FÁRMACOS DE ÚLTIMA GENERACIÓN

PARA EL TRATAMIENTO DE LA EPILEPSIA:

SÍNTESIS, FARMACOLOGÍA Y COMERCIALIZACIÓN

José Antonio Hernández Ramos

INTRODUCCIÓN

1. Definición y origen

- Dos o más crisis no provocadas

- Actividad eléctrica corticocerebral anormal

2. Causas

- Congénitas

- Adquiridas

- Idiopáticas

3. Signos y síntomas

- Convulsiones

- Ausencias

- Pérdida control esfinteriano

- Alt. sensitivas y psíquicas

- Síncope

4. Otras repercusiones en calidad de vida

- Limitaciones en actividades cotidianas

- Estigmatización

- Entorno afectado

5. Estructuras implicadas en la neurotransmisión

6. Problemas

de FAE

“antiguos”

Epilepsia

refractaria

InteraccionesEfectos

adversos

Síntesis y mecanismo de acción

LEVETIRACETAM

- Interacciona con proteína SV2A

- Bloquea canales de Ca2+ tipo N

- Bloquea reservas intraneuronales de Ca2+

- Invierte corrientes GABA y glicina

LACOSAMIDA

- Inactiva lentamente VDSC

ACETATO DE ESLICARBAZEPINA

*

- Favorece estado inactivado de VDSC

* Mayor estereoselectividad si el racemato se tratacon benzoato de vinilo y lipasa de Candida rugosa

PERAMPANEL

- Es antagonista no

competitivo de

AMPAr

- Bloquea aumento de

Ca2+ mediado por

AMPA

BRIVARACETAM

- Interacciona con proteína SV2A

(elevadas afinidad y selectividad)

Parámetro Levetiracetam Lacosamida Acetato de eslicarbazepina Perampanel Brivaracetam

Absorción Rápida y completa Rápida y completa Rápida y casi completa Fácil Rápida y completa

UPP <10% <15% <40% ≈95% ≤20%

Metabolismo Ubiquitario

Metabolitos inactivos

Por caracterizar

Metabolitos sin act. conocida

Rápido y amplio

Metabolitos activos

Ubiquitario

Pocos metabolitos

Ubiquitario

Metabolitos inactivos

Eliminación 95% en orina 95% en orina >90% en orina 30% en orina,

70% en heces

>95% en orina,

<1% en heces

Interacciones Induce CYP450, no

significativamente in vivo

Midazolam

Inhib. de CYP450

FAE inductores enzimáticos

Fármacos con UPP

¿Alcohol?

Fármacos met. por CYP450

FAE “antiguos”

Anticonceptivos orales

Simvastatina, rosuvastatina

Warfarina

¿IMAO?

Inhibe e induce

CYP450

FAE “antiguos”

Anticonceptivos

orales

Alcohol

Induce CYP450

Fármacos met. por CYP450

Fármacos transp. por OAT3

FAE “antiguos”

Rifampicina

Hierba de San Juan

Alcohol

Cinética Lineal Lineal Lineal Lineal Lineal

Semivida 5h 13h 20-24h 58,4h 9h

Conocer las

características

principales de 5 FAE de

última generación

OBJETIVO

Revisión bibliográfica

de obras en castellano o

inglés de 2006 en

adelante

METODOLOGÍA

RESULTADOS

Farmacocinética Eficacia

Efectos adversos

- Menos que los

anteriores FAE

- Intensidad leve a

moderada

- Los más

frecuentes:

cefalea y

somnolencia

Comercialización

CONCLUSIONES REFERENCIAS

1. Rutas sintéticas no muy complejas 3. Farmacocinética favorable aunque mejorable 5. Todos están ya en el mercado europeo

2. Mecanismos de acción novedosos y clásicos 4. Perfiles de efectos adversos y eficacia mejorados 6. Eficaces, seguros y de calidad pero no ideales

Procedimiento

Centralizado

obligatorio

• Disponibilidad en toda la UE

• Mismo nombre en toda la UE+

• Riesgo de desestimación

• Tarifas más elevadas-

Precio:

CIPM

Levetiracetam 2000

Lacosamida 2008

Acetato de eslicarbazepina 2009

Perampanel 2012

Brivaracetam 2016

37,8

35

35,3

41,3

39,5

35

30,5

40

31,6

34,2

29

20,8

34

27,7

20,3

19

19,3

23

12,6

0 20 40 60 80 100

Placebo

1.000mg

2.000mg

3.000mg

Placebo

200mg

400mg

Placebo

400mg

800mg

1.200mg

Placebo

4mg

8mg

12mg

Placebo

50mg

100mg

200mg

____________________________________________________

X: Reducción de las crisis ≥ 50% (%)

Y: Placebo o dosis diaria del fármaco en cuestión

Leveti

raceta

mLaco

sam

ida

Aceta

to d

e

esl

icarb

azep

ina

Pera

mp

an

el

Bri

vara

ceta

m