PREVENTIVE THERAPY OF TUBERCULOSIS

Dr. Asiye İNAN SÜERAnkara TB Control Dispensary No 3

12.04.2012-Side,Antalya

I have no conflicts of interest to declare.

TUBERCULOSIS (TB) CONTROL

Two approaches to reduce the burden of TB

1-Early and rapid diagnosis and effective therapy• Decrease TB cases and deaths• Reduce transmission

2-Treat latent TB infection (chemoprophylaxis) • Prevents later development of disease• Target : elimination of TB

PREVENTIVE THERAPY= CHEMOPROPHYLAXIS= LATENT TB INFECTION THERAPY

1-Primary chemoprophylaxis

Tuberculin skin test (TST) negative

Persons with increased risk of TB

No randomized studies

2-Secondary chemoprophylaxis

Persons infected with TB bacilli

Preventing TB disease

Double-blind, randomized trials

CHEMOPROPHYLAXIS-First studies

• 1950’s: TB treatment with Isoniazid (INH/H)

• Ability of INH to prevent childhood TB• Placebo-controlled trials between 1950-

1970:

*19 controlled trials in 11 countries

*Over 100.000 participants

*25%-92% protection

Chemoprophylaxis in the World

Chemoprophylaxis is one of the main component of TB control programmes in developed countries (USA, Canada, Australia) for 30-40 years.

*2000 ATS-CDC guideline “Targeted TST and treatment of LTBI"

* 2006 Guidelines of UK National Health Institute * 2007 Canadian TB Standards *Am J Respir Crit Care Med 2000;161:S221-247

Chemoprophylaxis in ATS- CDC Guideline- 2000

Chemoprophylaxis in the World

• Most low and middle income countries: low priority for TB control programmes

• Reasons:

insufficient resources

long term (at least 6 months) treatment

possibility of side effects--- close follow up

expensive (?)

Menzies D. Indian J Med Res, 2011;133(3):257-266

WHO- Chemoprophylaxis

• Suggestion of WHO:

*Children living with AFB smear (+) TB

patient

*People living with HIV• “3I” of TB/HIV activities

1-ICF=Intensified Case Finding

2-IPT=İsoniazid Preventive Therapy

3-IC= Infection Control (2011-WHO guideline)

Chemoprophylaxis in Turkey

1- TST (+) children ≤15 age

2-Close contacts of AFB smear(+)TB cases ≤35 age

3-Immunsupressed persons who have TST (≥5 mm)

4-TST conversion2011 TB Diagnosis and Treatment Guideline

Chemoprophylaxis in Turkey- 2008*

INDICATION NUMBER PERCENT

Close contacts of TB case 18.489 (%82,8)

PositiveTST 2.383 (%10,7)

Immunsupression 705 (%3,1)

Fibrotic sequel lesions 60 (%0,3)

TST conversion 29 (%0,1)

Others 673 (%3)

Total 22.339

*Bozkurt H, Musaonbaşıoğlu S ve ark. 26. Ulusal TB Kongre sunumu, 2011

Chemoprophylaxis in Turkey-TB Control Dispensary No 3:2008-2011

2008n (%)

2009n (%)

2010n (%)

2011n (%)

Toplamn (%)

Close contacts of TB case

105 (52)

71 (43) 55 (42) 76 (52) 307 (47)

PositiveTST 83 (41) 57 (34) 30 (23) 26 (17,5) 196 (30)

TST conversion 0 0 2 0 2

Fibrotic sequel lesions

0 0 0 0 0

Immunsupression 17 (8) 33 (20) 43 (33) 44 (30) 137 (21)

Others 0 5 (3) 2 1 (0.5) 8

Total 205 166 132 147 650

Effect of Chemoprophylaxis (IPT) at Close Contacts of AFB Smear (+) Patients

IPT+1/316

% 0,31 0/0%0

0/0%0

IPT-5/198

% 2,52

33/755% 4,37

13/627% 2,07

0-15 YAŞ 16-35 YAŞ 36 ve ÜST

Kısa B, 2011 Toraks kongresi sunumu

2005-2009, in Istanbul, Effect of Chemoprophylaxis at Close

Contacts of AFB Smear (+) Patients *Age Contact

person (n)

Chemoprophylaxis (+) Chemoprophylaxis(-)

Contact person (n)

TB cases(%)

Contact person (n)

TB cases(%)

0-15 1367 912 6 (%0.65)

455 9 (%1,98)

16-35 2165 339 3 (%0.88)

1826 51 (%2.79)

≥36 1722 215 0 1507 14(%0.92)

Sayıcı Ş ve ark. 26.Ulusal TB Kongre sunumu, 2011

Chemoprophylaxis in patients receiving Anti-TNF

• Increasing the risk of TB infection• TB risk decrease 60-80% with 9 INH therapy*• INH should be started at least a month before

anti-TNF therapy• Contrendication: Previous history of TB

treatment or chemoprophylaxis *Winthrop S.Nat Clin Pract Rheumatol 2006;2:602-610 BTS Standarts of Care Committee.Thorax 2005;60:800-805

Chemoprophylaxis indications in patients receiving Anti-TNF (2005 RAED guideline)

1-Fibrotic sequel lesions

2-Recent close contact with TB patients

3-TCT ≥5 mm

4-High risk forTB at HCWs

Chemoprophylaxis and HIV

• HIV: 20-37 times increased risk of active TB• TB: Responsible for 1/4 HIV/AIDS deaths• INH: Trials shown that in1990 INH prevents active TB• Especially effective at TST pozitive-HIV pozitive

persons* *Akolo C. Cochrane Database Syst Rev. 2010 20;(1):CD000171

WHO-Algorithm For TB screening people living with HIV (2011 guideline)

• Screening for TB with a clinical algorithm• No symptom: Give IPT for 6 months

– Not contrindicated: Previous TB treatment, during ART , pregnancy kontrendikasyon oluşturmuyor,

– Contrindicated: Active hepatitis, regular alcohol consumption, peripheral neuropathy symptom

• With symptoms: Investigate for TB• WHO suggest: Investigations according to NTPs

Algorithm For TB screening people living with HIV

Chemoprophylaxis regimens in Turkey

DRUG DOSE PERIOD

ADULT INH 5mg/kg (max: 300mg)

6 months

CHILD INH 10mg/kg(max: 300mg)

6 months

IMMUNSUPRESSIONINH 5mg/kg (max:

300mg)9

months

INH RESISTANT INDEX CASE or INH CONTRINDICATED RIF 10mg/kg

(max: 600mg)4

months

IPT DURATION IN THE WORLD

Ideal IPT duration: 6 months or 9 months?

• WHO: 6 months IPT• ATS-CDC:-9 months IPT: All persons-6 months IPT: Alternative regimen for HIV(-)• Canadian TB Standarts:Same as ATS-CDC • UK National Health Institute Guideline: 6 months IPT

WHAT IS IDEAL DURATION FOR IPT ?

• IUAT trials: cases with suspected fibrotic sequel lesions in Europe ,1969-1977, 27830 persons *

• 4 groups : placebo, 3, 6, 12 months IPT• 5 years follow up• Prevention affect of INH from active TB (80% compliance) 3 months completed: 31% 6 months completed: 69% 12 months completed: 93%• Completion of 12 months IPT< 6 months

* Bull WHO 1982;60:555-564

Q: IPT promote INH resistance?

• Answer: “NO”*• Not investigated for active TB : propability of INH

resistance

Koruyucu ilaç tedavisi izlemi

• Öncelikle koruyucu tedaviye başlarken akciğer filmi ve gerekliyse ileri tetkikle aktif hastalık olmadığı gösterilmelidir.

• Tedavi süresince 3 ayda bir akciğer filmleri çekilerek aktif TB gelişmediğine de emin olunmalıdır.

Koruyucu ilaç tedavisi izlemi

• Tedaviye uyum için, hasta eğitimi ve desteği• Ayda bir kontrole çağrılarak; semptom sorgulaması,

yan etki ve tedaviye uyum değerlendirilmeli• Düzensiz kullanımda gerekirse gözetimli tedavi (DGT)• Beraber kullandığı ilaçlarla etkileşime dikkat• Kısa süreli aralar verilmişse bu aralar süreye eklenir:

6 aylık tedavinin 9 ay içinde 9 aylık tedavinin 12 ay içinde tamamlanması

kabul edilebilir*

*Am J Respir Crit Care Med 2000;161:S221-S247

Tedaviyi tamamlama oranı

• Ülkemizde 2008’de tüm dispanserlerde verilen 22.339 koruyucu tedavinin %74,9’u tedavisi tamamlamıştır.

Bozkurt H, Musaonbaşıoğlu S ve ark. 26.Ulusal TB Kongre sunumu,2011

• Ankara 3 nolu Verem Savaş Dispanserinde, 2008-2010 (3 yıllık) dönemde 503 kişiye koruma verilmiş, %80’i tedaviyi tamamlamıştır.

Piridoksin ilavesi gereken durumlar

Piridoksin metabolizması-İNH etkileşimi sonucu periferik nöropati riski

• Diabet• Böbrek yetmezliği/diyaliz • Malnütrisyon• Gebelik• Alkolizm• HIV(+)• Piridoksin eksikliğine bağlı epileptik nöbeti olanlarda İNH ile beraber Piridoksin(vitamin B6) 10mg/kg/gün

Yan etki riskini arttıran durumlar• Kronik alkol kullanımı• Gebelik veya doğum sonrası ilk 3 ay• Beraberinde hepatotoksik ilaç kullanımı• Viral hepatit veya karaciğer hast. varlığı• Önceden bilinen alanin transaminaz(ALT) veya bilirubin

anormalliği • 35 yaş üstü(?)

Bu risk faktörlerinden biri varsa tedaviye başlarken ve takip esnasında transaminaz (en azından ALT ve bilirubin) takipleri önerilir.

ATS . Am J Respir Crit Care Med 2006;174:935-52

Koruyucu Tedavide Yan Etkiler

İNH kullanımı sırasında; • Hepatit semptomu olup transaminaz değerleri normalin üst

sınırını 3 kat aşarsa• Semptomsuz olup transaminaz değerleri normalin üst sınırını

5 kat aşarsa• Başka bir neden olmadan bilirubin değeri 1.5 mg/dl’yi aşarsa

ilaç kesilirBu durum farkedilmez ve ilaca devam edilirse ciddi KC hasarıgelişebilir

tedaviye başlarken----- hasta eğitimi

İNH Hepatotoksisitesi• İNH hepatotoksisitesi yaşla ilgili 3377 hastada 19 hepatotoksisite (binde 5.6)

25-34 yaş binde 4.40 35-49 yaş binde 8.54 ≥50 yaş binde 20.83• Tedavinin ilk 3 ayında daha sık 1.ayda binde 2.75 3.ayda binde 7.20 6.ayda binde 4.10• Sıklıkla semptomsuz (19 hastanın sadece birinde semptom) Fountain FF. Chest 2005;128:116-23

İNH ile ilgili problemler

• Uzun süreli (en az 6 ay) kullanım tedaviye uyum problemi tedavi tamamlama oranlarının düşüklüğü• Ciddi yan etki (öz.Hepatotoksisite) ihtimali tedaviyi önerecek hekimlerde endişe

Dünyada alternatif rejim arayışları Daha kısa Daha güvenli En azından İNH kadar etkili

Alternatif Rejimler

• 2 ay Rifampisin+Pirazinamid (2RZ)(ÖNERİLMEZ)

• 4 ay Rifampisin (4R)

• 3-4 ay İsoniazid+Rifampisin (3/4HR)

• 3 ay İsoniazid+ Rifapentin (3 H+RPT, haftada bir, gözetimle)

2 ay Rifampisin+Pirazinamid (2RZ)• İlk çalışma farelerde-6H kadar etkili• 1989’dan sonra HIV(+)lerde çalışmalar- 6H kadar etkin, kısa süreye rağmen ted.tamamlama oranları daha iyi değil, yan etki

ihtimali 6H kadar

• 2000 ATS-CDC rehberinde bu rejimin önerilmesi sonrası yaygın kullanım

• HIV(-) kişilerde ciddi hepatotoksisite (karaciğer nakli ve ölümlere yol açan, bazen tedavi bittikten sonra bile ortaya çıkan) bildiren yayınlar

• Sonuçta; bu rejim genel olarak önerilmez sadece HIV+ olup, diğer tedavilerin verilemediği kişilerde

ancak çok yakın takiple verilebilir.

Serious Adverse Events – 6INH vs 2RZ(From Gao et al, IJTLD; 2006:10:1080-1090)

Author Mean Age 6-12 INH 2 RZ

Halsey 31 0 0

Mwinga 31 3% 4%

Jasmer 37 3% 9%

Leung 60 6% 35%

Tortajada nr 4% 12%

4 ay Rifampisin (4R)

• 2000’de ATS ardından Kanada önerdi• Çinli, silikozisli ve TCT(+) erkeklerde, plasebo

kontrollü, 3 rejim(6H,3HR,3R) karşılaştırması* Sonuç; 5 yılda TB’den koruyuculuk 3 rejimde

de plasebodan anlamlı farklı ama kendi aralarında anlamlı fark yok, ancak en iyi sonuç 4R’de

* Am Rev Respir Dis 1992;145:36-41

Efficacy of 3 months of Rifampin for the Prevention of TB Patients with Silicosis

Hong Kong Chest Service. Am Rev Respir Dis 1992;145:36-41

3-4 ay İsoniazid+Rifampisin (3-4 HR)• Koruyucu etki 6H ile benzer• İlk deneysel çalışmalarda R tek başına basil

temizlenmesinde HR veya RZ kadar hızlı R’ye H eklenmesi etkinliği arttırıyor mu?

• Tedavi tamamlama oranları 6H’ye göre daha iyi değil

tek ilaca göre birden fazla ilaç, uyumu olumsuz mu

etkiliyor?• Ciddi yan etkiler 6H ile benzer

4 ay Rifampisin (4R)

• Birkaç randomize çalışma, son 5 yılda birkaç gözlemsel çalışma; anlamlı daha iyi tamamlama oranları, daha az yan etki, birkaç çalışmada 4R, HR’den etkin bulunmuş.

• Ancak etkinlik açısından karşılaştırma yapan büyük randomize çalışmalara ihtiyaç var

• R’nin optimal süresi de belirsiz (3ay/4ay/6ay mı?)

3 ay İsoniazid+ Rifapentin (3H+RPT)

3 randomize-kontrollü çalışma1-Brezilya’da*: ≥18 yaş ev içi temaslılar, 399 kişi, ≥2 yıl izlem 2RZ grubunda 1 TB, 3H+RPT grubunda 3 TB 2-Güney Afrika’da**: ≥18 yaş “HIV+TCT+” 1148 kişi, 4 yıl izlem 4 rejim :6H, sürekli H, 3HR(haftada 2gün), 3H+RPT Etkinlik : 4 rejim arasında anlamlı fark yok Ciddi hepatotoksisite: sürekli H grubunda daha sık Tedavi tamamlama oranları; R/RPT’li rejimlerde daha fazla *Schechter M. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:922-6

**Martinson NA. N Engl J Med 2011;365:11-20

3 ay İsoniazid+ Rifapentin (3H+RPT)

3-ABD, Kanada, Brezilya, İspanya’da:

≥2 yaş7731 kişi yakın temaslı, TCT konversiyonu,

fibrotik sekel HIV+’ler 33 ay izlem

3H+RPT 9H

Kişi sayısı 3986 3745

TB sayısı 7 (%0,19)

15 (%0,43)

Tedavi tamamlama*

%82 %69

Yan etki (ilaç kesilmesine yol açan)*

%4,9 %3,7

Hepatotoksisite* %0,3 %2

Sterling TR. N Engl J Med 2011 Dec 8;365(23):2155-66 *p<0,01

3 ay İsoniazid+ Rifapentin (3H+RPT)

• Nisan 2011’de CDC; 23 uzmanla toplantı• 3 çalışmanın sonuçlarını değerlendirdi, etkinlik ve yan

etki konusunda temkinli yaklaşım• Çalışmaların ışığında uzman görüşü olarak; “12 yaş ve üstünde, başka sağlık sorunu olmayan ve

TB riski artmış kişilere” koruyucu tedavide; bu rejim 9H rejimine alternatif olarak önerilebilinir”

MMWR 2011 Dec 9, 60(48);1650-53

Çok İlaca Dirençli (ÇİD) hasta temaslılarında koruma

• Etkinliği kanıtlanmış rejim yok ancak uzman görüşü olarak öneriler var

• 1992’de CDC; riski fazla temaslılara ikili TB ilacı ile koruma (EZ veya ZQ, bu ilaçlara direnç yoksa)

• 2000 ATS-CDC; 6-12 ay EZ veya QZ• Değişik ülkelerde küçük gruplarda QZ

denemeleri yapılmış, çoğunda yan etkiler nedeniyle tedavi bırakılmış.

Lobue P, Menzies D. Respirology 2010,15:603-622

ÇİD hasta temaslılarında koruma

2008 Francis J.CurryUlusal TB Merkezidirenç paternine görerejimler önermiş,tavsiyelerin hepsi

uzman görüşü

Q/QE rejimi; yan etkiaçısından en güvenli,daha iyi tolere edilebilir

Lobue P, Menzies D. Respirology 2010,15:603-622

Soru: Koruyucu Tedavi ne kadar süre etkili? Tekrarlanabilir mi?

• Koruyucu tedavinin 19 yıla kadar etkili olabildiği gösterilmiş (1950’lerdeki Alaska topluluklarından elde edilen gözlem)**Comstock GW et all.Am Rev Respir Dis 1979;119:827-830

• Bu konuda yapılmış yeni çalışmalar yok• Günümüzde özellikle yeniden TB riski oluşturan

durumlarda (bağışıklık baskılayıcı ilaç kullanımı, bulaştırıcı hastayla çok yoğun ve uzun süreli yakın temas gibi) koruma tedavisi tekrarlanabilir görüşü hakim (uzman görüşü)

• Tekrarlanacaksa; kaç yıl arayla? hangi endikasyonlarda?

Hekimler- Koruyucu Tedavi*• Değişik eğitim hastanelerinde çalışan 130 uzman hekim

(göğüs hast, dahiliye, enfeksiyon, çocuk uzmanları)• PPD, BCG ve koruyucu tedavi hakkında anket

Yararlı-gerekli Yararsız Görüş yok

Koruyucu tedavi

%59.2 %9.2 %31.6Ev içi temalılarda

%79.2 %20.8 -

Bağ. Sistemibaskılanmışlar

%45.4 %53.8 %0.8

Sağlık personeli

%33.8 %48.5 %17.7

Soysal F. Solunum 3;27-30, 2001

Chemoprophylaxis in Turkey

1- TST (+) children ≤15 age 2-Close contacts of AFB smear(+)TB cases ≤35 age 3-Immunsupressed persons who have TST

(≥5 mm)4-TST conversion

Teşekkür ederim