Presentazione del prof. Ciro Formica

2

Origine nerviAssone pre-gangliare

Post-gangliareneurotrasmettitori

Reg. toracica e lombare Vicino al SNC

Lontano da organo bersaglio Acetilcolina e

noradrenalina

ORTOSIMPATICO

PARASIMPATICO

Reg. cranica e sacrale Lontano dal

SNC

vicino o dentro l’organo bersaglio

acetilcolina

Testi e immagini tratti da: zanichelli.it, unimo.it, unina.it, Istituto Nazionale Tumori Milano, minerva.unito.it

Termoregolazione

Corteccia cerebrale (SN)

Ipotalamo (SN – SE)

Ipofisi (SE)

Tiroide, surrene (SE)

Ghiandole esocrine (SN)

neurovegetativo

Vasodilatazione/costrizione (SN)

neurovegetativo

3

Esempio di integrazione

4

L’ipotalamo riceve informazioni di varia origine da ogni parte dell’organismo:•stato degli organi interni o visceri•sensazioni dolorifiche•temperatura del sangue (termocettori centrali),•osmolarità plasmatica (osmocettori), •glicemia (glicocettori), concentrazione di diversi ormoni.

Esso media le risposte finalizzate a mantenere l’omeostasi. (temperatura corporea, pressione del sangue, equilibrio idrico-salino, metabolismo energetico).È in diretta connessione con l’adenoipofisiControlla alcuni comportamenti (assunzione acqua e cibo, attività riproduttiva).

5

I meccanismi centrali di controllo e di integrazione delle funzioni vegetative e le regioni cerebrali coinvolte agiscono nella maggior parte dei casi attraverso l’Ipotalamo, che proietta a vari nucleivegetativi del tronco encefalico e del midollo spinale.

È in diretto rapporto anche col sistema autonomo:La parte anteriore media le risposte riconducibili ad azioni parasimpatiche (aumento motilità e secrezione gastrica, contrazione vescica)Quella postero-laterale le risposte simpatiche di lotta-fuga(aumento frequenza cardiaca, pressione arteriosa, frequenzarespiratoria, diminuzione motilità gastro-intestinale, aumento flussoematico muscolare, midriasi)

6

Coopera col SN per regolare le funzioni dell’organismo e reagire alle modificazioni dell’ambiente esterno o interno. È costituito da ghiandole endocrine distribuite nell’organismo che secernono ormoni.Gli ormoni possono avere varia composizione chimica: STEROIDEI: ormoni sessuali, cortisolo ecc.NON STEROIDEI- derivanti da amminoacidi. Es. adrenalina-peptidici. Es. prolattina-Proteici. Es. insulina, GH- Tali molecole vengono riversate nel sangue e trasportate fino agli organi bersaglio, dove esercitano la loro azione.

7

8

Gli ormoni sono attivi anche in minime concentrazioni. La loro quantità nel sangue è regolata da sistemi a feedback negativo: all’aumentare della concentrazione dell’ormone, viene inibito il rilascio dell’ormone stesso.

Feedback negativo: il risultato di un’azione produce una inversione dell’effetto iniziale (per esempio la regolazione della pressione sanguigna, della glicemia, della temperatura corporea).

Feedback positivo: il risultato di un’azione rafforza l’effetto iniziale (per esempio eventi che generano il parto o la coagulazione)

9

Gli stimoli partono di norma dall’ipotalamo, che appartiene al SNC.Da questo si dirigono all’ipofisi, minuscola ghiandola endocrina situata sopra la sella turcica dell’osso sfenoide nel cranio.Tra questi due organi si stabilisce un feedback breve.

L’ADENOIPOFISI produce le tropine, ormoni peptidici che attraverso il sangue, con un feedback lungo, raggiungono gli organi bersaglio:TSH tireostimolante tiroideGH crescita ossa, muscoli …LH luteotropina ♀corpo luteo, ♂ cellule Leydig testicolo testosterone e altri ormoniFSH follicolostimolante ♀follicolo ovarico, ♂ cellule Sertoli testicolo spermatozoiACTH adrenocorticotropo corticale surrene aldosteroneProlattina: agisce sulla ghiandola mammaria e sul sistema riproduttore femminile

10

La neuroipofisi produce:ADH ormone antidiuretico (vasopressina) •azione sul rene: riduce la diuresi ossia l’eliminazione di liquidi e urina in quanto favorisce il riassorbimento renale dei liquidi•vasi sanguigni, sui quali produce costrizione e aumento della pressione arteriosa

OSSITOCINA •azione e sull’utero: favorisce l’espulsione del feto durante il parto•azione sulla ghiandola mammaria: stimola la lattazione dopo il parto

11

1. Azione del TSH: le goccioline di colloide, contenenti T3 E T4 trasportate dalla tireoglobulina, entrano nelle cellule follicolari per pinocitosisi

2. La fusione delle goccioline di colloide con i lisosomi provoca l’idrolisi della tireoglobulina e la liberazione di T3 e T4

3. Il 10% circa di T4 è soggetto a perdere un atomo di iodio trasformandosi in T3 prima di essere secreto.

4. Secrezione degli ormoni tiroidei: ogni giorno sono secreti in media 100 μg di T4 e 10 μg di T3.

1. Lo scambio Na+. – ioduro (I-) è la prima fase dell’uptake2. Rimozione di I- in caso di somministrazione di ioni competitivi

come: perclorato, bromuro e clorato.3. L’ uptake di I-, è il principale controllo della sintesi degli

ormoni, è stimolato dal TSH.4. L’ossidazione di ioduro mediante H2O2 forma ioduro attivo. La

reazione è catalizzeta dalla tiroide perossidasi (TPO).5. Trasporto attivo di ioduro attraverso la superficie apicale delle

cellule follicolari.6. Incorporazione di ioduro attivo nelle tirosina della Tg forma

MIT e DIT (mono- e di-iodotirosina). Quindi: MIT+DIT = T3, DIT+DIT=T4

7. Uptake della Tg nel lume del follicolo and lining of iodinated tyrosine residues.

8. Rimozione della colloide; ne viene rimossa circa l’1% al dì. Quando la tiroide è molto attiva si può arrivare al 100%: in questo caso le riserve di colloide si svuotano.

12

13

14

15

Tessuto o organoTessuto o organo DeficitDeficit EccessoEccesso

Cute, capelliCute, capelli Fragilità, secchezza, pallore, Fragilità, secchezza, pallore, gonfioregonfiore

Pelle rosa, calda. Onicolisi (unghie fragili)Pelle rosa, calda. Onicolisi (unghie fragili)

CardiovascolareCardiovascolare Ridotta gittata cardiaca, bradicardia Ridotta gittata cardiaca, bradicardia sinusalesinusale

Aumento gittata, ridotte resistenze perif., Aumento gittata, ridotte resistenze perif., tachicardiatachicardia

DigerenteDigerente Ridotta motilità intestinaleRidotta motilità intestinale Nausea e vomito, specie in gravidanzaNausea e vomito, specie in gravidanza

NervosoNervoso Ritardo mentale nel bambinoRitardo mentale nel bambino

Nell’adulto ridotte funzioni Nell’adulto ridotte funzioni intellettive, depressioneintellettive, depressione

Nervosismo, emotività, tremoreNervosismo, emotività, tremore

MuscoloscheletricoMuscoloscheletrico Rigidità e dolori muscolari, scarso Rigidità e dolori muscolari, scarso sviluppo osseosviluppo osseo

Debolezza, affaticamento muscolare, Debolezza, affaticamento muscolare, demineralizzazione osseademineralizzazione ossea

RiproduttivoRiproduttivo Ritardata pubertà, menorragia, Ritardata pubertà, menorragia, disfunzioni erettili, infertilitàdisfunzioni erettili, infertilità

Ritardata pubertà con aspetto normale, Ritardata pubertà con aspetto normale, aumentata libido,aumentata libido,

MetabolismoMetabolismo Riduzione appetito, aumento peso, Riduzione appetito, aumento peso, intolleranza al freddo, ridotto intolleranza al freddo, ridotto metabolismo lipidi e proteinemetabolismo lipidi e proteine

Aumento appetito, perdita peso, aumentato Aumento appetito, perdita peso, aumentato metabolismo lipidi e proteinemetabolismo lipidi e proteine

16

CalcitoninaCalcitonina ParatormoneParatormone

Da chi è Da chi è prodotto prodotto l’ormonel’ormone

Cellule C della tiroide Paratiroide

Calcio nel Calcio nel sanguesangue

DiminuzioneDiminuzione Aumento Aumento

Azione su ossa e Azione su ossa e scheletroscheletro

Deposizione del calcio: Deposizione del calcio: le ossa si rinforzanole ossa si rinforzano

Riassorbimento del calcio: Riassorbimento del calcio: osseo le ossa si osseo le ossa si indebolisconoindeboliscono

Quando?Quando? Se serve più calcio alle Se serve più calcio alle ossaossa

Se serve più calcio in Se serve più calcio in circolocircolo

17

18

La struttura base è il ciclopentanoperidrofenantrene formato da fenantrene (idrocarburo aromatico policiclico, A+B+C) con aggiunta di un ciclopentano (D)

Da esso deriva il Colestano, C-27, che a sua volta genera i seguenti idrocarburi capostipiti degli steroidi:

a) colano (C-24) – capostipite degli acidi biliari,b) pregnano (C-21) - capostipite di: progestinici, glucocorticoidi e

mineralocorticoidic) androstano (C-19) - capostipite degli androgenid) estrano (C-18) - capostipite degli estrogeni.

Gli steroidi enetrano nella cellula attraverso la membrana cellularesi legano ad uno specifico recettore presente nel citoplasmaentrano nel nucleo, si legano a specifici siti del DNA e inducono la

sintesi di nuove proteine

19

I carboni ai vertici dei 4 anelli A, B, C, D sono numerati da 1 a 18, compresi i gruppi laterali. Segue la catena legata al C-17

20

21

22

Nello schema delle formule le aree in blu indicano strutture indispensabili per l’attività progestinica.Le aree tratteggiate indicano strutture indispensabili per l’attività glucocorticoide e mineralocorticoide.

23

FamigliaFamiglia Nome comuneNome comune SiglaSigla

Progestinici (C-21) Progestinici (C-21) ProgesteroneProgesterone P4P4

Glucocorticoidi (C-21) Glucocorticoidi (C-21) CortisoloCortisolo FF

Mineralcorticoidi (C21)Mineralcorticoidi (C21) AldosteroneAldosterone AldoAldo

Androgeni (C19)Androgeni (C19) TestosteroneTestosterone TT

Estrogeni (C18)Estrogeni (C18) EstradioloEstradiolo E2E2

24

OrmoneOrmone Dove è prodottoDove è prodotto veicoloveicolo FunzioniFunzioni

Progesterone Corpo luteoPlacenta

CBGAlbumina

Cambiamenti ciclici della cervice, modificazioni dell’endometrio; favorisce il passaggio da una fase proliferativa ad una secretiva. In gravidanza favorisce lo sviluppo dell’embrione. Ha emivita breve

Pregnenolone Testicolo

Azione cortisonica. Precursore del testosterone e dell’androstenedione, ma anche dei gluco e mineralcorticoidi

17β- Estradiolo ♀ Ovaio, corticosurreneCorpo luteo. Trofoblasto.♂ Testicolo

SHBG + quota coniugata

Regola lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari.

Picco a metà ciclo, regola la fase proliferativa dell’endometrio.

Produce ritenzione idrosalina, muco cervicale

Estrone Follicolo ovarico, surrene

Aromatizzazione androstenedione

I parte del ciclo mestruale, scarsa attività estrogenica.

Massimo in menopausa

Estriolo Unità feto-placentare

Glucuronidi epatici

Tende ad aumentare progressivamente in gravidanza

25

OrmoneOrmone Dove è prodottoDove è prodotto veicoloveicolo FunzioniFunzioni

Testosterone Cellule interstiziali di Leydig

Viene convertito in estrogeni mediante l’enzima AROMATASI

98% TBG

2% libero (parte attiva)

spermatogenesi, crescita e funzione delle ghiandole sessuali secondarie e la crescita dei peli; anabolizzante sui muscoli e sulle ossa

Diidrotestosterone (DHT)

♀ Conversione periferica del testosterone. Surrene

♂ Ovaio

androgeno più potente

Androstenedione reticolare del corticosurrene attraverso la via biosintetica da Pregnenolone a Testosterone

Cellule leuteiniche della granulosa ovarica

aumenta in fase preovulatoria

Deidroepiandrosterone solfato (DHEAS)

Regola l’attività di enzimi surrenalici.

Precursore di estrogeni placentari

POSTMENOPAUSA

PREMENOPAUSA

Gonadotropine(FSH + LH)

ACTH

Surrenali

Ipofisi

Prolattina

ormone della crescita

Estrogeni(aromatasi)

Corticosteroidi

Progesterone

Androgeni Estrogeni

Conversione periferica(aromatasi)

Ovaio

Progesterone

Estrogeni: dove vengono prodotti …

Fonte: Istituto Nazionale Tumori MilanoFonte: Istituto Nazionale Tumori Milano

Trascrizione - mRNA - proteineTrascrizione - mRNA - proteine

ER

ERE

Promoter GenePromoter Gene

E E

E E

COREGOLATORI

AttivatoriAttivatoriRepressoriRepressorimodificazionimodificazioni

conformazionaliconformazionaliDimero

RECETTORI

RE RE

LegandoEstrogeni o SERM

DNA

Osborne, JCO, 2000Osborne, JCO, 2000

… e come agiscono

28

Gli stimoli dal SNC attivano i neuroni colinergici pregangliari SN Autonomo), che agiscono sulle cellule cromaffini della midollarre surrenale. Questa secerne: epinefrina (adrenalina) e piccole quantità di norepinefrina.Le prime due fasi avvengono nel citoplasma, la conversione da dopamina a noradrenalina nei granuli secretori, dove viene conservata l’adrenalina.Le ghiandole surrenali sono poste sopra i due reni. La loro zona più esterna è detta corticale, quella più interna midollare

La CORTICALE produce:•CORTISOLO che induce la sintesi e la liberazione di glucosio•ALDOSTERONE coinvolto nella regolazione delle concentrazioni di ioni, specie sodio e potassio

29

La midollare produce:•CATECOLAMINE sostanze ad azione ormonali formate dall’anello benzenico dell’amminoacido TIROSINA. Esse comprendono -ADRENALINA (epinefrina)-NORADRENALINA (norepinefrina)-DOPAMINA.Essi agiscono sia da ormoni che da neurotrasmettitori.Esse accelerano il battito cardiaco e aumentano la forza delle contrazioni, aiutando l’organismo a resistere allo stress

30

-ADRENALINA (epinefrina). Produce un’azione di stimolo su:Cuore azione inotropa, cronotropa positiva (aumenta la forza e la frequenza) pressione arteriosa vasocostrizione cutanea, renale• vasodilatazione muscolatura striatarilassamento muscolatura liscia contrazione muscolatura striata metabolismo iperglicemia, lipolisi

dalla tirosina agli ormoni e ai neurotrasmettotori

31

DOPA

CH- COOH-NH2

tirosinaCH- COOH-NH2

dopamina

CH2- NH2

noradrenalina

CH2- NH2

ADRENALINA

CH2- NH-CH2

11 22 33

4411

22

33

44

DOPA decarbossilasi

Tirosina idrossilasi

Dopamina idrossilasi

Metil transferasi (nella midollare del surrene