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La triada de la glucosa (HbA1c, GPA y GPP) en el control glucémicointegral del paciente diabético tipoII: Papel de los inhibidores de la
DPP-4
Las células beta y alfa en el páncreasde las personas sanas
Células beta Células alfa• Constituyen alrededor
del 60 % de la masa endocrina del páncreas1
• Constituyen alrededordel 35 % de la masaendocrina del páncreas1
• Producen insulina y amilina2
• Producen glucagón2
• La insulina se secreta en respuesta a unaglucemia alta2
• El glucagón se secretaen respuesta a unaglucemia baja2
1. Cabrera O et al. PNAS. 2006;103:2334–2339.2. Cleaver O et al. In: Joslin’s Diabetes Mellitus. Lippincott Williams & Wilkins; 2005:21–39.
La insulina y el glucagón regulan la homeostasis normal de la glucosa
Glucosa en sangre
Producción de glucosa
Absorción de glucosa
Glucagón(célula alfa)
Insulina(célula beta)
Páncreas
Hígado
(+)
(–) (+)
(+)
(–)(–)
Músculoy tejido adiposo
Porte D Jr et al. Clin Invest Med. 1995;18:247–254.Adaptado de Kahn CR, Saltiel AR. Joslin’s Diabetes Mellitus. 14th ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2005:145–168.
1 4n = 11.Adaptado de Woerle HJ et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2003;284:E716–E725.
En las personas sanas, la insulina aumenta y el glucagón disminuye en respuesta a la
comida
Minutos después de comer
–60 0 60 120 180 240 300 360
72
180
126
mg/
dl (
-)
Glucosa
400
200
0
pM(
-)
Insulina105
75
45
ng/l( -)
Glucagón
Glucagón(célula alfa)
La fisiopatología de la diabetes de tipo 2 abarcala disfunción de las células de los islotes y la
resistencia a la insulina
Producción de glucosa
Insulina(célula beta)
Páncreas
Absorción de glucosa
HígadoHiperglucemia
Músculo y tejido adiposo
Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Saunders, 2003:1427–1483; Buchanan TA. ClinTher. 2003;25(suppl B):B32–B46; Powers AC. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. McGraw-Hill, 2005:2152–2180; Rhodes CJ. Science. 2005;307:380–384.Adaptado de Kahn CR, Saltiel AR. Joslin’s Diabetes Mellitus. 14th ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2005:145–168.
La primera fase de la respuesta de la insulina a la glucosa IV desaparece en la diabetes de tipo 2
Normal
0
20
40
60
80
100
120
–30 0 30 60 90 120Tiempo (min)
Insu
linem
ia(µ
U/m
l)
Diabetes de tipo 2
0
20
40
60
80
100
120
–30 0 30 60 90 120
Tiempo (min)
Insu
linem
ia(µ
U/m
l)
n = 9 normales; n = 9 diabéticos de tipo 2Adaptado de Pfeifer MA et al. Am J Med. 1981;70:579–588.
La función de las células beta es anormal en la diabetes de tipo 2
Insu
lina
(pm
ol/l)
Comidamixta
Sujetos normalesDiabetes de tipo 2
Tiempo (min)
**
500
400
300
200
100
00 60 120 180
*p<0,05 entre grupos.
La relación proinsulina:insulina en ayunas eselevada en los pacientes con diabetes de tipo 2
p<0,365
p<0,001
p<0,001
25
PI a
utén
tica/
IIR (%
)* 20
15
10
5
0TNG
(n = 77)TAG
(n = 46)Diabetes de tipo 2
(n = 46)
TNG=tolerancia normal a la glucosa; TAG=tolerancia alterada a la glucosa.*Se muestran las medias geométricas. PI = proinsulina; IIR = insulina inmunorreactiva.Saad MF et al. J Clin Endocrinol Metab. 1990;70:1247–1253.
Bajo contenido de insulina en la DM2
0
20
40
60
80
100
120
140
Con
teni
do d
e in
sulin
a (µ
U/is
lote
)
Islotes de controlesIslotes de DMT2
p<0,05
Marchetti P et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:5535–5541.
Aumento de la apoptosis de las célulasbeta en la diabetes de tipo 2
Apo
ptos
is (u
nida
des
arbi
trar
ias)
*
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
Control Diabetes de tipo 2
*p<0,05. Adaptado de Marchetti P et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:5535–5541.
Relación entre la secreción y la acción de la insulina durante la evolución de la DM2
500
400
RA
I glu
cosa
(µU
/ml)
TAG
TNG
TNGTNG
TNG
Sin progresión
Con progresión
300
200
100DMT2
00 1 2 3 4 5
M baja (mg/kg TCME/min)n = 277 indios pima; TNG = tolerancia normal a la glucosa; TAG = tolerancia alterada a la glucosa; DMT2 = diabetes mellitus de tipo 2; TCME = tamaño corporal metabólico estimado.Alteración de la función de las células beta, medida por la respuesta aguda de la insulina a la glucosa (RAI glucosa) en relación a los cambios de la sensibilidad a la insulina, determinada mediante la técnica del pinzamiento a unaconcentración baja de insulina (M baja).Adaptado de Weyer C et al. J Clin Invest. 1999;104:787–794.
Implicaciones teóricas para la terapiadurante la pérdida progresiva de cálulas beta en la diabetes tipo 2
100
IGT0
0 10 15–25
Diagnóstico dela diabetes
Regímenesbasados en
insulina
Regímenesbasados en
insulina
Necesidad deinsulina
Fallo de lamonoterapia
Variosfármacos
+/–insulina
Variosfármacos
+/–insulina
Tiempo aproximado (años)
Combinaciónde dos
fármacos
Combinaciónde dos
fármacos
MonoterapiaMonoterapia
80
60
40
20
Func
ión
de la
cél
ula
beta
(%)
La dinámica de la insulina y del glucagón en respuesta a la comida es anormal en la DM2
-60 0 60 120 180 240 Tiempo (min)
360330300270240110
80
14013012011010090
1209060300
Glucosa(mg %)
Insulina(µU/ml)
Glucagón(pg/ml)
Comida
Diabetes de tipo 2
Sujetos normales
Respuesta de la insulinaretrasada/reducida
Glucagón no inhibido
Sujetos normales, n = 11; diabetes de tipo 2, n=12.Adaptado de Müller WA et al. N Engl J Med. 1970;283:109–115.
La ausencia de inhibición del glucagón produce hiperglucemia posprandial en la diabetes de tipo 2
*Glucagón no inhibidoGlucagón inhibido
72
108
144
180
216
Glu
cem
ia(m
g/dl
)
–60 0 60 120 180 240 300 360Tiempo (min)
*p<0,001; n = 9 (7 varones, 2 mujeres).Reproducido de Shah P et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:4053–4059.
La glucagonemia en ayunas y posprandial eselevada en los pacientes con tolerancia alterada a la
glucosa o con diabetes de tipo 2
En ayunas Posprandial
p<0,001 p<0,001
0
2
4
6
8
10
12
14
TNG TAG Diabetes detipo 2
0
2
4
6
8
10
12
14
TNG TAG Diabetes detipo 2
Glu
cago
nem
iapo
spra
ndia
la
los
240
min
(pm
ol/l)
Glu
cago
nem
iaen
ayu
nas
(pm
ol/l)
TNG = tolerancia normal a la glucosa, n = 33; TAG = tolerancia alterada a la glucosa, n = 15; DMT2 = diabetes mellitus de tipo, n=54.Toft-Nielsen M-B et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717–3723.
Type 2 Diabetes is a Multi-Hormonal Disease
• Pancreatic hormones– Insulin (b-cell)– Glucagon (a-cell)– Amylin (b-cell)
• Intestinal Hormones (Incretins) – GLP-1 (L-cells)– GIP (K-cells)
Reciprocal Response of Insulin and Glucagon in Postprandial Period in Persons Without Diabetes
30 MM
α-Cells
–60 0 60 120 180 240Time (min)
CHO meal
mg/
dL Glucose12010080
µU/m
L Insulin120
80
40
0
90
Glucagon
pg/m
L 120110100
CHO = carbohydrate
Unger RH. N Engl J Med. 1971;285:443-449.
β-Cells
Pancreatic islet
Islet boundary
Photomicrograph courtesy of Michael Sarras, PhD, Rosalind Franklin University of Medicine and Science.
Inappropriate Insulin and Glucagon Responses to Glucose in Individuals With IGT
NGTIGT
NGTIGT
Mitrakou A, et al. N Engl J Med. 1992;326:22-29.
20
25
30
35
40
45
–60 0 60 120 180 240 300Time (min)
Glu
cago
n(p
mol
/L)
0
100
200
300
400
500
–60 0 60 120 180 240 300
Insu
lin (p
mol
/L)
Insulin Glucagon
Inappropriate Insulin and Glucagon Responses to Glucose in Patients With T2DM
Muller WA, et al. N Engl J Med. 1970;283:109-115.
80
100
120
140
160
–60 0 60 120 180 240Time (min)
Glu
cago
n(p
g/m
L)
0
50
100
150
–60 0 60 120 180 240
Insu
lin (µ
U/m
L)
NGTT2DM
NGTT2DM
Insulin Glucagon
Incretinas
• Incretinas–Hormonas insulinotrópicas,
procedentes de la mucosa intestinal
–Liberadas en respuesta a la ingesta; estimulan la secreción de insulina
Adaptado de Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659.
Explicación fisiológica de la respuesta a las incretinas
Tras carga oral de glucosa
Insu
lina
plas
mát
ica
Tras carga iv de glucosa
Incretinas• GLP-1 • GIP• ? Otrasincretinas
Tiempo
IV=intravenosoAdaptado de Vilsbøll T, Holst JJ Diabetologia 2004;47:357–366; Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659.
Características del GLP-1
• Potencia la secreción de insulina por parte de la célulabeta pancreática, de forma dependiente de la glucosa
• Promueve la formación de células beta• Inhibe la apoptosis de las células beta• Inhibe
– Secreción de glucagón– Motilidad y secreción gastrointestinal– Apetito e ingesta
Adaptado de Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Holst JJ Diabetes Metab Res Rev 2002;18:430–441; Vilsbøll T, Holst JJ et al Diabetologia 2004;47:357–366.
Regulación y acciones del GLP-1
Retraso del vaciadogástrico
Glucagon (célula alfa)
producción hepáticade glucosa
Músculo esquelético
Captación de Glucosa
SNC
Ingesta alimenticia/peso corporal
Islote pancreático
GLP-1 producido por células L en el intestino delgado distal
Tracto GIBolo alimenticio
Inervaciónneural
GLP-1 Insulina (célula beta)
GI=gastrointestinal; SNC=sistema nervioso central
GLP-1: Efectos potenciales sobre lascélulas beta
GLP-1(producido
por lascélulas L
del intestinodelgadodistal)
Mejoras funcionales en la célula beta
¿Mejoras a largo plazodel control glucémico?
Célula beta
Aumento de la síntesis de insulina
Neogénesis de células Beta? enhumanos
Efecto dependiente de glucosa: no seestimula la secreción de insulinacuando se induce hipoglucemia
Resumen• La célula beta en la diabetes tipo 2: un
importante objetivo terapéutico
• El eje de las incretinas: potencial papelterapéutico
• Inhibición de la DPP-4 y GLP-1 comoestrategias terapéuticas
GLP-1=péptido similar al glucagón 1; DPP-4=dipeptidil peptidasa IV
Adaptado de UKPDS Group Diabetes 1995;44:1249–1258; Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32–B46; Vilsbøll T, Holst JJ Diabetologia 2004;47:357–366.
Inactivación del GLP-1
DPP-4 seccionalos aminoácidos N-terminal
GLP-1InactivoGLP-1
Adaptado de Ahrén B Curr Diabetes Rep 2003;3:365–372; Deacon CF et al J Clin Endocrinol Metab 1995;80:952–957;Weber AE J Med Chem 2004;47:4135–4141.
Potencial del tratamiento basado en GLP-1 para preservar el islote pancreático y revertir la historia natural de la diabetes
tipo 2
100
0
Func
ión
de la
cél
ula
beta
(%)
0 10 15–25
?Terapias dirigidas al GLP-1
Diagnóstico de la diabetes
Tiempo aproximado (años)
80
60
40
20
Adaptado de UKPDS Group Diabetes 1995;44:1249–1258; Porte D Jr, Kahn SE Diabetes 2001;50 (suppl1):S160–S163; Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145(6):2653–2659.
GLP-1 Action Is Preserved in Type 2 Diabetes
NGT (n=9) Type 2 diabetes (n=9)
Insu
lin (n
mol
lite
r–1
min
)
0
10
20
30
40
50
60
7.4
51.4
7.5
38.2
GLP-1 infusion (low rate)*GLP-1 infusion (high rate)**
p=0.085 vs NGT
p=0.145 vs NGT
*Low rate=0.4 pmol kg–1 min–1.**High rate=1.2 pmol kg–1 min–1.NGT=normal glucose tolerance.Nauck MA et al. J Clin Invest. 1993;91:301–307.
Mejora rápida y marcada en el control glucémico tras la infusión de GLP-1
Diseño: 20 pacientes con diabetes tipo 2 inadecuadamente controladatratados con una infusión subcutánea de suero salino (n=10) o GLP-1 (n=10) durante 6 semanas
HbA1c20
15
10
5
0
0 2 4 6 8
Horas
Glu
cosa
plas
mát
ica
(mm
ol/L
)
Infusión de suero salino
Infusión de GLP-1
Perfil glucémico de 8 horas
Semana 0
Semana 6
Semana 0Semana 6
7
7.5
8
8.5
9
9.5
8.9
9.29.1
7.9
Salino GLP-1
%
p=0.4p=0.003
20
15
10
5
0
14%Semana 0
Semana 6
Adaptado de Zander M et al Lancet 2002;359:824–830.
GLP-1 Improves Multiple Aspects of Beta-Cell Function and Turnover
Functional improvements in beta cell• Stimulates glucose-dependent insulin release*• Enhances insulin biosynthesis and stimulates
insulin gene transcription**• Improves beta-cell responsiveness to glucose**
– By increasing expression of mRNA for glucose transporter-2 and glucokinase
GLP-1
Pancreatic beta cells
Effects on beta-cell turnover• Promotes beta-cell proliferation***• Decreases beta-cell apoptosis**,***
*Studies in patients with type 2 diabetes.**In vitro studies.
***In vitro and ex vivo studies in rodent models.Quddusi S et al. Diabetes Care. 2003;26:791–798; Drucker DJ. Mol Endocrinol. 2003;17:161–171; Holz GG, Chepurny OG. Curr Med Chem. 2003;10:2471–2483; Zhou J et al. Diabetes. 1999;48:2358–2366; Farilla L et al. Endocrinology. 2002;143:4397–4408; Tourrel C et al. Diabetes. 2001;50:1562–1570.
Dipeptidyl Peptidase 4 (DPP-4)
Active siteAlpha/beta-hydrolase
domain
Beta-propeller
domain
• DPP-4 is a serine protease of the prolyl oligopeptidase enzyme family that exists in 2 forms– Membrane-bound– Soluble
Evans DM. I Drugs. 2002;5:577–585; Drucker DJ. Expert Opin Investig Drugs. 2003;12:87–100;Adapted from Rasmussen HB et al. Nat Struct Biol. 2003;10:19–25.
Inhibition of DPP-4 Increases Levels ofIntact Biologically Active GLP-1
IntestinalGLP-1
Release
GLP-1 (9–36)
GLP-1 (7–36)Active
Mixed Meal
DPP-4
DPP-4 Inhibitor
• Acute GLP-1 actions – Augments glucose-induced
insulin secretion– Inhibits glucagon secretion
and hepatic glucose production
– Increases glucose disposal
Longer term GLP-1 actions• Increases insulin biosynthesis• Promotes beta-cell
differentiation
Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940.
DPP-4 Inhibitor Restored Pancreatic Islet Beta Cells in Diabetic Mice
Diabetic mouseDiabetic mouse +
DPP-4 inhibitor Lean control mouse
Green: Insulin-producing beta cellRed: Glucagon-producing alpha cell
Zhang BB et al. Poster presented at the 64th Scientific Session of the American Diabetes Association, Orlando, Florida. June 2004.
18
Met+SitagliptinaMet+Placebo
Cociente proinsulina-insulina
0,05
Varia
ción
de M
MC
con
resp
ecto
al v
alor
bas
al (p
mol
/l/pm
ol/l)
-0.05-0.04-0.03-0.02-0.01
00.010.020.030.04
n=169
n=397
P=0,01
HOMA-β
16
Varia
ción
de M
MC
con
resp
ecto
al v
alor
bas
al (%
±EE
)
0
5
10
15
20
25
n=196
n=418
P<0,001
Estudio de 24 semanas de tratamiento añadido a metformina
Mediciones de la función de las células beta en la semana 24
Basal: cociente proinsulina-insulina (sitagliptina = 0,357 pmol/l/pmol/l, placebo = 0,369 pmol/l/pmol/l), HOMA-β (sitagliptin = 46,4%, placebo = 45,1%)Población de todos los pacientes según el tratamiento recibidoMMC = media de mínimos cuadrados; HOMA-β = homeostasis model assessment-βCharbonnel et al. Diabetes Care. 2006;29:2638–2643.
Add-On Therapy to Metformin StudySitagliptin Improved 24-Hour Glucose Profile vs
Metformin Alone
Treatment difference: –32.8 mg/dL (p<0.001)*
Glu
cose
(mg/
dL)
8:00 Day 1
Metformin ≥1500 mg/day (n=13)Sitagliptin 50 mg BID + metformin ≥1500 mg/day (n=15)
13:00 19:00 0:00Day 2
7:30
100
120
140
160
180
240
200
220Dose 1
7:30Dose 218:30
Breakfast Lunch Dinner
Period 1 Results
*Least-squares mean difference in weighted mean glucose.Adapted from Brazg RL et al. Poster presented at the 65th Annual Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 10–14, 2005; San Diego, Calif.
-0,80MET + GPZ
(n=293)-1,00
-0,75
-0,50
0,0
-0,25
-
-
-
-
Diferencias absolutas entre grupos 0,06% IC 95% -0,05, 0,16
-0,74
MET + SAXA(n=293)
7,5MediaBasal HbA1c: 7,5
no inferiorCam
bio
sm
ed
ios
aju
stad
os
de H
bA
1c
(%) ±
DE
: Göke B, et al. Int J Clin Pract. 2010 Nov;64(12):1619-31.
Evolución comparativa con placebo en el cambio medio de la HbA1c desde la basal
Placebo + MET(n=175)
SAXA 5 mg + MET(n=186)
Semanas
0.2
Basal 12 20 24
0
-0.2
-0.4
-0.6
-0.8164 6 8
-
-
-
-
- - - -- - - -
Cam
bio
med
io d
esde
la b
asal
en
HbA
1c (
%)
: DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2009;32:1649-55
Proporción de pacientes (%) con ≥1 episodio de hipoglucemia a la semana 52
3,0*
MET + SAXA (n=428)
0
20
50
30
-
-
-
Pro
po
ció
nd
e p
aci
en
tes
(%) ±
IC
36,3
MET + GPZ (n=430)
40 -
10 -
-
MET: metforminaSAXA: saxagliptina 5 mgGPZ: glipizida
Göke B, et al. Int J Clin Pract. 2010 Nov;64(12):1619-31.
Cambios medios ajustados del peso corporal: basal a semana 52
-1,1*
MET + SAXA(n=424)
-1,5
0
1,5
Cam
bio
sm
ed
ios
aju
stad
os
del
peso
co
rpo
ral
(kg
) ±
DE 0,5
-
-
- 1,1
MET + GPZ(n=426)
1,0 -
-0,5 -
-1,0 -
MET: metforminaSAXA: saxagliptina 5 mgGPZ: glipizida
*p<0,0001.
: Göke B, et al. Int J Clin Pract. 2010 Nov;64(12):1619-31.
Eficacia de saxagliptina en adición a metformina (MET)
Cambio de los niveles de GPA y GPP hasta la semana 240,2
0,1
0
-0,1
-0,2
-0,3
-0,4
-0,5
-0,6
-0,7
-0,8
Ensayo de fase 3 aleatorizado, multicéntrico, multinacional, doble-ciego, controlado con placebo y enpacientes adultos con diabetes tipo 2 que no presentaban un control glucémico adecuado (HbA1c≥7% y ≤10%) con metformina en monoterapia. Dosis de metformina en la inclusión de 1500-2500 mg.HbA1c: basal promedio 8,1%.
+0,13%
-0,69%-0,69%
P<0,0001∆=-0,83%
95% CI=-1,02, -0,63
(n=186)
(n=175)
Metformina + placeboMetformina + Saxagliptina 5 mg
DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2009;32:1649-55.
Cambios de los niveles de GPA y GPP hasta la semana 24
Eficacia de saxagliptina en adición a sulfonilurea (SU)
0
-5
-10
-15-10,0 mg/dL
P=0,0020
(n=265)
GPA
(n=252)
+1,0 mg/dL10
0
-10
-20
-30
-40
P<0,0001
GPP(2-horas)
(n=202)
+8,0 mg/dL
-34,0 mg/dLGlibenclamida (gliburida) + PlaceboGlibenclamida (gliburida) +Saxagliptina 5 mg
(n=206)
Chacra AR, et al. Int J Clin Pract. 2009:63:1395-406.
Relación de tasa de incidencia de muerte CV/IM/ictus reportada por el investigador comparada con la relación de tasa de incidencia conjunta
Control mejorSaxagliptina mejor
Los datos representan la estimación puntual e IC95%.El tamaño de la estimación puntual es relativo al número de eventos.
Fase 2/3 conjuntaEstudio de rango de dosis de la Fase 2 (-008)Monoterapia* (-011)Monoterapia* (-038)MOA (-041)+ metformina (-014)+ sulfonilurea (-040)+ tiazolidindionas (-013)Combinación inicial con metformina* (-039) 1
0.45
0.30
0.47
0.11
0.80
0.37
0.28
1.25
0.50
0.24 0.83
0.01 11.55
0.07 4.09
0.003 1.36
0.02 31.02
0.12 1.30
0.07 0.95
0.25 9.90
0.18 1.52
Índice de Saxagliptina frente al control
10
-
0.1
-
0.01
-
0.001
-
Frederich R, Alexander J, Fiedorek F, et al. Postgraduate Medicine. 2010;122:16-27.