaba acompañando a mi padre, por uno de esos pasillos del Hospital Fernández, ya sin gente, casi sin luz y que provocaba en mi una suerte de frío interior y cierto temor.- Lo único que me daba seguridad y calor era agarrar su mano, que había buscado desesperado para seguir a su lado. Él en cambio, se mostraba como que ya los había recorrido varias veces, aunque ahora más lentamente, a pesar de sus 35 años, con dificultad en el respirar y una palidez, que otrora hubiera sido deseada por las mujeres, que la provocaban como signo de belleza.- A pesar de los pocos metros del pasillo interno, para mi fueron eternos y mi padre me dice: “Allí vamos, es enfermería”, donde luego de golpear unas dos veces una atenta enfermera, le dice: “otra vez por acá Ernesto” sí, fue la rápida respuesta, mientras subiéndose la manga de la camisa se tiraba en una camilla, sin indicación alguna, como sabiendo de su próxima hora.- Debo reconocer que no emitía palabra, a pesar que la atenta enfermera preguntaba cosas de rutina, nombre, edad, si estudiaba, si quería a mi mamá. Gracias a Dios mi papá me justificó, manifestándole que era mi primera visita y más que nada, ver a su padre recibir sangre.- Ernesto me debes dos dadores. Mi querida Agustina, sabes que es difícil y caro, no todos te quieren donar y algunos te cobran mucho, pero ya solucionaré, fue la rápida respuesta.- Estuvo un rato largo en enfermería, y siguió el consejo de la Sra. Agustina, que le dijo, “Tenés que hacerlo ver a tu hijo, le veo muchas manchitas en la cara” “hijo, me dice la enfermera, ¿sangras por la nariz?”, a veces sra. Ernesto, ¡llévalo, no te dejes estar!- Luego del saludo de rigor, salimos nuevamente a ese horrible pasillo, otra vez busque la mano de mi padre que se lo notaba algo mejor, al menos ya respiraba más tranquilo y su caminar era casi normal. Hijo, sabes cuantas transfusiones tengo ya dadas. Papá no hay una pastilla que puedas tomar. No, me contestó, mientras se reía por mi ocurrencia y cara de preocupado. Ya saldré bien de esta, quédate tranquilo y veremos mañana o pasado el médico para que te vea la nariz. Casi tres semanas después, fuimos a ver al medico. Nuevamente el pasillo, pero esta vez como fui de mañana me costo reconocer, ya que había gente por todos lados con chicos en brazo llorando, madres que pedían ser atendidas, con urgencia, y otras que entre ellas apostaban cual había llegado mas temprano para hacer la cola que les permitiera el número de la suerte. Si de la suerte, ya que sin él, no había atención alguna y tal vez había que esperar varios días para ser atendido.- Cuando lo reconocí, nuevamente la angustia por lo que busque la mano de mi padre, cual salvavidas, y le pregunte si otra vez le iban a poner “eso”, que le había puesto la vez pasada, a lo que respondió que no, que veníamos a que el médico me viera a mí.- Al momento de decirlo, entre a gritar asustado, pensando que me pondrían a mí, y tirándome al suelo, no quería más que volverme a la casa. Mi padre, esperó unos segundos, superando posiblemente el papelón que hacía y afectuosamente me explicó que no harían nada de lo que me estaba preocupando, simplemente el Dr., vería como estaba yo, y que todo saldría bien.- Confié en él, y lentamente me llevó alzado, hasta el consultorio, donde fuimos atendidos, por un médico, ya entrado en años.- Me vio las orejas y cara detenidamente, mientras miraba la enorme cantidad de puntitos rojos que tenía, luego la boca, labios y la lengua.- Yo hacía aaaaaaaaaah, y el riéndose me decía no es necesario. Te duele preguntaba, con ternura, como sabiendo que mi futuro, podía ser duro de llevar. Te sangra la nariz, de vez en cuando Dr., y mirando finalmente el cuerpo y piernas, le dijo a mi padre, que tendría que hacerme ver, en la academia Nacional de Medicina, donde estaba el más reconocido hematólogo de Buenos Aires.- Mi padre y el médico se quedaron charlando un rato, y como no me habían puesto el líquido colorado, me fui contento, y confiando en mí padre que me había asegurado que nada me pasaría.- Papá sabía, sin ir a la Academia, mi diagnóstico, Rendú Osler Weber. Ya tenía unos 8 años y ¡vaya a saber las cosas que por su interior pasaron!, sabía que no había nada para su tratamiento. También mi hermana tenía los mismos síntomas.- Mis padres se estaban separando. Mi hermana y yo quedamos con mamá, que nada entendía, de los famosos puntos rojos, sólo lo que mi padre le contaba. La separación se dio, y espero que no haya apurado los acontecimientos, el saber mi padre que la genética venía de su lado, y haya desarrollado culpas, que hoy tendrían perfecta explicación, pero que

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en esa época, estaban vacías de verbalizaciones que permitieran llevar la enfermedad y sus consecuencias, una de ellas que se traslade a sus hijos.- Mi padre se separa, yéndose de la casa en el año 1965, rehizo su vida sentimental, y trabajaba asesorando e instalando canales de televisión privada que era lo suyo en distintas partes del país y extranjero, y su salud deterioraba por lo que le hacían transfusiones de sangre, que fueron espaciadas al principio y cada vez más cercanas, sin saber más nada de él hasta el año 1968, cuando nos volvemos a comunicar, por un llamado que nos hizo.- Mientras tanto mi vida era la de un chico normal, con pequeños sangrados por nariz, que mi madre consultando a los médicos, le decían que no era necesario cauterizar, ya que eso me podía salvar la vida por algún ataque de presión, y me enseñaban, algo que no era difícil, como ser comprimir la zona hasta que no salga, y sino, me decían que asista al hospital más cercano, lo que gracias a Dios nunca necesité.- Jugaba al fútbol, corría, estudiaba mañana y tarde, como cualquier chico sin problema, solo las manchitas coloradas, que ciertamente llamaban la atención a pesar de ser pequeñas. Son lunares, son verrugas, es cáncer, la gente preguntaba y me mandaban a curanderos, para que me curaran. Todos tenían algún amigo que el curandero le había salvado de las manchitas. Mi hermana, algunas manchitas, alguna perdida por la nariz y nada más, vida normal por lo que prácticamente nos olvidamos del tema.- Hago fuerza para mantener mis ojos cerrados y recordar el encuentro con mi papá, al cual por la separación hacía mucho que no veía, teñido de varios impresiones: odio, bronca, impotencia, como le saludaba, si le decía papá, realmente estaba mal, muy mal y encima mi hermana, un año menor que yo, no quería ir a verlo. Cuando entro en su nueva casa, me atiende una sra., con quien vivía, y pretendiendo ser simpática conmigo, se produjo el primer choque, “sólo vine a ver a mi papá”.- Me hizo pasar y allí lo vi en cama, pálido, exageradamente pálido, con la respiración entrecortada, y con una mirada, que revolvió mi interior, olvidando sentimientos, que tenía antes de llamar a su puerta.- Creo, a pesar de tener cerrados mis ojos, que están plomizos, no los quiero abrir, no sé si hay gente en el lugar, salvo los alumnos, pero si la hay, no me gustaría me vean así.- ¡Papá!, y conteniéndome lo más que pude, lo abracé fuertemente, no hice reproche ni pregunta alguna que pudiera lastimarlo, se que lo estaba, para que más. Como ves no estoy muy bien, mañana me llevan para hacerme unos estudios de estómago, si es que pueden, y darme sangre, todavía la pastilla que me dijiste de chico no se hizo, la medicina esta enfermedad la tiene olvidada, por lo que no hay avances serios. Me preguntó, por mi hermana, mi madre y que iba a estudiar ya que pronto terminaba la secundaria.- Como tratamiento sólo le ponían sangre, y si bien estaba ya levantado y algo podía caminar, los estudios no le podían hacer, no se animaban, conforme me hicieron conocer.- Era un hombre inteligente, e intuía el final, sentía que estaba ya perdiendo el último bastión que tenía, cual era la esperanza, ya que nada había, para lo suyo, y creo que su peor pensamiento era dejarme esa imagen.- Ya en el 69, deciden, no habiendo otra posibilidad, hacerle el estudio de estómago, del que sale bien y allí le comentan, que había angiomas sangrantes y que la única posibilidad, llena de riesgos era operar y sacar parte del estómago.- Que no sabían si en otras partes del cuerpo como pulmones, etc., tenía, pero que operando dejaría de sangrar del estomago, lo que era un gran paso. Que era muy arriesgada, le reiteraron, lo que mi padre consintió.- Mi padre, tenía en ese momento 50 años, había perdido trabajo, vida social, absolutamente desanimado y todo lo que se pueda pensar. Así no quería vivir, se notaba hacia tiempo.- Se opera, y exactamente a los cinco días muere, su debilidad era de tal magnitud que no soportó el postoperatorio, pero lo vi luchar hasta último momento agarrando su mano.- Mi primera reacción, no sé si la mejor, fue ir a la Academia Nacional de Medicina, a que me vea, un especialista, para saber, mi estado de salud. Allí estaban los mejores médicos de sangre del país incluso con reconocimiento internacional, como el Dr. Pawlosky, o algo así se escribe. Me hacen análisis de sangre y me derivan al Dr. Carreras, durante media hora se limitó a ver los angiomas del cuerpo, con unas sopapas de vidrio, muy chiquitas, buscaba signos de la enfermedad, uñas, ojos, y alguna pregunta, fácil de contestar.- Me dijo que tenía el Rendu Osler Weber, y cuando quiso explicarme acerca de lo que significaba, le comente breve la historia de mi padre, diciéndole que yo había ido, más que nada, a saber, si había algo para la enfermedad.- En su mirada, noté que no, que nada, simplemente evitar las hemorragias, golpes y tomar vitamina “C” en buena cantidad, ya que fortalecía los capilares.- Me recomendaba volver a los 6 meses, para hacer control de sangre, que estaba bien pero que había que hacer seguimiento.

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Agradecí su buena atención y predisposición, pero nunca más supe de su vida.- Y así, pasaron los años, sin mayores novedades, algunos sangrados leves, por lo que yo solo, comprimiendo la zona, los detenía. Recordaba los síntomas de mi padre y veía que no los tenía, como fatiga, abulia, hacía una vida social normal, trabajaba, estaba en familia, en realidad nada para preocuparse.- Yo había nacido, en la Capital Federal en el año 1951 y para el año 1979, me fui a vivir al norte del país, una provincia pujante, con cultivos e industria, Tucumán, unos 400 metros sobre nivel del mar.- Comencé a trabajar, me casé, tengo tres hijos, a quienes veo muy bien, y desarrollaba normalmente mi vida.- Realmente no iba a médico alguno, ya que en general estaba sano, salvo resfrió, por los cambios de clima, hasta que en el año 1987, estando perfectamente bien, charlando con un amigo, y sin siquiera haber tenido signo alguno de acidez, los dejo charlando y me dirijo al baño, en perfectas condiciones.- Entro, cierro la puerta y un impresionante vómito de sangre inunda el baño, provocándome una lipotimia producto de la pérdida de la presión que me había bajado muchísimo.- Intento como puedo ponerme de pies, y al no lograrlo golpeó fuertemente la puerta y se acerca mi familia, y al verme, y ver las paredes manchadas con sangre, se asusta muchísimo, llamando al médico, trasladándome a terapia intensiva.- En ningún momento pensé en mi padre, en el Rendu Osler, ni en nada que ver con la sangre. Lo asocié al cigarrillo, al estrés.- Mi esposa, María Eugenia, comentó algo acerca de mis antecedentes, y allí observé, como que ningún médico quería tomar la conducción. Le manifestaron a María Eugenia, que no sabían bien de la enfermedad y temían agravar la situación, por lo que llamarían a un gastroenterólogo, que recientemente había hecho cursos y podría tomar el asunto en sus manos. Dijo, el gastroenterólogo llamado por los médicos del hospital, que iría enseguida para hacer una endoscopia, y nunca apareció.- Vivíamos en esa época y aún hoy en Concepción, un lugar al sur de la capital de la Provincia.- Ya era tarde, y mi esposa debía hacer entre ida y vuelta unos 400 kilómetros para traer alguien de la ciudad.- Vino con el Dr. Babot, profesor en la Universidad, quien puesto en conocimiento de mi enfermedad, como luego me confesara María Eugenia, me hizo la endoscopia rodeado de todos los médicos de la terapia intensiva.- No había angiomas en todo el tracto digestivo ni en estómago. Solo una úlcera que había explotado. Todos los médicos durante los cinco días que estuve en terapia, se acercaban para recibir información de mi síndrome, a lo cual gentilmente me prestaba, e incluso me ofrecía que los alumnos y médicos me vieran y revisaran, para un mejor reconocimiento.- Uno de los problemas que hay es la información, los médicos prácticamente no la conocen, o la reducen a tener anemia.- Me fui recuperando sin mayores problemas.- A pesar de la gran pérdida de sangre, que la úlcera ocasionó, no recibí ningún tratamiento especial, con las transfusiones bastaba. Ni siquiera análisis ni recomendaciones especiales." Deje de fumar, de tomar la famosa coca cola y el café. Me sentía bien, y desarrollaba mis tareas normalmente.- Ya casi en el año dos mil, no puedo recordar con exactitud, un amigo me dice en la confitería, mientras bebíamos un jugo, que me notaba algo pálido. Recuerdo que le contesté, mirá, no sé cómo estoy, ya que soy muy blanco, pero sí me siento cansado. Estoy sin ganas para hacer las cosas.- nos quedamos hablando un buen rato y al salir, la mención de palidez que había hecho Juan, golpeaba fuerte mi mente, entonces, decido ir hasta un instituto de hemoterapia, donde tenía un amigo, y me explica ante mi breve comentario de cómo me sentía, que atendía un medico de la capital de Tucumán, muy bueno en temas de sangre, el Dr Pejko, que venía los Jueves para Concepción y que atendía desde las siete de la mañana. Llegue ese jueves como a las cinco de la mañana y me senté a esperar que abrieran para el turno. Cuando lo logré y ví al médico le conté mi enfermedad, y le manifesté que me sentía cansado, fatigado sin ganas de hacer nada, con cierta irritación, y que estaba sangrando por la nariz con mayor frecuencia que antes, pero no sabía su significación en términos de si esa cantidad podía provocar anemia.- Le comenté que el sangrado era casi diario, cuando hacía algún esfuerzo, o me levantaba de golpe de la cama, o estaba por cambiar el tiempo, sentía que la nariz se resecaba, y se formaban costras, que a veces no me permitían respirar bien por lo que tendía a tocarme y muchas veces eso provocaba nuevos sangrados. Le conté, que siempre podía yo controlar el sangrado, salvo en dos oportunidades en donde me taponaron, sintiendo en esas oportunidades que tragaba mucha sangre.

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Me sacó sangre, y mientras la ponía sobre el vidrio que permite su análisis, me dice está muy clara, estás anémico, ya te diré bien.- Tres millones doscientos, estas bajo; incluso la hemoglobina y el hematocrito así lo confirman, no parece haber otro problema.- Vas a empezar a tomar hierro, Fenol pastillas, tres por día.- No hubo más recomendaciones.- Lo visitaba una vez al mes, a veces, cada dos meses, para control, alguna vez subía un poco, a veces bajaba el resultado de los análisis, y sentía que sangraba por la nariz, como siempre.- Reconozco, que ante la falta de algún remedio, o tratamiento que permitiera mejora concreta de la detención de la enfermedad, dejo de ir al medico y seguí, con el hierro por mi cuenta. Sentía que perdía el tiempo.- Los síntomas de cansancio, fatiga, abulia, irritación, estaban latentes, al igual que las perdidas de sangre por nariz. Sentía que lentamente me iba retrayendo en lo social, no quería salir, ya que esperaba en cualquier momento sangrar, a veces tan inesperado, que no tenía tiempo para levantar la cabeza y manchaba la camisa, saco, lo que tuviera. Si estaba en lugar con aire acondicionado, sabía que al salir sangraría, o viceversa. En algunas oportunidades, la enfermedad era motivo de risa interior o divertimento, ya que todos opinaban acerca de los puntos rojos de mi cara (angiomas), que sabían de curanderos que habían curado otras personas de esos puntos rojos, que tomara tal yuyo, o que calentara un ladrillo y cuando esté sangrando lo haga sobre el ladrillo, así dejaría de sangrar. Estas cosas me divertían. Pasa el tiempo, no mucho, tal vez un año, o año y medio, sin ver médico y solo tomando pastillas de hierro, y decido irme a la Capital de la Provincia, a ver un médico de renombre en hematología Dr. Cohen Imach.- Le explico brevemente y sobre una camilla me observa el cuerpo, ganglios, angiomas etc. Realiza un análisis de sangre, donde su resultado llega a los 3000000 de glóbulos rojos, por lo que receta hierro, también Fenol, ya que era mejor tolerado, 3 pastillas por día, y que vuelva en un mes, y así sucesivamente subiendo y bajando sin otro tratamiento, medicamento o consideración. Lo que no cambio nada la situación y al poco tiempo me aburro de ir, y sigo solo.- Era 2005 casi llegando al 2006, y pensaba en mi padre, en el hospital, en las transfusiones, en que habían pasado tantos años y no había nada distinto. Sentía que mi calidad de vida iba disminuyendo, mi actitud de encierro ya era también mental, era como que pensaba, si algo debe pasar que sea ya, sangraba y me ponía muy nervioso, agresivo, ya hacía tiempo había perdido, si bien seguíamos bajo el mismo techo, a mi mujer.- Trabajaba con pocas ganas, y leía mucho sobre filosofía, psicología, en fin lo que cayera en mis manos.- Recuerdo que allí a finales del 2005, pasa un hecho, posiblemente trascendente, yo compraba muchos libros y algunos de ellos lo hacia en una librería casera que tenía el Opus Dei en la ciudad capital. Compraba cada dos meses y me iba, y así hasta que un día yéndome del lugar, un sacerdote me esperaba en la puerta, al menos eso pensé yo, me saluda y me dice, “…hombre, por qué usas barba…”, realmente me sorprende ya que no tenía amistad alguna, y pensé en mandarlo a pasear, como decimos acá.- Pero la educación, pudo más, “…Padre, tengo estos angiomas y de tanto afeitarme, si me toco sangran, y sangran bastante…”.- Entonces, me dijo, recibes un cariño especial de Cristo, ya que El está con los que más sufren, lo acompaña en su sufrimiento y dolor. Nos saludamos y seguí mi camino, pero sin poder dejar de pensar en esa frase, y me decía a mi mismo, que si Cristo estaba con los sufrientes, y mi peor momento era cuando sangraba, al menos sabiendo que El estaba conmigo, adoptara otra postura, aceptara las cosas pensando que podía ir cambiando. Desde ese momento, cuando sangraba, si bien alguno que otro, me ponía peor, buscaba al menos que mis hijos no padecieran ese momento, ya que yo no sabía si ellos tenían la enfermedad y podía ser un pésimo ejemplo para ellos.- También decido ir de nuevo al médico, y visito a dos médicos de Concepción, donde vivo, la Dra. Ruth Senz y su marido David Villarruel.- Dos médicos jóvenes que se dedican a la hemoterapia y hematológica.- Les comento la razón de mi visita.- Me mandan hacer análisis de todo tipo, desde electroforesis de hemoglobina, sangre completa, tiroides, glucemia, ferremia, ferritina, etc., y placa radiográfica de tórax.- Después de realizados, me comentan que tenía talasemia, anemia del mediterránea, pero me dijeron que la mía no era la que necesitaba transfusiones seguidas, solamente acido fólico, que todos los otros análisis me habían dado bien, pero el de sangre, estaba muy bajo, y me explica la importancia de ver

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el hematocrito y la hemoglobina antes que el número de glóbulos ya que podía tener una cantidad cercana a la normal de baja calidad, y el hematocrito y la hemoglobina estaban bajas, lo que mostraban muy baja calidad de glóbulos rojos.- Estaba con 7% Hb y 20% de Hematocrito, aproximadamente, no recuerdo con exactitud pero esa es la base con la que partí.- Me explicó que el resultado de los reticulositos era muy bueno, por lo que la médula estaba trabajando bien y lo que necesitaba era materia prima, ya que mis depósitos de hierro estaban vacíos. La radiografía estaba bien. Me prescribe, hierro inyectable “yectafer”, 10 ampollas, acido fólico, un comprimido diario y que en quince días haríamos otro análisis.- También dijo que intentara tener húmeda la nariz. Hacemos nuevamente el análisis, y el resultado de sangre es similar, entonces me dicen, es factible que estés no solo sangrando por la nariz, sino tenemos que ver toda la vía digestiva.- Allí visito un gastroenterólogo, que le costo bastante hacerme la endoscopia ya que me provocaba arcada y sangraba mucho, pero no encontró nada que estuviera sangrando, igual resultado la colonoscopia.- Ante esto me mandan al otorrinolaringólogo, quien encuentra mi nariz, realmente como causante de sangrados, por lo que me hace cauterizaciones.- Allí, a los días hago análisis de sangre y había subido, los valores a 9% de HB, se ve que allí estaba el sangrado central.- Allí, nuevamente visito al otorrino, y me hace otras cauterizaciones y tomando el hierro mejoro y llego a 11% de HB. Me sentía superman, una alegría inmensa.- Mi médico estaba muy contento. No pasa mucho y otra vez los sangrados, tomando hierro en pastilla y en inyección, pero los sangrados podían más y llegue a 5% de HB y aún algo menos. Me sentía mal, aunque sabia que allí estaba la cosa, en mi nariz.- Con cauterizaciones ya era mas riesgoso, por el tabique, así que intentaba tener húmeda la nariz, y hacer las cosas con cuidado, dormir con tres almohadas, ya que de noche al estar horizontal, sangraba más, e incluso dormía mal ya que me levantaba varias veces a parar pequeños sangrados, pero me caía y sangraba o amanecía con sangre coagulada en la garganta, que intentaba con gárgaras limpiar, o sobre la ropa de cama.- Subía y bajaba en los resultados, pero siempre dentro de los valores mencionados. Allí mi médico decide que probemos con el Danazol, que había confirmado que en Buenos Aires, lo estaban usando, pero reconocía que era prueba, o sea haciendo estudios y que algunos tenían mejores resultados que otros.- Tomaba el hierro y tres pastillas diarias de Danazol, así durante 8 meses, y no tuve ningún resultado positivo, seguía igual, por lo que no tenía sentido seguir adelante. Único resultado fue estar más lampiño y más flaco.- Mi médico me deriva al cardiólogo para realizar estudios generales, ya que estaba haciendo retención de líquido y fundamentalmente haga una evaluación, por si tenemos que poner sangre entera, prácticamente no me habían colocado sangre, salvo unas muy pocas veces glóbulos rojos, y me explicaba, que había problemas con alguna proteína y si había que dar sangre entera, era conveniente ver mi estado cardiológico.- Visito al Dr. Pérez, cardiólogo conocido en mi pueblo, quien me hace todos los estudios y me encuentra bien, en términos generales, me dice lo que tienes es producto de la anemia, pero quiero que hagas un ecco dopler, y al llevarle los resultados y otros de sangre y orina que me había pedido, me dice esta todo bien salvo una moderada hipertensión pulmonar. Acá se nos puede presentar un problema de medicación, dada tu enfermedad base, por lo que tenemos que hacer estudios de coagulación, y si la hipertensión, te afecta mucho, ya que pienso primero por tratar la anemia, ya que si mejoras, te sentirás sin duda mejor, y allí veremos la hipertensión pulmonar, lo que coincidía en un todo con mi médico.- Allí, siendo el invierno del 2006, me agarra una gripe y estaba agitado, y me manda el médico hacerme una placa radiográfica y ésta a su vez por una mancha recomienda una tomografía.- Me hacen y sale una mancha, recuerdo que el médico, que me la hace, que me conocía, propio de pueblo chico, no sabía como decirme. Y me dice anda a neumonólogo, lo que hago de inmediato.- Me dice que hay una mancha redondeada, que le gustaría que la vean en Tucumán, capital de la Provincia, por el Dr. Amenabar neumonólogo.- Voy, a verlo con gran esfuerzo, ya que me sentía cansado, agitado. La ve, me pregunta si tenía tos, fiebre, y al ver los ganglios no observa nada. Mira anda, a ver al Dr. Méndez Uriburu, que hace tomografías, a ver que te dice, para mí no es nada grave.-

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Lo veo, le comento brevemente mi enfermedad, y me invita a su consultorio, que quería hacerme el TAC. Que no sospechaba nada del médico que me lo había hecho, pero que pretendía hacerme él. Hoy lo espero, y le aclaro que no le cobraré nada. Voy y me hace el TAC con líquido que me pone por vena. Cuando termina el estudio me dice, quédese tranquilo, es una fístula arterio-venosa, incluso le diría que confirma su enfermedad, esto es desde nacimiento, y ahora salió a luz, podía haber salido en la cabeza, pero está acá. Vaya ya mismo, no se deje estar para que embolicen. Voy al mejor Instituto de Tucumán, y allí me tienen un mes dando vuelta, ya que el médico no se animaba hacerme, la embolización, sin gente que conociera mi enfermedad, y en vez de decirme, me tenía dando vuelta. Mi médico me dice, mira esto no puede esperar, así que hace todos los papeles y me derivan a Buenos Aires al Instituto Fleni, y allí con buen éxito me hacen la embolización y sale todo bien.- Ya de regreso sigo con los altibajos, alguna transfusión de glóbulos rojos, hierro por vena de vez en cuando, y me dice el médico que tendría que probar con coagulante, pero que el que hay acá tendría que tomar una cantidad exagerada.- No recuerdo la época pero me contacto en mis permanentes búsquedas con la Asociación de Rendu Osler Weber en España, y lo hago con la Dra. Luisa Botella, quien me hace llegar material y acido tranaxamico, con el que sentí mejoría pero no podría precisar cuanta ya que fue espaciado, me provocaba cierta diarrea, no siempre, y lo tomaba tres veces por día, luego de haber constatado mediante análisis de sangre los factores de coagulación, que eran normales.- Hace unos días me hicieron el reconocimiento de discapacidad, luego de ver mis estudios, donde viví una situación curiosa y graciosa, pero que muestra un tema importante dentro de la enfermedad cual es la información y conocimiento no solo de la gente sino de los mismos profesionales.- En la Junta médica, debía presentar estudios médicos y un informe tipo historia clínica del médico, detallando la enfermedad, incapacidad, y probabilidades. En estas juntas están acostumbrados a ver personas no videntes, sordas, con parálisis cerebral, y otras dentro de estos cuadros. Cuando entro, veo la médica buscando en un libro, desesperada, y mi médico puso Telangectasia Hemorrágica Hereditaria, y explica sobre evolución y otros requisitos que le exigían. La médica me dice, que otro nombre tiene la enfermedad, le digo del “Rendu Osler Weber” y le explico, y me dice “…¡Ah! ¡Sí! ¡Claro!…”.- Estoy, viendo en estos momentos la posibilidad de hacer algo en la nariz, lo que pienso cambiaria mucho todo lo relativo a mi enfermedad ya que allí radica el centro del sangrado.- Creo por lo que viví, que hay poco conocimiento sobre la enfermedad, incluso a nivel médico. En mi caso al dejarme estar, los depósitos de hierro se vaciaron y la posibilidad diaria de hierro en estos momentos 4 pastillas diarias de siderblut, o bien hierro por vena sirven o no, de acuerdo al sangrado. La nariz en mi caso parece ser, sangra igual o mas que el hierro que recibo de allí la no recuperación o esta muy lentamente, pero siempre dependiendo de mi sangrado nasal.- Acabo de recibir de la Asociación un informe sobre distintos tratamientos, en especial para la nariz, que siendo sincero no se quien lo hace incluso los costos, pensando que en caso de parar los sangrados, en la zona, podré recuperarme mas rápido. Sigo con anemia con hemoglobina 4% por lo que me han realizado cuatro transfusiones de glóbulos, un diurético Diurex 25 para los edemas en piernas, Acalix 60, dos por día para la hipertensión pulmonar, y el siderblut comprimidos y el hierro por vena que me ponen tres ampollas por semana, y el decaimiento propio que implica la anemia.- Mi experiencia, es la falta de conocimiento que hay de la enfermedad, por ejemplo, hace dos semanas, me quisieron poner hierro por vena, y el enfermero, no podía conectarse con la vena, por lo que pincho como cinco veces antes de poder poner la aguja.- A los dos días siento el codo hinchado y afiebrado y palpando otras partes no observo ganglios hinchados ni nada de eso. Me intentaba acordar si me había golpeado, y no llegando a mi mente nada, me voy a la guardia del hospital, y una enfermera me dice debe ser atendido por el traumatólogo, quien me ve, y me dice un nombre raro, y me da antibiótico y un desinflamatorio. Le comento Dr. mire me paso esto es factible que sea sangre que allí se junto. A lo que me contesta, nada que ver.- Tomo el antibiótico y el desinflamatorio siguiendo la indicación y al cuarto día, todo seguía igual, y sabiendo que en el hospital había un médico amigo me voy, y le digo, Dr., mire, como tengo el codo, y le comento lo que me habían dicho y lo que yo pensaba. Por favor abrí y saca lo que allí hay.- Lo hace y sale solo sangre sin pus ni nada. Esto lo planteó, ya que una vez en un boletín enviado por la asociación, leo un testimonio, de una persona que tenía una hinchazón y no daban en la tecla, hasta que advirtieron que era sangre. Ese testimonio me sirvió.- Y lo planteo al médico, y era solo sangre, por lo que se solucionó el problema, constatándose que ya no sangraba más.- Por eso es importante detectar a tiempo, para evitar vaciar los depósitos y cerrar el sangrado.-

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Allí, abro los ojos y les comento a los pasantes, bueno esta es mi breve historia, los invito a ver los angiomas, y las muestras de la enfermedad en mi cuerpo, les muestro las placas de la embolización de fístula, y las muestras del codo. Me agradecen, haya contado y permitido me saquen fotos de los angiomas, incluso de nariz, les digo, no soy yo el agradecido, que me hayan escuchado, tal vez en alguno de ustedes pueda estar mi esperanza realizada, tal vez no en mi, pero si en mis hijos, nietos si les llega a tocar vivir la enfermedad.- Nos dimos la mano con el médico, el saludo a todos y volver a mi casa era la próxima misión, para saludar por las fiestas.- Este testimonio que puedo ampliar en precisiones, es de una familia que por parte paterna hereda el síndrome, busco mostrar, que pasaba allá por los años 50, mi padre finalmente le hicieron más de 300 transfusiones de sangre. Mi hermana gracias a Dios no tiene mayores problemas, y yo los he tenido y los tengo, afectando no solo el cuerpo, sino lo psicológico y espiritual de la persona. Espero mis hijos y nieto no la tengan, o para ese entonces ya este la cura. Hay un gran desconocimiento de la enfermedad, aún hoy, siempre refiriéndome a mi país en la comunidad médica. Los estudios en la universidad, son superficiales, por lo que entiendo, la posibilidad de la información y mostrar uno, como alguna vez hice a los estudiantes y médicos sobre la enfermedad. En Concepción, donde vivo, ya se la conoce al ser el firmante una persona pública. Quiero agradecer lo que se hace y ponerme a disposición.- Atentamente Osvaldo Gustavo Schiappacasse (Es socio de HHT España. Articulo de Enero 2009 para su difusión)

SesiSesióón I: Malformaciones Arteriovenosas en n I: Malformaciones Arteriovenosas en modelos animales. Angiogmodelos animales. Angiogéénesis y desarrollo nesis y desarrollo

vascular.vascular.

Moderadores: Helen Arthur (Newcastle, Inglaterra) and Michelle Moderadores: Helen Arthur (Newcastle, Inglaterra) and Michelle Letarte (Toronto, CanadLetarte (Toronto, Canadáá))

Resumen de las Aportaciones Científicas básicas en relación con la HHT. Sesiones completamente científicas, la sesión I, la sesión III y la sesión XI.

No hay excesivas novedades en las presentaciones �orales� de estas sesiones.

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Sesión XI Endoglina, ALK1 y Smad4 en las vías de señalización de TGFbeta y BMP. Moderadores Gerard Blobe (Carolina N. USA) Y Sabine Bailly (Grenoble, Francia) BMP9 es una molécula que se une a ALK1, con más afinidad que TGFbeta. Ambos compuestos señalan a través de ALK1/Endoglina en las células endoteliares. Estos trabajos han sido presentados por el grupo de Sabine Bailly, de Grenoble, que publicaron por primera vez hace 2 años que BMP9 era un ligando más natural y especifico de ALK1, que TGFbeta. Ahora ellos describen que BMP9 circula en sangre en concentraciones elevadas, 2ng/ml, y que hay efectos contrarios entre TGFbeta y BMP9. Mientras que TGFbeta produce motilidad en células endoteliares, BMP9 induce quiescencia. El grupo de Gerard Blobe describe una enzima, kinasa, CK2beta, que se une a ALK1, y activa su vía de señalización. Eva Garrido, del CIB de Madrid, presenta un póster sobre la caracterización del promotor ALK1. El promotor es la región reguladora del gen, que no estaba estudiad en detalle en ALK1. En este trabajo Eva describe los inicios de trascripción, la necesidad de sp1 y KLF6 en procesos de heridas vasculares en el laboratorio, de manera que tras una herida, la expresión de ALK1 aumentaría mediada por KLF6. Evidencias de influencia de la HHT en el sistema inmune. 1. La presentación de grupo de Lyón (Malcus, Sophie Dupuis-Girod y Henri Plauchu. Muestra un estudio de 42 pacientes tanto de HHT1 como HHT2, analizando los niveles de inmunoglobulinas del suero, así como el número de linfocitos activos CD3, CD4 y CD8, que intervienen en respuesta inmune. Sus estudios demuestran una deficiente respuesta inmune adaptativa, que puede explicar la frecuente presencia de infecciones bacterianas recurrentes en los pacientes de HHT. 2. La contribución del grupo español (CIB de Madrid) en este punto ha sido clara: Maria Luisa Ojeda y col. Presentan un póster sobre la existencia de más de 200 genes con expresión disminuida en los macrófagos de pacientes de HH en relación a macrófagos de voluntarios no HHT. Estos genes están siendo validados a nivel de expresión de ARN y de proteína y funcionalmente se relacionan con el sistema inmune, con la respuesta frente a infecciones bacterianas y virales, con la respuesta frente al estrés oxidativo, y frente a inflamación. 3. Papel de la expresión de endoglina en la progresión tumoral Dr. Pérez Gómez del grupo Miguel Quintanilla del IIB de Madrid. La disminución de endoglina produce menos frecuencia de tumores de piel inducidos en ratones, pero los tumores que progresan son más agresivos 4. La isoforma corta de endoglina se expresa más en células senescentes (viejas) Dr. Blanco del CIB de Madrid. 5. En busca de nuevos marcadores en sangre relacionados con diagnostico de HHT Presentación del grupo del CIB de HHT de Madrid por Luisa M. Botella y col. Trabajo que demuestra que los niveles de endoglina soluble, receptor soluble (sFlt) de VEGF (factor de crecimiento de la vasculatura) y de la angiopoietina 2, están disminuidos en pacientes de HHT1 y 2, pudiendo usarse como marcadores diagnósticos de la enfermedad. Este método ha sido patentado en Octubre de 2008.

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Resumen sobre las novedades genéticas de la HHT No hay muchas novedades en cuanto a la correlación genotipo fenotipo, es decir, que se sigue cumpliendo que hay mayor frecuencia de fístulas arteriovenosas en el tipo 1 de HHT que en el tipo 2, y que en el tipo 2 predomina la afectación hepática. Algunas mutaciones en ALK1 pueden dar lugar a síntomas de HHT o de hipertensión pulmonar en la misma familia. Con respecto al origen de la patogenicidad de la HHT, ¿por qué las lesiones se presentan de forma discreta? , se ha vuelto a proponer la hipótesis de “2 hits”, o de 2 sucesos. El primer “suceso” sería la existencia de la mutación heredada y el segundo “suceso” es con el que más se especula. – ¿Una segunda mutación en el gen normal, que todos los pacientes tienen, que ocurriera de forma localizada y durante la vida adulta? De momento no hay evidencias que apoyen esta hipótesis, aunque en un seminario al final del congreso se presentaron evidencias de estas mutaciones somáticas en lesiones cutáneas que afectan a la pigmentación en ciertas enfermedades vasculares de piel, no relacionadas con la HHT. – El segundo “suceso” o hit, puede venir por un trauma físico, o una inflamación, que dé lugar de forma localizada, y durante la vida adulta a una formación de telangiectasias o fístulas en la zona que recibe el trauma. En este sentido se han hecho experimentos con ratones HHT1 en los que se ha producido un trauma en la piel, por fricción con imanes, observándose en la zona de actuación de los mismos, la aparición de vasos tortuosos y ensanchados. Tanto para las mutaciones para ENG como en ALK1, las células de la vasculatura no tienen porqué ser el único tipo celular afectado, posiblemente, tal y como lo expresan los estudios de nuestro grupo, en un poster que presentó María Luisa Ojeda y col, el sistema inmune también puede verse afectado por la HHT, pero los estudios están aún en desarrollo. En el análisis genético es importante incluir siempre, no sólo la búsqueda de mutaciones puntuales y pequeñas en ENG y ALK1, sino también buscar grandes deleciones (falta de partes enteras de los genes), para ello hay que recurrir a una técnica especial, MLPA (multiplex ligation assisted PCR) que se ha incorporado en el diagnóstico genético en la unidad de HHT desde hace 1 año aproximadamente. La probabilidad de encontrar mutaciones en ENG, ALK1 o SMAD 4, en pacientes con 3 o 4 criterios clínicos de Curaçao es del 80-90%. En España hasta el momento no hemos encontrado ningún paciente de HHT cuya mutación se localice en el gen de SMAD4. ¿Cual es el beneficio de hacer un análisis genético sistemático de los parientes de un enfermo con diagnóstico clínico y genético de HHT? El beneficio es claro, y contundente: lo primero prevención de aparición de ataques cerebrales, ictus, abscesos, hemorragias pulmonares, o incluso muertes prematuras, en población joven: niños y adolescentes, donde las epistaxis y telangiectasias no han aparecido todavía (es decir están asintomáticos). Hay un ahorro en cuanto al “chequeo médico”, ya que sólo los individuos asintomáticos que han heredado la mutación, son los individuos que deberán someterse al “screening” médico. Psicológicamente el miedo es una barrera que a muchas familias les impide acercarse al “test genético”. Otra barrera, más que psicológica es económica, “miedo a tener una discriminación en las pólizas de seguros de las compañías o a ser rechazados por las compañías de seguros”. En este punto, se debe movilizar a las asociaciones de pacientes, y a los expertos juristas, para que los pacientes tengan apoyo social. Preguntas pendientes ¿Cuales son los genes de los cromosomas 5 y 7 responsables de la HHT, en un pequeño

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número de familias, con criterios de Curaçao? ¿Hay algún otro gen desconocido hasta el momento origen de HHT?

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Resumen de la parte clínica presentado por la doctora Claire Shovlin del Imperial College de Londres. Diagnostico Clínico de HHT. ¿Son validos los criterios de Curaçao aún? Estudio retrospectivo de Van Gent y col (Holanda). Comparación de los criterios clínicos y test genéticos en 910 pacientes (análisis retrospectivo, de un total de 910 pacientes de HHT. N= 910 (606 HHT1; 304 HHT2). Se confirma, con un 99,9 % de seguridad, la validez de los criterios de curaçao para diagnosticar la HHT. En efecto, los análisis estadísticos dan fiabilidad total en la correspondencia de Mutaciones en ENG o ALK1, y presencia de al menos 3 de los 4 criterios de Curaçao. Esperanza de vida en pacientes de HHT: Es exactamente igual que en el resto de la población, si se excluyen los fallecimientos repentinos por hemorragias internas, que son esporádicos. Estudios presentados por Gussem y col (Holanda) y Goodwin y Col (Canadá). La Esperanza de vida es mejor de lo que uno pueda pensar, especialmente en hombres, porque es prácticamente igual que en población no HHT. De Gussem y col (Holanda) En 300 encuestas de familias con HHT, la edad media de supervivencia fue: Con HHT Sin HHT Hombres 70.4 (30-91.7) 72.1 (26.9-99.8) Mujeres 70.5 (20.7-97.3) 77(31.7-103) Tratamiento de las Malformaciones en órganos internos: Destaca el avance en la sensibilidad en los métodos de diagnostico de las fístulas pulmonares, la técnica que se impone es la ecocardiografía con burbujas. Destacan los estudios de los grupos entre la gradación en la cantidad de burbujas que pasan en al eco, y el tamaño/cantidad de fístulas. Por otro lado, cuando no hay paso de burbujas se puede excluir la presencia de fístulas, lo que evita el uso de la tomografía computerizada con contraste radiactivo. Este método solo se usa cuando se encuentra paso de burbujas en la ecocardiografía. De Van Gent y col (Holanda) Síntomas relacionados; aparición de migraña. De Lacombe y Col (Francia) Por primera vez se describen tres casos de rotura de fístulas arteriovenosas asociadas a vuelos en avión (3 casos). Métodos de búsqueda de malformaciones: avances en el desarrollo de la sensibilidad de Ecocardiografía con burbujas (Eco-bubble), con una escala de gradación entre la cantidad de paso de burbujas y la magnitud de la malformación pulmonar. Nuevos dispositivos para embolizar: los “tapones” plugs, estudios presentados por un grupo noruego, especialmente indicados en grandes fístulas. Se recomienda no embolizar cuando los pacientes con fístulas tienen una hipertensión pulmonar severa, estricta recomendación especialmente en el Reino Unido. Shovlin y col (UK). Malformaciones arteriovenosas Cerebrales (AVM): Tipo de lesión según la edad, estudio realizado por Ozanne y col (Paris)

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Incidencia de Trombosis en pacientes con HHT Goodenberger y col (USA) Incidencia baja, en un 3,4% (13/346 casos) usando anticoagulante hasta 10 años seguidos. Rivière y col (Francia) 6% (50/830) de los pacientes procedentes de 3 centros franceses. Factores de riesgo; post Jartum, inmovilidad, terapia estrogénica. 32 tratados con anticoagulantes, la toleraron bien. Tratamiento de pacientes especiales: Niños, embarazo y cuidado dental, que ha sido promovido por la doctora Shovlin. Las revisiones en niños son menos agresivas, evitando el uso de contraste radiactivo, y como caso extremo, en el Reino Unido, se recomienda no hacer ninguna revisión, salvo si existen síntomas de alarma. La doctora Shovlin defiende la absoluta seguridad del embarazo en pacientes HHT, siempre que antes de quedarse embarazadas se sometan a un chequeo para detectar la posible presencia de fístulas y que sean tratadas o controladas. Se sigue insistiendo en la necesidad de tratamiento antibiótico profiláctico antes de manipulaciones dentales en todos los pacientes de HHT. Riesgos de embarazo Datos aportados por Shovlin y col (UK), Goodwin y col (Canadá) Los riesgos del embarazo, tanto para la madre como para el bebé son mínimos: En un estudio retrospectivo de 484 embarazos de mujeres con HHT. Muertes maternas y fetales solo hay 1, en una madre cuya condición de HHT no estaba diagnosticada. 1.0, Sangrados pulmonares 1.4, Ataques cerebrales 1.2, sangrados espinales 0. El diagnostico de HHT previo al embarazo hace que la supervivencia mejores todavía más. Objetivos futuros Se precisa una recopilación de datos para que en casos complicados, se pueda tener una visión de riesgos frente a beneficios ante una toma de decisión. Tratamiento con éxito de pacientes con fístulas pulmonares e hipertensión pulmonar severa. Se necesita considerar los diversos tipos de hipertensión pulmonar a la hora de toma de decisión de embolizar o no. Evitar o prevenir el ictus cerebral y las complicaciones de los abscesos en niños asintomáticos. Estandarizar los métodos de ecocardiografía en cuanto a: El contraste inyectado, la escala de la gradación entre la cantidad del paso de burbujas y los tipos de lesiones en pulmón.

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Resumen sobre Ensayos Clínicos, Tratamientos y otros aspectos de investigación Clínica en HHT James Gossage, Colegio Médico de Georgia USA. Introducción del Dr. Bob L White de New Haven, Yale University (USA) La sesión de terapias para controlar sangrados recurrentes en HHT, fundamentalmente epistaxias (90% de los casos), y en menor proporción hemorragias gatrointestinales (1%), empieza con una excelente introducción del Dr. Bob L White de New Haven, Yale University (USA) en el que menciona como medidas generales:

1. La revisión por un buen otorrino especializado en HHT 2. Los suplementos de hierro en caso de anemia 3. Para tratamientos farmacológicos, seguir el siguiente orden: 1º Antifibrinolíticos, que contribuyen a la coagulación (Tranexámico es el de elección), aquí el Dr. White menciona la labor del grupo español, Dr. Morales, en el estudio de una serie de 20 pacientes con buenos resultados, en cuanto a la disminución de sangrados (frecuencia y cantidad), además de haberse descrito que ENG y ALK1 aumentan tras el tratamiento (Fernandez-L y col 2007). 2º Terapia hormonal. En este apartado, se menciona el tamoxifén, probado solo en un grupo reducido de casos en el pasado, pero en el congreso la contribución española revela los beneficios del raloxifeno, un análogo de estrógenos, que se emplea en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis. El grupo español, del CIB, junto con resultados de Sierrallana, corroboran que el tratamiento con raloxifeno puede mejorar en un 75% de los casos las epistaxis, habiéndose examinado un grupo de 20 mujeres. El póster de Albiñana y col, demuestra que el raloxifeno estimularía la producción de ALK1 y ENG, actuando sobre las regiones reguladoras de ambos genes. El tratamiento sería continuo, manteniéndose unas dosis de 60 mg al día (Raloxifeno, Evista).

3º Agentes antiangiogénicos, que son inhibidores de la angiogénesis o proceso de formación de vasos sanguíneos en el adulto. En HHT se da una angiogénesis defectuosa, sobre todo en las zonas de sangrado, como pueda ser la mucosa nasal o el tracto digestivo. Entre los agentes antiangiogénicos, se destacan los primeros ensayos con talidomida, y con Avastín o Bevacizumab. Esta última es un anticuerpo de uso reciente en terapia antitumoral por actuar inhibiendo la formación de la neovasculatura en tumores (que los abastece de oxígeno y nutrientes). La doctora CJ Bruns de Munich, da un seminario sobre los tratamientos antiangiogénicos, actualmente empleados en la terapia tumoral, como introducción a la terapia con antiangiogénicos en HHT. Entre las drogas más eficaces destacan: Bevacizumab (Avastin) Agentes bloqueantes solubles del VEGF (factor que promueve la formación de vasculatura) Agentes inhibidores de enzimas que intervienen en la formación de la vasculatura.

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Entre éstos inhibidores figuraría la rapamicina, que bloquea selectivamente la ruta mTOR que a su vez estimula la producción de VEGF. Ensayos clínicos con Talidomida en pacientes con HHT, para tratar sangrados (E Buscarini de Crema, Italia y James Gossage, Georgia, USA). Se presentan dos estudios con un número reducido de pacientes. Mientras que en el estudio italiano, la Dra. Buscarini encuentra un 80% de disminución de los sangrados, el Dr. Gossage sólo encuentra un 35% de éxito. Las dosis empleadas son entre 100 y 300 mg por día, durante 24 meses, y hay que tener un intervalo de descanso tras el tratamiento. El sangrado aparece de nuevo entre 1 y 4 meses tras discontinuar el tratamiento. En una fase más preclínica, el Dr. Frank Lebrin de Paris, informa que los efectos de la talidomida son la estimulación de la maduración de los vasos, a través del reclutamiento de células de músculo liso que envuelven y estabilizan los vasos sanguíneos, al menos, tal y como él ha observado en el modelo vascular de retina de ratón. Ensayos con Bevacizumab (Avastin) en el tratamiento de HHT asociada con malformaciones hepáticas severas Dr. Sophie Dupuis-Girod, informa de un ensayo en fase II, en curso, usa pacientes enter 18 y 70 años, con malformaciones severas en hígado. Viene precedido por el éxito en un par casos clínicos donde se ha informado que el uso del bevacizumab puede revertir la necesidad del transplante hepático. De especial interés han sido los resultados en los que el Dr Gossage ha informado del uso de un spray nasal con una concentración de bevacizumab inicial de 10mg/ml, en los que se ha usado 1 mg al día en cada fosa nasal (0.1 ml) para el tratamiento de epistaxis severas. Este spray ha demostrado su eficacia después de 2 semanas de aplicación, existiendo un nivel de espistaxis mínimo. Una advertencia: puesto que tanto el bevacizumab como la talidomida son productos que tienen como efecto secundario una reducción del cerrado de heridas, se recomienda retirar la medicación, 4 semanas antes de una operación quirúrgica, en aquellos pacientes que estén sometidos a estas terapias.

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Aportaciones españolas al VIII congreso de HHT Santander 27-31 Mayo 2009 En total, se han presentado 14 trabajos: 4 comunicaciones orales (parte científica/diagnóstico) , 6 posters (parte científica/ tratamiento) y 4 pósters clínicos de Sierrallana). La unidad de HHT española ha sido la organizadora del congreso: Roberto Zarrabeitia (Sierrallana) apoyado por Carmelo Bernabéu (CIB, CSIC) y Santiago de la Riva (asociación española de HHT). Se ha organizado la sesión de las asociaciones de pacientes, presidida por la asociación española de HHT. Se ha coordinado la sesión del proyecto europeo EUROHHT, presentado al programa salud pública de la unión europea. Aportaciones Científicas. Comunicaciones Orales Sesión III. 1. La presentación realizada por el Dr. Pérez Gómez del laboratorio de Miguel Quintanilla del Instituto de Investigaciones Biomédicas (IIB, CSIC, Madrid). A role for endoglina as a modulator of tumor progresión (Función de Endoglina como moduladora de la progresión tumoral) Está relacionada con la función de Endoglina (el gen cuya mutación produce la HHT1), como modulador (regulador) de la progresión tumoral. 2. Presentación realizda por el Dr. FJ Blanco del laboratorio de Carmelo Bernabéu, del Centro de Investigaciones Biológicas de Madrid (CIB) CSIC. S-endoglin upregulation as a senescente marker of endothelial cells and its role in vascular pathology (Aumento de expresión de la forma corta de endoglina como marcador de senescencia en células endoteliales y su papel en la patología vascular) La Endoglina corta, es una forma ligeramente más corta que la Endoglina completa, cuya función se relaciona en este trabajo con los procesos de envejecimiento celular. 3. Presentación de Luisa M Botella del Centro de Investigaciones Biológicas de Madrid (CIB) (CSIC). Reduced Plasma levels of Ang-2, s-ENG and sFlt-1 as novel biomarkers in HHT. (Niveles plasmáticos reducidos de angiopoietina 2, y las formas solubles de Endoglina y receptor del factor de crecimiento vascular, sFlt-1 como marcadores diagnósticos de HHT). En el plasma de pacientes de HHT se encuentran niveles más bajos de ciertos componentes solubles, Angiopoietina 2, endoglina soluble y la forma soluble del receptor de VEGF (factor vascular de crecimiento) que pueden servir como marcadores biológicos para el diagnóstico de HHT Sesión XI. 4. Presentación por la Dra. Alicia Rodríguez Barbero de la Universidad de Salamanca. Endoglins differentially modulate TGF-β1 signalling. (Las endoglinas modulan de manera diferencial la señalización por TGF-β1). Se trata de ver que procesos celulares de señalización están activados/reprimidos por las isoformas larga (la forma normal y predominante de Endoglina) y la isoforma corta (minoritaria y casi ausente en condiciones fisiológicas normales). POSTERS Parte científica: 1. The prognostic value of soluble endoglin in acute myocardial infarction (Valor pronóstico de la endoglina soluble en infarto de miocardio agudo). Presentado por Alicia Rodriguez Barbero, Miguel Pericacho, I Cruz, J Martin Moreiras, P Pavón, C. Martín-Luengo, JM López Novoa). Grupo de la Universidad de Salamanca. 2. KLF6 is involved in the transcriptional upregulation of ALK1 after vascular injury (KLF6 está implicado en la activación de la regulación de expresión de ALK1 tras daño vascular)

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Presentado por EM Garrido-Martin, C Vary, M Tarocchi, U Lee, SL Friedman, LM Botella and C Bernabéu. Del CIB CSIC Madrid. 3. Análisis of differential gene expresión in macrophages from HHT patients (Análisis de la expresión diferencial de los macrófagos en pacientes de HHT). Presentado por ML Ojeda, C Bernabéu y LM Botella del CIB (CSIC). Madrid. Es interesante ver cómo la HHT (tipo 1 y 2) puede afectar a genes implicados en las funciones de defensa del sistema inmune frente a infecciones. 4 - Effects of estrogen (Raloxifene) on Endoglin and ALK1 expression in endothelial cells. (Efectos del derivado estrogénico raloxifeno sobre la expresión de endoglina y ALK1 en células endoteliales. Cabe mencionar que este medicamento será presentado en breve, como medicamento huérfano para el tratamiento de la HHT (alivio de epistaxis) en mujeres postmenopáusicas. Presentado por: V Albiñana, ME Bernabéu-Herrrero, Zarrabeitia R, C Bernabeu and LM Botella. 5 L y S-Endoglin differentially modulate biological properties in myoblasts (Las dos formas de endoglina L y S, larga y corta, modulan las propiedades biológicas en los mioblastos.) Presentado por el grupo de la Universidad de Salamanca, S. Velasco, M Pericacho, Bernabéu, C, JM Lopez-Novoa y Alicia Rodríguez Barbero. 6 -Endoglin Regulation of dermal fibroblasts proliferation is dependent on AKT activation (la regulación de la proliferación de los fibroblastos dérmicos dependen de la activación de la vía de señalización regulada por la kinasa AKT). Presentado por el grupo de la Univer-sidad de Salamanca. M. Pericacho, S. Velasco, M. Prieto, JM Lopez-Novoa y A. Rodriguez Barbero. Este poster mereció el premio al mejor poster de investigador joven, Miguel Pericacho. Parte Clínica 1-Iso 9001:2000 Quality Certification of the HHT Unit in Hospital Sierrallana, Spain Certificado de calidad de la unidad HHT del Hospital de Sierrallana. Poster presentado por la unidad de Sierrallana de HHT. R Zarrabeitia, T. Dosal, J. Hernandez, M Angulo, M. Rodriguez, C. Fariñas, D Acón 2-Impact of hereditary hemorrhagic telangiectasia on helth related quality of life. (Impacto de la HHT en la calidad de vida relacionada con la salud). Presentado por el equipo de Sierrallana: R. Zarrabeitia, C. Fariñas, J Bueno, B Sañaris, A Perez Molino, C Morales. Se basa en las respuestas de un cuestionario, el Euroquol, que evalúa la calidad de vida. Este cuestionario ha sido respondido por 53 pacientes, 30 hombres y 23 mujeres. Es de destacar que el mayor impacto son la severidad de las epistaxis que va asociado con la sensación de dolor y afectación de las relaciones emocionales. 3-Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia (HHT) Clinical Pathway: Improving quality of Health Care. Póster presentado por el equipo de Sierrallana, relacionado con el anterior sobre la calidad de la asistencia a los pacientes de HHT dispensado por el equipo de enfermería para sistematizar y mejorar los procesos clínicos. C Fariñas, R. Zarrabeitia, D Acón-Royo, P. Rodriguez-Cundín, ML Frenández Nuñez, O Gonzalez Martinez, A Pérez del Molino. 4-Correlation between Transthoracic contrast echocardiography (TTCE) and multidetector CT for the detection of pulmonary arteriovenous malformations (PAVMs) in patients with HHT (M Bustamante, J Parra, J Izquierdo, J Bueno, J Jordá, R Zarrabeitia) Póster presentado por el equipo de Sierrallana, donde se establece un método de correlación entre la detección de las fístulas mediante el paso tardío de burbujas en ecocardiografía, y la detección de fístulas y su tamaño en la detección con contraste en tomografía computerizada CT. Se establece además una escala entre la cantidad del paso

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de burbujas en la TTCE y según esta escala se puede predecir el tipo de fístulas que se verán en el CT posterior

Ratones heterozigotos

-/-

Embrión normal

Mutante homozigoto

100% de los embriones homozigotosmueren por fallo de vascularización

Los modelos animales de HHT en ratón se consiguieron en el año 1999 y 2000Muestrando que el ratón HHT (heterozigoto, un gen normal y uno mutado) presenta

lesiones (epistaxis, telangiectasias) en un 30% de los animales y sólo un 1% de malformaciones arteriovenosas internas. El mutante

completo en homocigosis (dos alelos mutados, no llega a nacer, por tanto la mutación, tanto en ALK1 como en ENG es letal)

Arthur y col Dev Biol,2000

Helen Arthur, de Newcastle, Inglaterra, presenta ahora resultados más sofisticados con mutantes inducidos en determinados tejidos del ratón : retina, piel. Se presentan resultados, para endoglina.Mientras que en piel las mutaciones inducidas en adulto, no dan lugar a alteraciones vasculares aparentes,en retina sí que hay un retraso en la progresión de las redes capilares, y una muscularización de las malformaciones arterio-venosas, es decir, aumenta el número de células y el número de divisiones celulares. Es paradójico que hay defectos en angiogenesis de las retinas, pero también hay una proliferación aumentada del endotelio.Paul S. Oh, de la Universidad de Florida, USA, presenta el modelo de mutante completo de ALK1inducido en células de vasculatura (endoteliales) de cerebro en embriones. Los ratones mueren a los 5 dias despuésdel nacimiento. Cuando la mutación completa de ALK1 se induce en ratones adultos, se produce letalidad debida a hemorragias en pulmones, tracto gastrointestinal, útero y placas de Peyer. La ablación del genALK1 en piel adulta produce una gran cantidad de conexiones arteriovenosas (shunts). Beth Roman, de la Universidad de Pennsylvania, USA , muestra la mutación equivalente a ALK1, en el pez cebra, (zebra fish). Este gen es vbg, las arterias y venas aumentan de calibre y se forman conexionesdirectas entre arterias y venas (shunts). La formación de estos shunts requiere flujo sanguíneo. En ausenciaflujo no aparecen shunts.

Influencia del ambiente en las lesiones vasculares: heridas, inflamación, angiogénesis activa, estrés mecánico, flujo sanguíneo (“shear stress”)

SesiSesióón IIIn IIIImplicaciones moleculares y celulares en HHTImplicaciones moleculares y celulares en HHT

moderadores:moderadores:Mirjana Jerkic (Toronto, Canada) and MariaMirjana Jerkic (Toronto, Canada) and Maria--

Jose Goumans (Leiden, Holanda)Jose Goumans (Leiden, Holanda)

Los monocitos, de la sangre de ratones HHT1, tienen disminuída sucapacidad de integrarse en la vasculatura cerca de zonas infartadas en mode-los de infarto en ratón. La explicación de esta discapacidad reside en el fallo del eje, CXCR4-SDF1-CD26. CXCR 4 es el receptor de SDF-1, que es una citoquina(producto celular) que actúa de sustancia quimio-atractactiva para los monocitos.CD26 es un receptor que interfiere con la unión SDF-1/CXCR4. En monocitosHHT1hay un exceso de expresión de CD26 que actúa negativamente sobre la atracción queejerce SDF-1 sobre los mismos. Como resultado, los monocitos no se �pegan� a lavasculatura de las zonas afectadas por infarto. Si se contrarresta el efecto del exceso de CD26 con diprotina A, se restaura la capacidad de integración de los monocitos a la zona infartada, proceso que contribuye a la recuperación post-infarto.

1 día tras el infarto

MNC

MNC

Eje SDF-1α � CXCR4Eje SDF-1α � CXCR4

CXCR4CD26

Integración vascular

-+

↑SDF-1α

Infarto

Evidencias de influencia de la HHT en el sistema inmune

1.La presentación del grupo de Lyon (Malcus, Sophie Dupuis-Girod y Henri Plauchu muestra un estudio de 42 pacientes de HH, tanto HHT1 como HHT2, analizando los niveles de inmunoglobulinas del suero,así como el número de linfocitos activos CD3, CD4 y CD8, que intervienen en respuesta inmune. Sus estudios demuestran una ´deficiente respuesta inmune adaptativa, que puede explicar la frecuente presencia de infecciones bacterianas recurrentes en los pacientes de HHT

2. La contribución del grupo español(CIB de Madrid) en este punto ha sido clara: Maria Luisa Ojeda y col. presentan un poster sobre la existencia de más de 200 genes con expresión disminuída en los macrófagos de pacientes de HHT en relación a macrófagos de voluntarios no HHT. Estos genes,están siendo validados a nivel de expresión de ARN y de proteína y funcionalmente se relacionan con el sistema inmune, con la respuesta frente a infecciones bacterianas y virales, con la respuesta frente al estrés oxidativo, y frente a inflamación.

3. Papel de la expresión de endoglina en la progresión tumoral, presentado por el Dr. Pérez Gomez, del grupo de Miguel Quintanilla del IIB de Madrid. La disminución de endoglina produce menos frecuencia de tumores de piel inducidos en ratones, pero los tumores que progresan son más agresivos.

4. La isoforma corta de Endoglina se expresa más en células senescentes (viejas). Presentación realizada por el doctor Blanco, del CIB de Madrid.

5. Presentación del grupo del CIB, de HHT, de Madrid, en busca de nuevos marcadores en sangre relacionados con el diagnóstico de HHTTrabajo presentado por Luisa M Botella, y col, que demuestra que los niveles de endoglina soluble,Receptor soluble (sFlt) de VEGF (factor de crecimiento de la vasculatura) y de la angiopoietina 2, están disminuídos en pacientes de HHT1 y 2, pudiendo usarse como marcadores diagnósticos de la enfermedad. Este método ha sido patentado en Octubre del 2008.

SESION XISESION XIEndoglina, ALK1 and Smad4 en las vEndoglina, ALK1 and Smad4 en las víías de seas de seññalizacializacióón de TGFn de TGF--

beta and BMPbeta and BMP

Moderadores Gerard Blobe (Carolina N, USA) and Sabine Bailly Moderadores Gerard Blobe (Carolina N, USA) and Sabine Bailly (Grenoble, Francia)(Grenoble, Francia)

BMP9 es una molécula que se une a ALK1, con más afinidad que TGFbeta. Ambos compuestos señalan a través de ALK1/Endoglina en las células endoteliales. Estos trabajos han sido presentados por el grupo de Sabine Bailly, de Grenoble, que publicaron por primera vez hace 2 años que BMP9 era un ligando más natural y específico de ALK1, que TGFbeta. Ahora ellos describen que BMP9 circula en sangre enconcentraciones elevadas, 2ng/ml, y que hay efectos contrarios entre TGFbeta y BMP-9. Mientras que TGFbeta produce motilidad en células endoteliales, BMP-9 induce quiescencia.

El grupo de Gerard Blobe describe una enzima, kinasa, CK2beta, que se une a ALK1, y activa su via de señalización.

Eva Garrido, del CIB de Madrid, presenta un poster sobre la caracterización del promotor de ALK1. El promotor es la región reguladora del gen, que no estaba estudiada en detalle en ALK1. En este trabajo Eva describe los inicios de transcripción, la necesidad de Sp1 para que ALK1 inicie la transcripción, y la cooperación funcional entre Sp1 y KLF6 en procesos de heridas vasculares en el laboratorio, de manera que tras una herida, la expresión de ALK1 aumentaría mediada por KLF6