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MODULO 1 | Lezione 1EPIDEMIOLOGIA DELLA RETINOPATIA DIABETICA (RD) Dott. Andrea Fabio DimastrogiovanniASST Martesana Dipartimento di OculisticaOspedale di Melegnano

Epidemiologia del diabete

• Il diabete mellito è una malattia sociale importante intermini di morbidità e mortalità.

• Nel mondo colpisce circa 346 milioni di personeWHO. Diabetes fact sheet. WHO, Geneva, Switzerland (2011)

• Le ultime stime dell’ International Diabetes Federationprevedono un aumento a 552 milioni entro il 2030 acausa di sedentarietà, invecchiamento, obesità eincremento della popolazione mondiale

The Diabetes Atlas. 5th ed. 2011

Scanlon et al. Epidemiological issues in diabetic retinopathy. Middle East Afr J Ophthalmol. 2013 Oct-Dec;20(4):293-300

• In Italia prevalenza tra il 2% ed il 6% (4 milioni dipersone affette)

A.F. Dimastrogiovanni - 2016 © Tutti i diritti riservati

The Diabetic “Epidemic”

WHO 2011

171

4.2525.374

366

552

Milioni di personeaffette (stima)

2000 2011 2030Anno


Prevalenza stimata del DM

2011 2030366 Milioni 552 Milioni

Africa Americhe Europa Sud Est Asiatico Pacifico Occidentale

80

020

40

60

100

120

India

China

UnitedStates

Turkey

nazioni con la proiezionedi più alta prevalenza all’internodella propria Area

International Diabetes Federation

Prevalenza stimata

Nigeria

200

140

160

180


Retinopatia Diabetica

• E’ la complicanza microvascolare più comune del DM• 4° causa di cecità a livello mondiale

VISION 2020 ‘The Right to Sight’-World Health Organization 2011


Prevalenza della RD

• Nei Paesi Industrializzati la retinopatia diabetica (RD) è laprincipale causa di cecità legale negli adulti sotto i 75 anni

Klein BE. Overview of epidemiologic studies of diabetic retinopathy. Ophthalmic Epidemiol 2007;14:179–183

• Prevalenza nella popolazione diabetica: 33,2%

• Prevalenza delle forme che compromettono la capacitàvisiva: 7,9%

Wong TY et al, MESA Study, AJO, 2006


Fattori di rischio

I principali sono:

• Durata del diabete • Compenso glicemico• Ipertensione arteriosa concomitante• Gravidanza e pubertà


• Durata del diabete e dipendenza da insulina Fattore di rischio non modificabile

La prevalenza della RD aumenta con la durata del diabete: dopo 20 aa di malattia presentano segni di RD

o il 97,5% dei pazienti con diabete di tipo 1

o il 60% di quelli con diabete di tipo

Klein et al The Winsconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy: XXII the 25 year progression of retinopathy in personswith type 1 diabetes. Opthalmology 2008. 115(11):1859-68


Fattori di rischio

• Compenso glicemico Fattore di rischio modificabile.

Lo stretto controllo glicemico (HbA1c<7%) riduce il rischio di sviluppo e progressione della retinopatia diabetica nel diabete di tipo 1 e 2

Diabetes Control and Complications Trial

United Kingdom Prospective Diabetes Study


Fattori di rischio

Un rapido miglioramento del controllo glicemico puo ̀ essere seguito, nel breve termine, da un aggravamento della retinopatia diabetica che tende pero ̀ a stabilizzarsi nel tempo e nel lungo termine, mantenendo

il buon compenso metabolico, ne rallenta la progressione

• Ipertensione arteriosa Fattore di rischio modificabile.

Nello UKPDS lo stretto controllo pressorio (definito comePA<150/85 mmHg) nei pazienti di tipo 2 riduceva del 34%il rischio di progressione della RD e del 47% il rischio diriduzione dell’acuità visiva


Fattori di rischio

• Pubertà e gravidanza

Durante questi periodi si possono avere, soprattutto

nei pazienti di tipo 1, delle rapide progressioni della

RD e dell’edema maculare probabilmente dovuti alle

modifiche ormonali in atto nell’organismo

Olsen et al. The significance of the prepubertal diabetes duration for the development of retinopathy and nefropathy in patients

with type 1 diabetes. J Diabetes Complicatiuons, 2004;18(3):160-4. Egan et al. Diabetic retinopathy in pregnancy: population

based study of women with pregestational diabetes. J Diabetes Res. 2015; 2015:310239


Fattori di rischio

Rottura della barriera emato-retinica interna

• Apoptosi dei periciti e cellule endoteliali• Alterazioni delle tight junction• Ispessimento della membrana basale• Modifica dell’architettura cellulare

Patogenesi della retinopatia diabetica

Leakage microvascolare

Il leakage microvascolare è causato da:

• Compromissione delle tight junctions• Perdita dei periciti• Debolezza delle pareti capillari• Elevati livelli di VEGF

Retina in systemic disease : a color manual of ophthalmoscopy / Homayoun Tabandeh, Morton F. Goldberg 2009


Occlusione microvascolare

L’occlusione microvascolare è causata da:

• Ispessimento delle membrane basali deicapillari

• Anormale proliferazione dell’endoteliocapillare

• Aumentata adesione delle piastrine• Aumentata viscosità del sangue• Carente fibrinolisi

Retina in systemic disease : a color manual of ophthalmoscopy / Homayoun Tabandeh, Morton F. Goldberg 2009


Patogenesi dell’edema maculareStadi iniziali dell’ edema (mediati dalle alterazioni

tessutali retiniche)• Apoptosi dei periciti• Formazione di microaneurismi• Espressione di integrina e ICAM-1• Marginazione dei leucociti• Diapedesi e cascata delle citochine• Morte delle cellule capillari• NON-PERFUSIONE dei CAPILLARI

Stadi tardivi dell’edema (mediati dal VEGF)• non-perfusione capillare verso l’ischemia retinica• Ipossia• Compromissione della barriera• Produzione di VEGF

VEGF Produzione


La citochina IL-6 multifunzionale aumentando indirettamente la permeabilità induce l'espressione di VEGF con aumento della permeabilità endoteliale

Il VEGF porta ad un aumento della permeabilità vascolare per cambiamenti delle tight junctions delle cellule endoteliali vascolari retiniche

Dvorak H et al. Am J Pathol 1995; Vinores SA et al. Doc Ophthalmol 1999; Gardner T et al.Doc Ophthalmol 1999; Aiello LP et al. Arch Ophthalmol 1995; Cohen T et al. J Biol Chem 1996; Noma H et al. Ophthalmology 2009


Infiammazione nella patogenesi dell’EMD

Iperglicemiacronica

Accumulo di sorbitolo

AGE DAGStress

Ossidativo

PKC VEGF

Rottura della BER Edema

Integrine

GH

IGF

PDR

MMPs

Ispessimento membrana basaleEspansione della matrice

extracellulareAGE = advanced glycation end-product; DAG = diacylglycerol; GH = growth hormone; IGF = insulin-like growth factor; MMP = matrix metalloproteinase;

PDR = proliferative diabetic retinopathy; PKC = protein kinase C; VEGF = vascular endothelial growth factor.

FattoriInfiammatori

Eziopatogenesi


Deficit visivo nella Retinopatia Diabetica

• Due cause principali Edema maculare diabetico (DME)

Retinopatia diabetica proliferante (PDR)

www.macularhope.orgwww.galenusrevista.com

• DM tipo 1 43 % dei paz. sviluppa PDR dopo 25 aa

27 % dei paz. sviluppa DME after 25 aa

• DM tipo 2 25 % dei paz. sviluppa PDR dopo 25 aa

14-25 % dei paz. sviluppa DME dopo 10 aa

WESDR Klein R 2008 and 2009

Prevalenza del deficit visivo neidifferenti tipi di DM


• Airlie House

• Modified Airlie House (MAH)

• ETDRS modification of MAH (1991)

• WESDR modification (2003)

Classificazione della Retinopatia Diabetica (RD)


• Gold Standard nella Ricerca

• ETDRS e le sue “semplici” modifiche sono complicate per l’usoclinico quotidiano

Troppi livelli

Difficili da ricordare a memoria

Richiede pratica

Richiede tempo

Ma … accurata e riproducibile

ETDRS

Classificazione ETDRS


Classificazione Wilkinson 2003

• Assenza di RD• RD non proliferante

Lieve

Moderata

Grave

Molto grave

• RD proliferante• Oftalmopatia diabetica avanzata• Edema maculare (+/-)

Wilkinson CP, Ferris FL, Klein RE, Lee PP, Agardh CD, Davis M, Dills D, Kampik A, Pararajasegaram R, Verdaguer JT. Proposed international clinical diabeticretinopathy and diabetic macular edema disease severity scales. Ophthalmology. 2003;110:1677–1682


RDNP lieve / moderata

• La RDNP lieve consiste nella presenza di almeno unaformazione microaneurismatica o di una emorragiaintraretinica

• La forma moderata è rappresentata dalla presenza dipochi microaneurismi o emorragie intraretiniche oiniziali anomalie microvascolari intraretiniche (IRMA).


RDNP grave/molto grave• Regola 4-2-1

gravi microaneurismi o emorragie intraretiniche profonde in 4 quadranti

anomalie del calibro venoso in 2 quadranti

IRMA almeno moderatamente gravi in 1 quadrante

Ciascuna delle caratteristiche costituisce un segno di RDNP grave invece la forma molto grave viene definita in base alla presenza di due qualsiasi delle tre caratteristiche della regola 4-2-1



4 quad 2 o + quadr

1 o + quadr

Microaneurismi o emorragie profonde Anomalie calibro venoso

Anomalie microvascolariintraretiniche (IRMA)

Wilkinson CP, Ferris FL, Klein RE, Lee PP, Agardh CD, Davis M, DillsD, Kampik A, Pararajasegaram R,

Verdaguer JT. Proposedinternational clinical diabetic

retinopathy and diabetic macular edema disease severity scales.

Ophthalmology. 2003;110:1677–1682

Tasso di progressione verso la forma proliferante:

Forma grave: • 15% ad un anno

• 56% a 5 anni

Forma molto grave• 45% ad un anno

• 71% a cinque anni



RDNP grave/molto grave

RDP

• La forma proliferante è caratterizzata dalla neovascolarizzazione cioè dalla formazione di neovasi sanguigni provenienti da vasi retinici e papillari.

• E’ più frequentemente localizzata nelle aree medio-periferiche entro 45° dal disco ottico (neovascolarizzazione periferica) o sullo stesso disco ottico (neovascolarizzazione papillare)





www.EyeRounds.org


www.varga.org

• Maculopatia Ischemica• Maculopatia Edematosa

Edema Maculare non Clinicamente Significativo

Edema Maculare Clinicamente Significativo

La Maculopatia Diabetica


Maculopatia Diabetica Ischemica

• Non-perfusione capillare a livello dell’arcata anastomotica perifoveale:

interruzione arcata

allargamento FAZ

associata o meno ad una componente edematosa


• In fase conclamata associata a bassa acuità visiva indipendentemente dal grado di retinopatia


In questa diapositiva si osserva un interruzione del circolo capillare perifovealeed un aumento delle dimensioni della FAZ



Edema maculare

• Focale: dovuto a diffusione da singoli microaneurismi o da piccoli gruppi di microaneurismi

• Diffuso: deriva da un’abnorme permeabilità di interi segmenti capillari, microaneurismi ed arteriole.

Può essere associato ad una componente cistoide per la sovversione dello strato plessiforme esterno e quello nucleare interno a causa della grande quantità di fluidi accumulatisi nello spazio extracellulare

• Spesso è osservabile una combinazione delle due forme


Edema maculare clinicamente significativo

• Il rischio di perdita visiva severa secondaria ad EMD a 2 anni è del 3,2% in occhi affetti da RDNP

DRS Report Number 14

• La presenza di EMCS aumenta il rischio di perdita visiva moderata del 30-50%, a seconda dell’acuità visiva iniziale

Cost effectiveness of current approaches to the control of retinopathy in type I diabetics

• Definizione di EMCS Ispessimento retinico entro 500 µm dalla fovea


Photocoagulation for diabetic macular edema. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study report number 1. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study research group. Arch Ophthalmol. 1985 Dec;103(12):1796-806.

Edema maculare clinicamente significativo

• Il rischio di perdita visiva severa secondaria ad EMD a 2 anni èdel 3,2% in occhi affetti da RDNP

DRS Report Number 14

• La presenza di CSME aumenta il rischio di perdita visivamoderata del 30-50%, a seconda dell’acuità visiva iniziale



Essudati duri entro 500 µm dalla fovea associati ad ispessimentoretinico



Edema maculare clinicamente significativo• Il rischio di perdita visiva severa secondaria ad EMD a 2 anni è

del 3,2% in occhi affetti da RDNP DRS Report Number 14

• La presenza di CSME aumenta il rischio di perdita visiva del 30-50%, a seconda dell’acuità visiva iniziale



Essudati duri entro 500 µm dalla fovea associati ad ispessimento retinico

Ispessimento retinico delle dimensioni di un’area discale localizzata entro 1 diametro papillare dal centro della macula



Oftalmopatia diabetica avanzata

• Fase finale della retinopatia diabetica non curata o mal curata, si caratterizza per la presenza di:

• Distacco di retina trazionale• Rubeosis iridea• Glaucoma neovascolare


Oftalmopatia diabetica avanzata

Distacco di retina trazionale in paziente che non ha mai ricevuto trattamento laser

Distacco di retina trazionale in paziente che è stato trattato col laser in maniera insufficiente

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