REINO UNIDO

HEALTH TECHONOLY ASSESSMENT 2012; VOL. 16:Nº 21

NIHR HTA PROGRAMME

WWW.HTA.AC.UK

The effectiveness and cost-effectiveness of donepezil, galantamine, rivastigmine and memantine for the treatment of Alzheimer´s disease (review of Techology Aprraisal No. 111: a

systematic review and economic model)

M. Bond, G. Rogers, J. Peters, R. Anderson, M. Hoyle, A. Miners, T. Moxham, S. Davis, P. Thokala, A. Wailoo, M. Jefferys y C. Hyde

Miquel Morera - Médico de FamiliaMarina Ruivo - MIR R3 MFyC

C.S Algemesi - Sesión de los martes

Índice

1. Enfermedad de Alzheimer

1. Artículo:Health Techonoly Assessment y HTA

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

Enfermedad de Alzheimer (I)

Enf neurodegenerativa > 65 años con esperanza media de vida de 10 años Demencia más comun, es incurable y terminal

3 hipótesis etiología: déficit de la acetilcolina, acumulación de amiloide o tau trastornos metabólicos.

Histopatológica: placas- proteína beta-amiloide y de material celular en la corteza cerebral, pérdida de neuronas y sinapsis en la corteza cerebral

Atrofia degeneración: temporal, parietal y de circunvolución cingulada

Vejez “normal”: placas y ovillos como parte del proceso normal de envejecimiento Alzheimer: mayor número y en lugares específicos del cerebro como el lóbulo temporal.

Enfermedad de Alzheimer (II)

Mini Mental State Examination (MMSE)

Tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer

HTA en EA

The effectiveness and cost-effectiveness of donepezil,

galantamine, rivastigmine and memantine for the treatment of

Alzheimer´s disease

Fundamentos

Métodos (I)

Intervención: 4 technology assessment report Donepezilo (D) Rivastigmina (R) Galantamina (G) Memantina (M)

Comparadores: MEDIO=MMSE 21-26 D, G, R MODERADO=MMSE 10-20D, G, R, M SEVERO=MMSE <10 M versus BSC (“Best Supportive Care”): tratamiento de soporte= sin tratamiento con

ninguno AChEI ni memantina.

MMSE 26-10

MMSE < 20

Métodos (II)

Revisión sistemática de evaluaciones económicas (I)

Revisión a partir del anterior TAR (2004). Efectuada en 2009 y actualizada en 2010. Cochrane, MEDLINE, EMBASE, PsychINFO, etc… Ensayos

registrados en clinicaltrials.gov. Idioma= inglés

Selección de estudios: 2 investigadores selección 2 investigadores inclusión 1 investigador si era necesario para resolver discrepancias…

Síntesis: análisis paralelo de metaanaliasis, pool de múltiples medidas comparativas, comparación indirecta, …

Revisión de evaluaciones económicas pasadas ( 2004 ).

Modelo coste-utilidad del “Peninsula Technology Assessment Group”.

Resultados de la eficacia clínica (I)

1. Numero y calidad de los estudios de efectividad

2. Resumen de los beneficios y riesgos

Resultados de la eficacia clínica (II)

1. Numero y calidad de los estudios de efectividad 1843 títulos 17 estudios randomizados

12 estudios fármaco versus placebo (5 D, 3 G, 3 R, 1 M) 4 estudios comparativos entre diferentes AChEI. 1 comparativo: añadir M a AChEI

En su conjunto la calidad fue decepcionante

Resultados de la eficacia clínica (III)

2. Resumen de los beneficios y riesgos

a) DONEPEZILO

b) GALANTAMINA

c) RIVASTIGMINA

d) MEMANTINA

e) ESTUDIO COMPARATIVO

f) MEMANTINA + AChEI

Resultados de la eficacia clínica (IV)

2. Resumen de los beneficios y riesgos

a) DONEPEZILO• 5 estudios pequeños y de poca calidad• Se obtienen resultados cognitivos favorables

(no otros resultados)• Dosis: 10mg/día

a) GALANTAMINA• 3 estudios: G versus placebo• Beneficioso: resultados cognitivos

(no otros).

Resultados de la eficacia clínica (V)

2. Resumen de los beneficios y riesgos

c) RIVASTIGMINA• 1 de 3 estudios tenían tamaño y calidad

razonables.• Beneficios a nivel: cognitivo, funcional y

resultados globales (no en comportamiento)• Parche 9.5 mg/d <=> cápsula 12mg/d• Parche menos efectos secundarios

Resultados de la eficacia clínica (VI)

2. Resumen de los beneficios y riesgosd) MEMANTINA:• 1 estudio de poca calidad y que no demostró ningún

resultados

e) ESTUDIOS COMPARATIVOS (3 estudios)• 1 de calidad y tamaño=> D versus R:

- Resultados globales y de funcionalidad favorables para la Rivastigmina.

• 1 D versus G de mala calidad• 1 muy poca calidad, sobre comportamiento

comparando D, R y G R mejor que D y D

Resultados de la eficacia clínica (VI)

2. Resumen de los beneficios y riesgosd) MEMANTINA• 1 estudio de poca calidad y que no demostró ningún

resultados

e) ESTUDIO COMPARATIVO (3 estudios de poca calidad)• 1 de calidad y tamaño=> D versus R:

- Resultados globales y funcionalidad para la R• 1 D versus G de mala calidad• 1 muy poca calidad, sobre comportamiento

comparando D, R y G R mejor que D y D

RIVASTIGMINA

Resultados de la eficacia clínica (VII)

2. Resumen de los beneficios y riesgos

f) MEMANTINA + AChEI• 1 razonablemente buen estudio de:

- memantina + G/R/D

- placebo + G/R/D• Resultados no significativos• Revisión de 2004: sí se obtenia resultado

favorable, pero:• Sólo se consideró D+M.• Posteriormente se observó que M y G se

anulan.

Resultados de coste-efectividad (I)

Evaluaciones económicas publicadas

Resultados del Modelo Peninsula Technology Assessment Group

Resultados de coste-efectividad (II)

Evaluaciones económicas publicadas 23 estudios > 1/3 sólo el “abstract” (poca profundidad) Coste y coste-efectividad del D y de la M, usando modelos de

aproximación. SOMETIMIENTO AL CRITERIO DE LA INDUSTRIA

FARMACÉUTICA.

Resultados de coste-efectividad (III)

Resultados del Modelo Peninsula Technology Assessment Group: MMSE medio - moderado:

• AChEI probablemente ahorran coste si hablamos de estar “dispuestos a pagar” 35.502€ para obtener QALY (años ganados ajustados por calidad de vida)

• AChEI son >99% coste efectivos que el “tto de soporte”• No hay estudios de supervivencia• Estudios de análisis de sensibilidad: Donazepilo seria el más coste-efectivo

______________________________________________

MMSE moderado - severo:• Cohortes comparativa de memantina con placebo estimar ganar QALY si

se esta “dispuesto a pagar” 35.502€ • Análisis de sensibilidad: asumiendo que la memantina da 1.7 meses

adicionales de vida pero para un coste de 77.655€

Discusión (I)

Limitaciones de la revisión sistemática de estudios de efectividad

Limitaciones del Modelo coste-utilidad del Peninsula Technology Assessment Group

Discusión (II)

Fortaleza de la revisión sistemática de estudios de efectividad : INDEPENDENCIA.

Limitaciones:1. Tiempo de seguimiento: máximo 6 meses muy difícil

extrapolación a evolución en años.

2. Falta de evidencia en resultados clave como: supervivencia, institucionalizados, impacto en el cuidador y prescripción de antipsicóticos

3. Estudios sin potencia suficiente para analizar resultados en subgrupos de grado de afectación ligero, moderado y severo. Baja calidad general de los estudios.

4. Escalas de medida de resultado sin sensibilidad al cambio.

5. Idioma inglés y limitación de la fuentes

Discusión (III)

Limitaciones del Modelo coste-utilidad del Peninsula Technology Assessment Group1. No se incluyen: comportamiento y síntomas psiquiátricos.

2. Evolución de la calidad de vida: no se tiene en cuenta.

3. El modelo asume que el menor grado de severidad (MMSE) retrasa la institucionalización. No se aclara que la calidad de vida no tiene por qué disminuir en institucionalizados.

4. Base de datos: antigua y pequeña. Sólo una parte de Inglaterra.

5. Estimar efectos de los fármacos para lo que ya están institucionalizados puede ser problemático

6. La mejoría es gradual y no puede evaluarse en 6 meses

7. En cierta medida se asume que G=D=R

Recomendaciones para futuras investigaciones…

Estudios randomizado a largo termino Medidas estandarizadas para la situación cognitiva Revisiones sistemáticas de estudios no-randomizados del

impacto en el uso de recursos, institucionalización y mortalidad

Comparación independiente de diferentes metodología y de modelos de coste-efectividad

Pesquisar sobre medidas cognitivas que sean sensibles para modificar la demencia

El calculo de los “años ajustados por año de vida” debería ajustarse a medidas disponibles para personas con demencia

Conclusiones

Sugiere AChEI ofrecen beneficios clínicos pero no sabemos la magnitud de estos beneficios

Hay alguna evidencia de que los AChEI tienen impacto sobre la progresión

Aunque reciente, parece ser que aun no se puede hablar de mayor evidencia de la memantina frente a AChEI

No hay relación entre estas conclusiones y el coste-efectividad

Gracias por su atención

“Una cabeza sin memoria es como una fortaleza sin guarnición” N. Bonaparte