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Ars Pharmaceutica, 43:1-2; 147-171, 2002 Estudio de preformulación para el desarrollo de comprimidos de indometacina como substancia policristalina Preformulation study for the development of polycrystalline indomethacin tablets DEL RÍO, LA Sección de Farmacia y Tecnología Farmacéutica. Facultad de Ciencias Experimentales y de la Salud. Universidad San Pablo–CEU. 28660 Boadilla - Madrid. E-mail: [email protected] RESUMEN Se desarrolla a través del polimorfismo de Indometacina un estudio de preformulación de cara a su posterior formulación farmacéutica. De los diversos métodos ensayados para la cristalización de los morfos de mayor interés farmacéutico, el procedimiento de enfriamiento a partir de soluciones concentradas de Acetona:Agua y Etanol:Agua a altas temperaturas ha permitido, según el caso, obtener éstos de forma pura y con rendimientos mayores del 80%. Las técnicas fisico-químicas de caracterización empleadas han sido las de Termomicroscopía, Microscopía electró- nica, Espectroscopía I.R., Rayos X y Calorimetría diferencial de barrido. Además, se han incorporado otras metó- dicas de interés farmacéutico como son Velocidad de disolución, Tamaño de partícula, Densidad, Fluidez, Porosidad, Superficie específica, Compresibilidad y Dureza con el fin de elegir la forma cristalina más adecuada. PALABRAS CLAVE: Indometacina, Polimorfismo, Preformulación, Tecnología Farmacéutica. ABSTRACT A pharmaceutical preformulation study template has been designed for use as a direct application of the Indomethacine polymorphism phenomenon in order to formulate the drug. Among the different methods assayed in the process of crystallisation of the most pharmaceutically interesting polymorphs, the cooling procedure from saturated solutions of Acetone:Water and Ethanol:Water at higher temperatures was found to obtain yields of the isolated forms of over 80%. The physicochemical techniques employed in characterisation processes used to identify these different solid states were Thermomicroscopy, Scanning Electronic Microscopy, Infra Red Spectrometry, X ray and Differential Scanning Calorimetry. Furthermore, other aspects were considered from a pharmaceutical point of view, such as Dissolution Rate, Particle size, Density, Flowability, Porosity, Specific surface, Compression ratio and Crushing strength, in order to select the most convenient crystalline form. KEY WORDS: Indomethacin, Polymorphism, Preformulation, Pharmaceutical Technology. INTRODUCCIÓN Previamente a la formulación de un fármaco y para garantizar su máxima calidad, estabilidad y biodisponibilidad, es necesario caracterizarlo por medio de un programa de preformulación. En este crítico paso en el desarrollo de un medicamento se definen sus propiedades fisico-químicas en relación a los excipientes y al INTRODUCTION In order to guarantee the highest standard of quality, stability and bioavailability, characteri- sation processes carried out through preformula- tion programs are necessary prior to the formu- lation of a medicine. Throughout this critical stage in the development of a medicine, the physico- chemical properties with regard to excipients and

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    13ESTUDIO DE PREFORMULACIN PARA EL DESARROLLO DE COMPRIMIDOS DE INDOMETACINA...

    Estudio de preformulacin para el desarrollode comprimidos de indometacina como

    substancia policristalinaPreformulation study for the development of polycrystalline indomethacin

    tablets

    DEL RO, LA

    Seccin de Farmacia y Tecnologa Farmacutica. Facultad de Ciencias Experimentales y de la Salud.Universidad San PabloCEU. 28660 Boadilla - Madrid. E-mail: [email protected]

    RESUMEN

    Se desarrolla a travs del polimorfismo de Indometacina un estudio de preformulacin de cara a su posteriorformulacin farmacutica. De los diversos mtodos ensayados para la cristalizacin de los morfos de mayor intersfarmacutico, el procedimiento de enfriamiento a partir de soluciones concentradas de Acetona:Agua y Etanol:Aguaa altas temperaturas ha permitido, segn el caso, obtener stos de forma pura y con rendimientos mayores del 80%.Las tcnicas fisico-qumicas de caracterizacin empleadas han sido las de Termomicroscopa, Microscopa electr-nica, Espectroscopa I.R., Rayos X y Calorimetra diferencial de barrido. Adems, se han incorporado otras met-dicas de inters farmacutico como son Velocidad de disolucin, Tamao de partcula, Densidad, Fluidez, Porosidad,Superficie especfica, Compresibilidad y Dureza con el fin de elegir la forma cristalina ms adecuada.PALABRAS CLAVE: Indometacina, Polimorfismo, Preformulacin, Tecnologa Farmacutica.

    ABSTRACT

    A pharmaceutical preformulation study template has been designed for use as a direct application of the Indomethacinepolymorphism phenomenon in order to formulate the drug. Among the different methods assayed in the process ofcrystallisation of the most pharmaceutically interesting polymorphs, the cooling procedure from saturated solutions ofAcetone:Water and Ethanol:Water at higher temperatures was found to obtain yields of the isolated forms of over 80%.The physicochemical techniques employed in characterisation processes used to identify these different solid states wereThermomicroscopy, Scanning Electronic Microscopy, Infra Red Spectrometry, X ray and Differential Scanning Calorimetry.Furthermore, other aspects were considered from a pharmaceutical point of view, such as Dissolution Rate, Particle size,Density, Flowability, Porosity, Specific surface, Compression ratio and Crushing strength, in order to select the mostconvenient crystalline form.KEY WORDS: Indomethacin, Polymorphism, Preformulation, Pharmaceutical Technology.

    INTRODUCCIN

    Previamente a la formulacin de un frmacoy para garantizar su mxima calidad, estabilidady biodisponibilidad, es necesario caracterizarlopor medio de un programa de preformulacin.En este crtico paso en el desarrollo de unmedicamento se definen sus propiedadesfisico-qumicas en relacin a los excipientes y al

    INTRODUCTION

    In order to guarantee the highest standard ofquality, stability and bioavailability, characteri-sation processes carried out through preformula-tion programs are necessary prior to the formu-lation of a medicine. Throughout this critical stagein the development of a medicine, the physico-chemical properties with regard to excipients and

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    proceso de fabricacin con el objetivo de dise-ar un adecuado sistema de liberacin segn prin-cipios biofarmacuticos y en donde puede llegara proponerse, si es necesario, su modificacincristalina. En este ltimo caso, la trascendenciadel fenmeno cristalino resulta interesante. Enun frmaco o, incluso, excipiente, policristalino,cada uno de sus polimorfos puede presentar unosparmetros fisico-qumicos tan diferentes a losotros como especies qumicas completamentedistintas, lo que tambin trasciende a la hora desu posterior formulacin, fabricacin y almace-namiento1.

    Desde un punto de vista biofarmacutico ypara activos poco solubles, la velocidad de diso-lucin de cada polimorfo ser el factor limi-tante de la absorcin y su solubilidad va a de-pender en cada caso de las energas reticularesdel edificio cristalino por la distinta entalpa ypunto de fusin que presentan. De esta manera,la eleccin del morfo deber estar dictada porimperativos de su biodisponibilidad contrape-sndola con aquella forma termodinmicamentems estable para que ni el procesado farmacu-tico ni el envejecimiento provoquen transicionesinesperadas.

    En lo que respecta a la presente investiga-cin, se han querido compaginar aquellos estu-dios fisico-qumicos con otros de ms trascen-dencia farmacutica como son los galnicos cuandose presenta el fenmeno del polimorfismo. Comoprincipio activo se ha elegido Indometacina porreunir caractersticas de policristalinidad, bajasolubilidad y empleo en formas slidas orales.As, para dicho frmaco estn recogidos en labibliografa los siguientes morfos2 con sus co-rrespondientes puntos de fusin; Forma I(160-161C), Forma II (152-154C), Forma III(148-149C), Forma IV (134C), Forma V pseu-dopolimorfo (95C) y un Amorfo (55-57C).Mientras los polimorfos III, IV, V y amorfo notienen inters por su inestabilidad no solamentedurante un proceso de secado tpico o de proce-sado farmacutico sino, incluso, durante sucaracterizacin3, existe una coincidencia en laaceptacin de las otras dos modificaciones cris-talinas ms importantes. La Forma I, de msalto punto de fusin y menor solubilidad es,por consiguiente, la termodinmicamente msestable. Sin embargo, la Forma II fue, histrica-mente, la primera en sintetizarse y as fue laempleada4 coexistiendo, posteriormente, con la

    the manufacturing process are defined. The ob-jectives at this stage are to design an adequatesystem of release in accordance with biopharma-ceutical principles and if necessary, its crystalli-ne modification. In this last case, the importanceof the crystalline phenomenon is a matter ofinterest. Within the composition of a drug oreven of a polycrystalline excipient, each and everyone of its polymorphs may present physicoche-mical parameters that are so different that theyresemble totally different chemical species. Fur-thermore, such differences are highly relevantfor processes of formulation manufacture andstorage1.

    From a biopharmaceutical point of view andfor active ingredients of low solubility, the dis-solution rate of each polymorph is a limiting factorin absorption processes. Solubility in each casewill depend upon the reticular energies of thecrystalline edifice, as well as the varying enthal-py and fusion points that they present. Bearingthis in mind, the choice of morph type should bedictated by demands for bioavailability weighedup against more stable thermodynamic forms, soas to avoid unexpected transitions in pharmaceu-tical and ageing processes.

    In the present study, an attempt has been madeto combine physicochemical studies with studiesof a more pharmaceutical nature, such as galenicstudies, where the polymorphism phenomenon ispresent. As a principle active, Indomethacin waschosen given that it possesses the characteristicsof polycrystallinity, low solubility and is used insolid oral form. In the bibliography for thismedicine, the following morphs2 may be foundwith their corresponding fusion points; form I(160-161), form II (152-154C), form III(148-149C), form IV (134C), pseudopolymor-ph form V (95) and an Amorph (55-57C). Whilethe polymorphs III, IV, V and Amorph were notfound to be any interest due to their instability,not only during either typical drying or pharma-ceutical processes, but also during characterisation,a coincidence in the acceptation of the two othermost important crystalline modifications exists.Form I with the highest point of fusion and con-sequently, the least soluble is thermodynamica-lly the most stable. However, historically FormII was the first to be synthesised and its use5

    subsequently coexisted with that of Form I5 .However, from the late 1970s6 the use of formI began entering into decline and in accordance

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    I5 pero recayendo la eleccin farmacopica enesta ltima a partir de 19706 y ya, con igualcriterio,en nuestra farmacopea nacional7.

    MATERIAL Y MTODOS

    Indometacina y los solventes utilizados ensu recristalizacin presentan la calidad definidaen la farmacopea americana8. El resto de losmateriales son de calidad reactivo.

    Para la obtencin a escala de laboratorio delas formas cristalinas I y II se ha dispuesto deun sistema de recristalizacin basado en un matrazerlenmeyer de 500 mL de capacidad con baotermostatizado de 20-80C equipado con un sis-tema de reflujo apropiado.

    Los mtodos y medios utilizados se encuen-tran en la Tabla I.

    Parmetros Recristalizacin por Evaporacin

    Recristalizacin por Precipitacin Recristalizacin por Enfriamiento

    Solventes Acetona Etanol Acetona (+ Agua)

    Etanol (+ Agua)

    Acetona: Agua(3:2)

    Etanol: Agua(3:1)

    Concentracin frmaco 8.0% 0.8% 16.7% 13.3% 9.1% 14.3%

    Temperatura proceso 22C 65C 75C 68C30C 79C30C

    Regularizacin Malla de 0.075 mm

    Secado Calefaccin a 100C + vaco (50 mm Hg residual)

    Forma cristalina Morfo II Morfo II Morfos II:I Morfos II:I Morfo I Morfo II

    Pureza (DSC) 100 % 100 % 99%:1% 99%:1% 100 % 100 %

    Parameters Re-crystallisation through Evaporation

    Re-crystallisation through Precipitation

    Re-crystallisation through Cooling

    Solvents Acetone Ethanol Acetone (+ water)

    Ethanol (+ water)

    Acetone water (3:2)

    Ethanol water (3:1)

    Drug concentration 8.0% 0.8% 16.7% 13.3% 9.1% 14.3%

    Processing temperature 22C 65C 75C 68C30C 79C30C

    Regularisation Sieve 0.075 mm

    Drying process Heating at 100C + vacuum (50 mm Hg residual)

    Crystalline form Morph II Morph II Morphs II:I Morphs II:I Morph I Morph II

    Purity (DSC) 100 % 100 % 99%:1% 99%:1% 100 % 100 %

    TABLA I. Obtencin por recristalizacin de los morfos I y II de Indometacina.

    TABLE I. Re-crystallisation as method for obtaining morphs I & II of Indomethacin.

    Para la caracterizacin fisica de los neo-cristales se han utilizado las tcnicas y equiposreferidos en la Tabla II. Su caracterizacin gal-nica se detalla en la Tabla III, acorde a los mtodosdesarrollados con anterioridad9.

    with the same criteria in the national pharmaco-poeia.

    MATERIALS AND METHODS

    The Indomethacin and the solvents used in itsre-crystallisation presented the quality standardsas defined in the American pharmacopoeia. Theremaining materials were of reactive quality.

    Crystalline forms I & II were obtained on alaboratory scale, using a system of re-crystalli-sation based on erlemeyer flask with a capacityof 500mL in a thermostatically regulated bath(20-80), equipped with a an appropriate refluxsystem.

    The methods and equipment used may be foundin Table I.

    The physical characterisation of the neocrys-tals was carried out using the techniques andequipment shown in Table II. Details for Galen-cic characterisation are listed in Table III, in ac-cordance with the methods previously described9.

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    Mtodos Instrumentacin Termomicroscopa Microscopio Reichert con platina calefactora Kffler Microscopa electrnica Microscopio electrnico ISI SX 25 Calorimetra diferencial de barrido (DSC) Calormetro Mettler DSC20. Rango de temperatura 50-250 C / Velocidad 10C/min. Espectroscopa I.R

    Espectrofotmetro I.R. Perkin Elmer 682-3600 Rango de 3600-700 cm-1, suspensin en Vaselina

    Difraccin de Rayos X

    Difractmetro Rigaku Miniflex de 30 kV, 10 mA, 1.5405 amstrom, radio 15 cm, ngulo de 3-160. Polvo cristalino

    Methods Instrumentation Thermomicroscopy Reichert Microscope with Kffler heating stage Electronic microscope Electronic microscope ISI SX 25 Differencial scanning calorimetry (DSC) Mettler calorimeter DSC-20. Temperature range 50-250C/ rate 10C/min. Spectroscopy I.R.

    Perkin Elmer Spectrophotometer I.R. 682-3600 Range of 3600-700 cm-1, suspension in Vaseline

    X-ray difraction

    Rigaku Miniflex Diffractometer of 30 KV, 10 mA, 1.5405 amstrom, radius 15 cm, angle 3-160. Crystalline powder

    TABLA II. Caracterizacin fsica del polimorfismo de Indometacina.

    TABLE II. Physical characterisation of Indomethacin polymorphism.

    Mtodos Parmetros Materiales Velocidad de disolucin

    1. Cinticas de disolucin (*): - Orden cero W = W0- Kt - Orden uno Ln W = Ln W0- Kt - Raz cuadrada tiempo Q = t1/2 K - Raz cbica W1/3 = W0

    1/3 Kt 2. Eficacia de la disolucin10

    Masa 800 mg, Cestillo USP, 280 rpm, 750 mL, tampn fosfato pH 7.2, 370.5C, valoracin a 320 nm7. Alcuotas de 5 mL, filtradas a travs de 0.45 m. Ensayos de 10 horas

    Tamao de partcula Dimetro volsup,dv-s Microscopa ptica Densidad

    Densidad aparente,Da Densidad aparente compactada,Dc Densidad verdadera,Dv

    Probeta de 100 mL, 25 g de masa. Compactacin hasta volumen constante. Picnmetro de 25 mL con isooctano (222C)

    Fluidez Indice de Carr, IC=100(1 - Da/Dc) --- Porosidad P = 100 (1 Da/Dv ) --- Superficie especfica Se = 6/(Dv dv-s) --- Dureza Media (eje mayor) Durmetro Erweka TBT Compresibilidad Razn de compresin, Rc; Rc=Vc/Vm

    donde, Volumen matriz, Vm, y Volumen del comprimido, Vc

    Masa 200 mg, Mquina de comprimir excntrica Bonals B-40, punzones planos de 9 mm de dimetro

    TABLA III. Caracterizacin galnica del polimorfismo de Indometacina.

    Methods Parameters Materials Dissolution rate

    1. Dissolution Kinetics (*): - Zero order W = W0- Kt - Order of one Ln W = Ln W0- Kt Square root time Q=t1/2 K Cubic root W1/3 = W0

    1/3 Kt 2. Dissolution efficiency10

    Mass 800mg, USP basket, 280 rpm, 750 mL, Phosphate buffer pH 7.2, 370.5C, assessment at 320 nm7. Aliquots of 5mL, filtered through 0.45m. 10 hour test periods

    Particle size Diameter volsup,dv-s Optical microscope Density

    Apparent density, Da Apparent compacted density,Dc Real density,Dv

    Test tube 100mL, 25g of mass. compacted to achieve constant volume. Pycometer 25mL with isooctane (222C)

    Flowability Carr index, IC=100(1 - Da/Dc). --- Porosity P = 100 (1 Da/Dv ) --- Specific surface Se = 6/(Dv dv-s) --- Hardness Average (large axis) Erweka TBT hardness tester Compresibility Compression ratio, Rc; Rc=Vc/Vm

    where, volume matrix, Vm, and Tablet volume Mass 200mg, Bonals excentric tablet press B-40, flat punches of 9mm in diameter

    TABLE III. Physical characterisation of Indomethacin polymorphism.

    (*) where t, is time; K, is dissolution constant; W, undissolved drug at time t; Wo, undissolved drug at initial time, andQ, dissolved drug at time t.

    (*) en donde t, es el tiempo ; K, es la contante de disolucin ; W, el frmaco sin disolver a tiempo t ; Wo, el frmacosin disolver a tiempo inicial ; y, Q, el frmaco disuelto a tiempo t

    - O- O

    0

    Square root time Q=t1/2 K Cubic root W1/3 = W0

    1/3 Kt

    Pyc ometern

    , Vm, and Tablet volume volumeMatrix o, Vc

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    17ESTUDIO DE PREFORMULACIN PARA EL DESARROLLO DE COMPRIMIDOS DE INDOMETACINA...

    RESULTADOS

    Obtencin de las formas cristalinas

    En la Tabla I se encuentran, de igual modoa como se exponan las metdicas, los resulta-dos obtenidos. El mtodo de recristalizacin porevaporacin del solvente presenta un balancematerial negativo por la prdida de dicho sol-vente, su toxicidad, deflagracin, rendimiento (porla baja concentracin en frmaco) y la lentitudcon que cursa. No se puede obtener la Forma Iy s distintos cristales, hbitos, de la Forma IIsegn el lugar de cristalizacin. El mtodo derecristalizacin por precipitacin debida al cam-bio de la polaridad del solvente al adicionar Aguaa la solucin orgnica correspondiente (Acetonao Etanol) y en caliente resulta sencillo, rpido ycuantitativo aunque solamente se obtiene la For-ma II con trazas de la Forma I como contami-nante.

    El procedimiento de recristalizacin por en-friamiento de una solucin saturada en calientedel frmaco es el que ha ofrecido los mejoresresultados. As, modulando la velocidad de en-friamiento y para una tasa de enfriamiento de0.17C/min se consigue la recristalizacin en elfondo del matraz de la Forma I en cristalesambarinos y en empaquetamiento denso ; proce-so que puede acelerarse notoriamente con laadicin de pequeos cristales de Indometacinadel mismo morfo. Si la velocidad aumenta a partirde 0.4C/min, los cristales obtenidos son los dela Forma II, pudindose acelerar este procesocon la adicin de cristales de la misma forma.Asimismo, los solventes especificados son losque han rendido cada uno de los morfos y enestado puro. Por el contrario, en otras pruebasrealizadas el intercambio de los solventes (Ace-tona por Etanol y viceversa) trae consigo la apa-ricin simultnea de las dos formas cristalinas.El rendimiento de los procesos para ambas for-mas es del orden del 80 %, y puede optimizarsepor aprovechamiento de las soluciones madre deIndometacina.

    Caracterizacin fisico-qumica

    Una vez elegido el procedimiento de obten-cin de cada uno de los morfos, recristalizacinpor enfriamiento, se procede a su caracterizacin.

    RESULTS

    Methods employed for obtaining crystalline forms

    In Table I the results obtained are displayedin the same way as for methods. The re-crysta-llisation method shows a negative material ba-lance brought about by the loss through the pro-cess of evaporation of the solvent, its toxicity,deflagration, efficiency (due to the low concen-tration of the drug) and the slow rate at which itis handled. Form I could not be obtained, butdifferent crystals habits of Form II in accordan-ce with the crystallisation site could be obtained.Due to the change in polarity of the solvent afteradding water to the corresponding organic solu-tion (acetone or ethanol)and under heated condi-tions, the method of re-crystallisation throughprecipitation was found to be fast, straightforward,and quantitative although only Form II couldbe obtained with traces of Form I as contami-nant.

    The re-crystallisation procedure through thecooling of a heated saturated solution of the drugproduced the best results. After modulating thecooling rate, it was found that at a rate of 0.17C/min, re-crystallisation of form I, in densely pac-ked orangey amber crystals found at the bottomof the flask, could be achieved. This process couldbe notably accelerated with the addition of smallIndomethacin crystals of the same morph. If therate is increased, from a rate of 0.4C/min, FormII crystals may be obtained and this process maybe accelerated with the addition of crystals ofthe same form. Likewise, the specified solventsare those which yielded pure forms of each ofthe morphs. On the other hand, in other tests thatwere carried out, the substitution of the solventsacetone for ethanol and viceversa, brought aboutthe simultaneous appearance of the two crysta-lline forms. The efficiency of the processes forboth forms was found to be of the order of 80%and could be optimised by making use of themother solutions of Indomethacin.

    Physicochemical characterisation

    After having chosen the cooling method forobtaining the re-crystallisation of each of themorphs, the characterisation procedure was ca-rried out.

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    La topografa de los morfos apreciada pormicroscopa electrnica de barrido, Figura 1,muestra para la Forma I, cristales grandes, pris-mticos, irregulares y, macroscpicamente, decolor ambarino. La Forma II, se constituye en unmicronizado de largas acculas agrupadas en hacesy, macroscpicamente, de color blanquecino.

    FIGURA 1. Microscopa electrnica de barrido para los cristales de la Forma I (izquierda) y Forma II (derecha)de Indometacina.

    FIGURE 1. Scanning electron microscopy of Form I crystals (left) and Form II (right) of Indomethacin.

    En lo que respecta al punto de fusin obser-vado en un microscopio de platina caliente, seha encontrado el intervalo de 159-162 C para laForma I y de 153-155 C para la Forma II. Conesta tcnica, la Forma I puede, adicionalmente,obtenerse, Figura 2, tras la fusin de la Forma IIcomo cristales prismticos mientras que la For-ma II crece en haces aciculares por fusin deotras formas de menor punto de fusin.

    FIGURA 2. Examen termomicroscpico para los neocristales de la Forma I (izquierda) y Forma II (derecha)de Indometacina

    FIGURE 2. Thermomicroscopical examination of Form I neocrystals (left) and Form II (right) of Indomethacin.

    The topography of the morphs could be de-termined using scanning electron microscopy.Figure 1 shows Form I with large, prismatic andirregular crystals which are microscopically oran-gey amber in colour. Form II is made up ofmicronized long needles, clustered into bundles,and are microscopically whitish in colour.

    With regard to the fusion points observed ina microscope with heating stages, an interval of159-162C for Form I and of 153-155 C forForm II were found. Using this technique, FormI may also be obtained, as shown in Figure 2,after the fusion of Form II in the form of pris-matic crystals while Form II grows in clusters ofneedles through the fusion of other forms at lo-wer points of fusion.

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    La difraccin de Rayos X, Figura 3, afirmade manera inequvoca la existencia de 2 morfoscon distinta estructura cristalina. Los espaciosinterplanares que se obtienen a partir de la For-ma I son coincidentes con los que se describanen el Formulario Nacional americano6 y valida alos de la Forma II que, de igual manera, as seobtienen.

    FIGURA 3. Difractogramas de la Forma I (abajo) y Forma II (arriba) de Indometacina.

    FIGURE 3. Diffractograms of form I (below) and Form II (above) of Indomethacin.

    Por la mayor especificidad de la tcnica de laCalorimetra diferencial de barrido (DSC), seampla el estudio a diversos estados de procesa-miento farmacutico necesarios para ulterioresoperaciones de secundaria (pulverizacin y com-presin a partir de la recristalizacin inicial) decada uno de los morfos, examinndose la Ental-pa de fusin, Hf, Temperatura de fusin, Tf, yPureza, tal y como se muestra en la Tabla IV.

    TABLA IV. Caracterizacin del polimorfismo de Indometacina por DSC.

    TABLE IV. Characterisation of polymorphism of Indomethacin through DSC.

    In figure, 3 X ray diffraction, confirms un-equivocally the existence of two morphs withdifferent crystalline structures. The interplanarspacing obtained from Form I is in accordancewith that described in the American NationalFormulary6, and validates those for Form II whichby the same method, are likewise obtained.

    Due to the higher specificity of differentialscanning calorimetry (DSC), the study could beextended to include a number of different stagesof necessary pharmaceutical processing for sub-sequent secondary operations (pulverisation andcompression after initial re-crystallisation) foreach morph. Enthalpy of fusion, Hf, temperatureof fusion, Tf, and purity were examined as shownin table IV.

    Forma I Forma IIEstado farmacutico Hf(kj/mol) Tf(C) Pureza(%) Hf(kj/mol) Tf (C) Pureza (%)

    1. Recristalizacin 42.2 159.9 99.6 40.5 154.6 99.42. Pulverizacin 40.3 159.9 99.9 42.2 155.4 99.43. Compresin 39.1 160.3 99.9 39.4 154.5 99.7

    Form I Form IIPharmaceutical state Hf(kj/mol) Tf(C) Purity(%) Hf(kj/mol) Tf (C) Purity (%)

    1. Recrystalization 42.2 159.9 99.6 40.5 154.6 99.42. Pulverization 40.3 159.9 99.9 42.2 155.4 99.43. Compression 39.1 160.3 99.9 39.4 154.5 99.7

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    Como se puede apreciar, los puntos de fu-sin de las muestras examinadas son coinciden-tes, en todos los casos, con los de la literaturapara cada forma cristalina3. Adems, las tempe-raturas de fusin y las entalpas de fusin de lasmuestras examinadas no cambian sensiblementetras operaciones sucesivas de pulverizacin ycompresin. Para confirmar los resultados, lapureza de los cristales es en todo caso mayor del99.4 %.

    El espectro de la radiacin I.R. confirma laespecie qumica Indometacina2. De nuevo, no sedetectan diferencias entre las formas cristalinasoriginales y aquellas que han sufrido un procesode compresin ya especificado con anterioridad.La Forma I, Figura 4, presenta unas bandas ca-ractersticas a 1715, 1235 y 1185 cm-1 y la FormaII, Figura 5, a 1735 y 1650 cm-1. La existenciade estos distintos empaquetamientos estructura-les debe venir por los grupos qumicos C=O yC-O en uniones tipo puente de hidrgeno.

    La velocidad de disolucin de ambas formascristalinas en polvo se expresa grficamente enla Figura 10, aprecindose diferencias en losperfiles.

    Sin embargo, los estudios de la Eficacia de ladisolucin, cintico y granulomtrico deben es-clarecer estos resultados. Los valores de la Efi-cacia de la disolucin, as obtenidos, confirman,Tabla V, para aquella ecuacin con mejor bon-dad en su ajuste dicha diferencia a favor de laForma II. La porosidad es mayor para la FormaII y por su elevado valor debe contener11 part-culas agregadas que dan lugar a la formacin depuentes y arcos en su empaquetamiento cbico.El dimetro medio volumen-superficie, es dis-tinto (p

  • Ars Pharmaceutica, 43:1-2; 147-171, 2002

    21ESTUDIO DE PREFORMULACIN PARA EL DESARROLLO DE COMPRIMIDOS DE INDOMETACINA...

    confirma al encontrarse una mayor resistencia ala fractura de los comprimidos por los mayoresndices de dureza que presentan. La fluidez,expresada por el Indice de Carr no es desfavora-ble para el micronizado que constituye la FormaII, paradjicamente, porque las elevadas cargaselectrostticas hacen posible la formacin deaglomerados de diversos tamaos que enmasca-ran su original pobre fluidez.

    CONCLUSIONES

    El procedimiento de obtencin de las formasI y II de Indometacina elegido por recristaliza-cin tras enfriamiento en caliente de solucionessaturadas de Indometacina en Acetona:Agua (3:2)y Etanol:Agua (3:1), respectivamente, ha permi-tido recristalizar los morfos deseados con unrendimiento satisfactorio, debindose prestar aten-cin a los solventes y parmetros de enfriamien-to indicados.

    La metdica de caracterizacin fisico-qumicahabitual en el polimorfismo de frmacos es ne-cesario complementarla para conseguir una ade-cuada formulacin farmacutica con el desarro-llo de aquellos aspectos ms interesantes comoson los de disolucin, fluidez y compresibilidad.De esta manera, la Forma II de Indometacina, nocontemplada en las farmacopeas, presenta unadecuado comportamiento farmacotcnico entrminos de su fluidez, compresibilidad y diso-lucin de cara a la elaboracin de formas farma-cuticas comprimidas.

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    present. Flowability, expressed by the Carr In-dex was not unfavourable for the micronizedparticles that constitute Form II. Paradoxically,this can be attributed to the fact that the highelectrostatic charges make the formation of clus-ters of varying sizes possible, and thus disguiseits original poor flowability.

    CONCLUSIONS

    As procedures chosen for obtaining forms I& II of Indomethacin, re-crystallisation aftercooling of heated saturated solutions of Indome-thacin in acetone:water (3:2) and ethanol:water(3:1) respectively, have allowed the re-crystalli-sation of the desired morphs to occur at a satis-factory level of efficiency. Attention should begiven to the specified solvents and cooling para-meters.

    The physicochemical characterisation methodsthat are usually employed in the polymorphismof medicines should be complemented in orderto achieve a suitable pharmaceutical formulation,developing its most important aspects, such asdissolution, flowability and compressibility. Al-though Form II of Indomethacin is not contem-plated in pharmacopoeias, it does, in terms offlowability compressibility and dissolution, pre-sent a suitable pharmacotechnical behaviour forthe production of pharmaceutical tablet forms.