658 M. Zwolińska-Wcisło i wsp.

Małgorzata ZWOLIŃSKA-WCISŁO1

Magdalena PRZYBYLSKA-FELUŚ1

Agata FURGAŁA2

Agata PTAK-BELOWSKA3

Tomasz MACH1

1Katedra Gastroenterologii, Hepatologii i Chorób Zakaźnych UJ CMKierownik:Prof. dr hab. Tomasz Mach

2Katedra Patofizjologii UJ CMKierownik:Dr hab. Krzysztof Gil, prof. UJ

3Pracownia Genetyki i Biologii Molekularnej Katedry Fizjologii UJ CM Kierownik:Prof. dr hab. Agata Ptak-Belowska

Dodatkowe słowa kluczowe: celiakiaelektrogastrografiaautonomiczny układ nerwowyokludynainterleukina 1βprzepuszczalność jelitowa

Additional key words:celiac diseaseelectrogastrorographyautonomic nervous systemoccludininterleukin 1βintestinal permeability

Adres do korespondencji:Prof. M. Zwolińska-WcisłoKatedra Gastrologii, Hepatologii i Chorób Zakaźnych UJ CM31-531 Kraków, ul. Śniadeckich 5tel: 12 424 73 40fax:12 424 73 80e-mail: m.zwolinska-wcislo@uj.edu.pl

prace oryginalne

Zależność zmian aktywności autonomicznego układu nerwowego oraz aktywności mioelektrycznej żołądka od stężenia osoczowych markerów przepuszczalności jelitowej w przebiegu celiakii – doniesienie wstępne

Correlation between markers of intestinal permeability and autonomic nervous system activity with gastric myoelectric activity in celiac disease – pilot study

Autorzy nie deklarują konfliktu interesów

Otrzymano: 02.10.2017Zaakceptowano: 31.10.2017

Wstęp: Celiakia (CED) to uwa-runkowana genetycznie przewlekła enteropatia zapalna wywołana spo-życiem pokarmów zawierających gluten. Spektrum objawów klinicz-nych w przebiegu CED jest szerokie i obejmuje zarówno objawy ze strony przewodu pokarmowego, ale także objawy pozajelitowe, w tym objawy zaburzenia autonomicznego układu nerwowego (AUN) oraz zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego. Etiologia CED jest złożona. Znaczenie zmian w przepuszczalności jelitowej, udziału białek połączeń międzyko-mórkowych, w tym okludyny (OCCL) w etiopatogenezie CED nie zostało w pełni wyjaśnione.

Cel: Celem badań była ocena ak-tywności mioelektrycznej żołądka (EGG) i zmian w AUN wyrażonych w zapisie zmienności rytmu serca (HRV), w zależności od osoczowego stężenia OCCL oraz interleukiny (IL)-1β u chorych na CED.

Materiał i Metodyka: Grupę ba-daną stanowiło 21 chorych z rozpo-znaną celiakią, w tym 17 kobiet i 4 mężczyzn. Zbierano wywiad choro-bowy. Aktywność AUN rejestrowano poprzez ocenę HRV podczas spo-czynku. Jednoczasowo rejestrowa-no EGG przy użyciu 4-kanałowego systemu elektrogastrografii. Badania stężenia IL-1β oraz OCCL w surowicy krwi badano metodą ELISA. Wykony-wano gastroskopię, z pobieraniem na badanie histopatologiczne bioptatów z części pozaopuszkowej dwunastni-cy, ocenianych zgodnie z klasyfikacją Marsha w modyfikacji Oberhubera.

Wyniki: W analizie HRV w grupie chorych na CED wykazano cechy przewagi komponenty współczulnej AUN. Wykazano ponadto istotną sta-tystycznie, dodatnią korelację pomię-dzy stężeniem IL-1β a stosunkiem LF/

Introduction: Celiac disease (CED) is a genetically predisposed chronic inflammatory enteropathy, induced by ingestion of food containing glu-ten. Spectrum of clinical symptoms of CED is wide and includes as well GI tract complaints, as the extraintes-tinal symptoms, such as disorders of the autonomic nervous system (AUN) or GI tract motility. Etiology of CED is complex. The role of impaired perme-ability of intestinal mucosa and the proteins of inter cellular junctions, such as occludin (OCCL) is still not fully explained.

Aim: The aim of study was evalu-ation of myoelectric activity of the stomach (EGG) and changes in AUN, expressed by heart rate variability (HRV), depending on serum concen-tration of OCCL and IL-1β in the ex-amined group.

Material and Methods: We exam-ined 21 patients with diagnosed CED, including 17 women and 4 man. The medical history was taken. AUN ac-tivity was recorded by evaluation of HRV at rest. EGG was recorded si-multaneously using four cable sys-tem electrogastrography. Serum level of interleukin (IL)-1β and OCCL was evaluated using ELISA kit. Duodenal biopsies, taken during gastroscopy were evaluated according to Marsh classification in Oberhuber modifica-tion.

Results: HRV analysis in the ex-amined group of celiac patients re-vealed dominancy of sympathetic component of AUN. Positive correla-tion between the level of IL-1β and the low-to-high frequency spectrum (LF/HF) ratio was statistically signifi-cant. While there was no correlation between the concentration of OCCL and HRV parameters, including LF/HF ratio. There was no statistically sig-

Przegląd Lekarski 2017 / 74 / 12 659

WstępCeliakia (CED, choroba trzewna) to

uwarunkowana genetycznie przewlekła enteropatia zapalna wywołana spożyciem pokarmów zawierających gluten, białko obfitujące w prolinę i glutaminę. CED jest jedną z najczęstszych enteropatii pokar-mowych. Jej częstość w populacji osób dorosłych wynosi 1:100 i 1:300, odpowied-nio w Ameryce Północnej i Europie [1-4]. Na CED zapadają osoby w każdym wieku, ale najczęściej chorobę tę rozpoznaje się we wczesnym dzieciństwie oraz pomiędzy 4 a 5 dekadą życia. Mimo znacznego po-stępu diagnostycznego, liczba chorych na CED pozostaje niedoszacowana. Stosu-nek chorych zdiagnozowanych do niezdia-gnozowanych wynosi 1:5-10 [1,4].

Spektrum objawów klinicznych w prze-biegu CED jest bardzo szerokie i obejmuje zarówno objawy ze strony przewodu po-karmowego takie jak biegunka, wzdęcia brzucha, ale także objawy pozajelitowe, w tym objawy neurologiczne, takie jak: migrena, napady padaczkowe, ataksja, polineuropatia obwodowa oraz zaburzenia autonomicznego układu nerwowego (AUN) oraz zaburzenia motoryki przewodu pokar-mowego [5-12].

Pierwsze doniesienia o współwystę-pujących zaburzeniach neurologicznych w obrębie centralnego układu nerwowe-go u chorych na CED pojawiły się ponad czterdzieści lat temu, ale dopiero w ostat-nich kilku latach pojawiły się doniesienia o występowaniu glutenozależnej neuropatii obwodowej oraz zaburzeń AUN w przebie-gu CED [7,11,13,14]. Według piśmiennic-twa występowanie objawów neurologicz-nych i psychiatrycznych stwierdzono nawet u 22% dorosłych chorych na CED [15]. W grupie dzieci chorych na CED wykazano obecność objawów neurologicznych w po-nad 13% [15]. U ponad połowy pacjentów z objawami ataksji o niejasnej etiologii stwierdza się dodatnie markery serologicz-ne typowe dla CED [16].

W etiologii CED wydają się również odgrywać rolę zaburzenia przepuszczalno-ści jelitowej, w której kluczową rolę wyka-zują białka połączeń międzykomórkowych (”tight junctions”, TJ), takie jak okkludyna (OCCL), zonulina oraz klaudyna [17,18].

W dotychczasowej literaturze brakuje danych na temat stężenia TJ, w tym OCCL we krwi w przebiegu chorób zapalnych przewodu pokarmowego oraz w przebiegu CED.

Według dostępnych publikacji w ba-zie PubMed, dotyczących OCCL, w wielu pracach wykazywano zaburzenia ekspre-sji białek w chorobach immunologicznych i onkologicznych [18].

IL-1β jest cytokiną prozapalną odgry-wającą znaczną rolę w zapaleniach prze-wodu pokarmowego. W dotychczasowych pracach wykazano, że obok TNF-α- i IFN-γ, IL 1 β zwiększa jelitową przepuszczalność, będącą kluczowym mechanizmem w roz-woju zapalenia przewodu pokarmowego [19].

OCCL jest jednym z białek błonowych odpowiedzialnych za regulację przepusz-czalności komórkowej. Wykazano zmiany w ekspresji błonowej w przebiegu CED z tendencją do zmniejszenia jej gęstości w przebiegu stanu zapalnego [19].

W dotychczasowej literaturze wykaza-no zmiany stężenia OCCL we krwi w prze-biegu zmian niedokrwiennych układu ner-wowego jako wykładnik zaburzeń bariery krew-mózg [20].

Cel pracy Celem niniejszych badań była oce-

na aktywności mioelektrycznej żołądka i zmian w AUN wyrażonych w zapisie zmienności rytmu serca w zależności od osoczowego stężenia OCCL oraz IL-1β u chorych na CED.

Materiał i MetodykaDo badania włączono 21 chorych z roz-

poznaną celiakią, w tym 17 kobiet i 4 męż-czyzn (średnia wieku 42,18±15,8 lat), po-zostających w opiece Poradni lub Oddziału Klinicznego Gastroenterologii i Hepatologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie. (Kierownik Profesor Tomasz Mach).

Charakterystykę chorych na CED przedstawiono w tabeli 1. Uczestnicy wy-razili pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu. Na badanie uzyskano zgodę Komisji Bioetycznej nr 122/6120/188/2016, z dnia 27 czerwca 2017.

Kryteria włączenia Z badania wyłączono chorych ze

współistniejącymi schorzeniami: neurolo-gicznymi, onkologicznymi, autoimmunolo-gicznymi innymi niż CED. Kryterium wy-kluczającym było także zażywanie leków wpływających na aktywność AUN oraz motorykę przewodu pokarmowego. Do ba-dania nie włączono kobiet ciężarnych oraz w okresie laktacji.

Badania autonomicznego układu nerwowego i aktywności mioelektrycz-nej żołądka

Aktywność AUN rejestrowano poprzez ocenę zmienności rytmu serca (heart rate variability, HRV) (Task Force Monitor 3040i, CNSystems, Austria) podczas spoczynku. Natomiast aktywność mioelektryczną żo-łądka (EGG) rejestrowano jednoczasowo przy użyciu 4-kanałowego systemu elek-trogastrografii-Polygraf NET (Medtronic, USA) na czczo.

Badania wykonano w Katedrze Patofi-zjologii UJ CM, kierownik Prof. Piotr Thor, aktualnie Dr hab. Krzysztof Gil.

W analizie uwzględniono następujące parametry w zapisie HRV:

VLF-widmo o bardzo niskiej często-tliwości 0,0033-0,04 Hz (Very Low Fre-guency; VLF) odwzorowuje ona zmien-ność modulowaną przez aktywność chemoreceptorów, zależne od odruchów naczynioruchowych i termoregulacyjnych z udziałem układu renina-angiotensyna -aldosteron (RAA).

LF-widmo o niskiej częstotliwości 0,04-0,15 Hz (Low Frequency; LF) zależne od zmian ciśnienia tętniczego i oscylacji odru-chów z baroreceptorów, w którym pośred-niczą zarówno włókna przywspółczulne jak i współczulne.

HF-widmo o wysokiej częstotliwości 0,15-0,4 Hz (High Frequency; HF), które odpowiada wpływowi oddychania na rytm serca, zależny od modulacji układu przy-współczulnego.

LF/HF stosunek składowej niskich czę-stotliwości do wysokich częstotliwości, wy-raża współzależność tych typów modulacji wegetatywnej, obrazuje wzajemną relację obu komponent nerwowego układu auto-nomicznego.

TP-Total Power-całkowita moc widma odzwierciedla aktywność całego układu autonomicznego

RR-I odstęp pomiędzy załamkami R-Rnormalizowane wskaźniki HF, LF, VLFDo oceny zapisu aktywności mio-

elektrycznej żołądka wykorzystano elek-trogastrografię (EGG), która polega na przezskórnej rejestracji aktywności mio-elektrycznej żołądka. Badanie wykonano za pomocą aparatu do 4-kanałowej elek-trogastrografii-Polygram NET (Medtronic, USA).

W zapisie EGG oceniano: • procentowy rozkład zmian potencjałów

w zakresie normogastrii (2-4 cykle na min-

HF. Natomiast nie wykazano istotnych statystycznie kore-lacji pomiędzy stężeniem OCCL a parametrami HRV. Nie wykazano także istotnych statystycznie korelacji pomię-dzy stężeniem OCCL a parametrami zapisu EGG, takimi jak procentowe rozkłady normogastrii, bradygastrii, tachyga-strii oraz sprzężeniem fal wolnych. Zaobserwowano gra-niczną statystycznie korelację pomiędzy stężeniem OCCL a przedposiłkowym procentem arytmii.

Wnioski: W przebiegu CED współwystępuje stan zapal-ny błony śluzowej jelita, wraz ze zmianami jej przepusz-czalności. Zmiany w przepuszczalności bariery jelitowej w przebiegu CED mogą wpływać na rozwój zaburzeń ak-tywności AUN oraz aktywności mioelektrycznej żołądka.

nificant correlation between the OCCL concentration and EGG record parameters, such as percentage distribution of normogastry bradygastry, tachygastry and slow wave coupling (SWC). Correlation between OCCL concentration and pre-prandial percentage of arrhythmia was statisti-cally significant.

Conclusions: In the course of CED, the coexistence of intestinal mucosa inflammation and changes in its perme-ability are observed. Changes in the permeability of intes-tinal mucosa may influence the development of AUN activ-ity disturbances and of stomach myoelectric activity.

660

-c.p.m.), bradygastrii (0,5-2 c.p.m.) oraz tachygastrii (4-10 c.p.m.) czasu zapisu

• dominująca amplituda (PDP)• dominująca częstotliwość (PDF)• procent sprzężenia fal wolnych (%

SWC)• procentowe zmiany amplitud sygnału.

Za nieprawidłowe zapisy EGG uważane są te, w których poposiłkowo normogastria stanowi poniżej 70% czasu zapisu, lub gdy stosunek siły poposiłkowej do przedposiłko-wej (ang. power ratio-PR) jest mniejszy od 1,5 [21-24]. Dla potrzeb niniejszym badaniu przyjęto próg 70% normogastrii.

Badania EGG wykonano w Katedrze Patofizjologii UJ CM, kierownik Dr hab. Krzysztof Gil.

W badaniach wykorzystano pobudze-nie AUN poprzez neuromodulację w trak-cie testu głębokiego oddychania. polegają-cą na rejestracji zapisu EKG przez 5 minut podczas regularnego głębokiego oddy-chania 6 oddechów na minutę (5 sekund wdech, 5 sekund wydech). W odpowiedzi na test oceniano zmiany parametrów HRV.

Badania immunologiczne i bioche-miczne krwi

Krew do badań analitycznych była po-bierana u chorych na czczo, w godzinach porannych.

Badanie obecności w surowicy prze-ciwciał przeciwko endomysium (EmA) wy-konywano metodą immunofluorescencji. Oznaczenia były wykonywane w Zakładzie Diagnostyki Biochemicznej i Molekularnej UJ CM (kierownik Prof. dr hab. Marek Sa-nak). Jako wynik dodatni uznawane było miano powyżej 1:10.

Badania IL-1β oraz OCCL wykonywa-no z użyciem zestawów odpowiednio: Hu-man IL-1 beta/IL-1F2 Quantikine HS ELI-SA Kit (R&D Systems, USA) oraz Human Occludin Antibody ELISA KIT, Elab, USA). Oznaczenia wykonano zgodnie z zalece-niami producenta. Minimalne stężenia de-tekcji wynosiło 0,063 pg/mL dla IL 1β oraz 0,156 ng/mL dla OCCL. Badania wykona-no w Katedrze Fizjologii UJ CM (kierownik Prof. dr hab. Tomasz Brzozowski).

Badanie endoskopoweU badanych chorych wykonywano

badanie panendoskopowe. Podczas ga-stroskopii pobierano bioptaty z części po-zaopuszkowej dwunastnicy zgodnie z obo-wiązującymi wytycznymi.

Badanie gastroskopii wykonywano w Oddziale Klinicznym Gastroenterologii i Hepatologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie (kierownik Prof. dr hab. med. Tomasz Mach).

Badanie histopatologicznePobrane wycinki które barwiono he-

matoksyliną i eozyną. Ocenę histopatolo-giczną zmian błony śluzowej prowadzono zgodnie z klasyfikacją Marsha w modyfika-cji Oberhubera, biorąc pod uwagę liczbę śródnabłonkowych limfocytów, hiperplazję krypt oraz skrócenie kosmków [25]. Ba-dania histopatologiczne były wykonywane w Katedrze Patomorfologii UJ CM (kierow-nik Prof. dr hab. Dariusz Adamek).

Analiza statystyczna Analizę statystyczną wykonano z uży-

ciem programu Statistica 10.0 (StatSoft, Inc., USA, licencja na użytkowanie opro-gramowania dla UJ CM) Analizę staty-styczną wykonano w Katedrze Patofizjolo-gii UJ CM w Krakowie (kierownik Dr hab. Krzysztof Gil).

WynikiŚrednie stężenie IL-1β u chorych na

CED wynosiło 0,17 ng/ml (0,17±0,06 ng/ml), natomiast stężenie OCCL wynosiło 1,36 ng/ml (1,36±0,12 ng/ml). Analizę pa-rametrów HRV i zapisu EGG u chorych na CED przedstawiono w tabelach 2 i 3.

W analizie HRV w grupie chorych na CED wykazano cechy przewagi kompo-nenty współczulnej AUN za czym prze-mawia średni wskaźnik normalizowany LF 46,1%, średnia wartość normalizowanego wskaźnika HF 53,9% oraz stosunek LF/HF rzędu 1,3.

W grupie chorych na CED wykazano tendencję do nieprawidłowych zapisów z obniżonym procentowym rozkładem normogastrii (50,4%) z towarzyszącymi zaburzeniami o typie bradygastrii, tachyga-strii oraz arytmii (średni udział procentowy wynosił odpowiednio 8,9%, 11,1% oraz 28,9%).

W analizie korelacji w grupie chorych na CED wykazano istotną statystycznie, dodatnią korelację pomiędzy stęże-niem IL-1β a stosunkiem LF/HF (r=0,51, P=0,032) – wraz ze wzrostem stężenia IL-1β obserwowano wyższy stosunek LF/HF. Nie wykazano zależności pomię-dzy stężeniem IL-1β a innymi parame-trami jak VLF-RRI, LF-RRI oraz HF-RRI. Natomiast korelacje pomiędzy stęże-niem IL-1β a normalizowanymi wskaź-nikami LF-RRI i LF-RRI (odpowiednio nuLF-RRI i nuHF-RRI) oraz stosunkiem LF/HR-RRI były na granicy istotności statystycznej.

Tabela ICharakterystyka badanych chorych.Characteristic of the investigated subjects.

celiakia

płećN

kobiety N[%]mężczyźni N[%]

2117 [80,9%]4 [19,1%]

wiek średnia ±SDMe (Min-max)

42,18±15,835,5 (18-68)

Tabela IIWyniki analizy HRV w grupie chorych na celiakię.Results of the indices of HRV spectral analysis in celiac disease patients.

celiakia

LFnu [%] średnia ±SDMe (Min-max)

46,1±16,2 42.3 (18,4-75,1)

HFnu [%] średnia ±SDMe (Min-max)

53,9±16,258,00 (24,8-81,6)

VLF-HRV [ms2] średnia ±SDMe (Min-max)

795,3±411,8332,3 (85,7-6344,1)

LF-HRV [ms2] średnia ±SDMe (Min-max)

966,5±341,5298,0 (32,3-11226,0)

HF-HRV [ms2] średnia ±SDMe (Min-max)

1664,2±389,2365,54 (43,2-2187,0)

LF/HF średnia ±SDMe (Min-max)

1,3±0,90,76 (0,2-3,6)

Legenda. H – wysokie częstotliwości, LF – niskie częstotliwości, VLF – bardzo niskie częstotliwościLegend. H – high frequency, L – low frequency, VLF – very low frequency

Tabela IIIWyniki zapisów EGG u chorych na celiakię.The comparison of EGG parameters in celiac disease patients.

Celiakia

Tachygastria [%] średnia ±SDMe (Min-max)

11,1±9,97,7 (0,98-2,03)

Arytmia [%] średnia ±SDMe (Min-max)

28,6±16,831,35 (0-63,3)

SWC [%] średnia ±SDMe (Min-max)

55,5±13,856,1 (23,9-88,9)

DF [cpm] średnia ±SDMe (Min-max)

2,4±0,62,3 (1,2-3,8)

DP [μV2] średnia ±SDMe (Min-max)

162395,9±49908,749076,5 (3458-97643,6)

Legenda. DF – częstotliwość dominująca, DP – siła dominująca, SWC – sprzężenie fal wolnychLegend. DF – dominant frequency, DP – dominant power of dominant frequency, SWC – percentage of slow-wave coupling.

M. Zwolińska-Wcisło i wsp.

Przegląd Lekarski 2017 / 74 / 12 661

W grupie chorych na CED wykazano ujemną, istotną statystycznie korelację po-między stężeniem IL-1β a siłą dominującą (wraz ze wzrostem stężenia IL-1β obser-wowano tendencję do niższych wartości siły dominującej). Nie wykazano natomiast istotnych statystycznie zależności pomię-dzy stężeniem IL-1β a procentowym udzia-łem normogastrii, bądź poszczególnych ty-pów zaburzeń aktywności mioelektrycznej żołądka.

Wśród chorych na CED, w analizie ko-relacji nie wykazano istotnych statystycz-nie korelacji pomiędzy stężeniem OCCL a parametrami HRV( w tym normalizowa-

nymi wskaźnikami LF i HF). Nie wykaza-no także istotnych statystycznie korelacji pomiędzy stężeniem OCCL a parametrami zapisu EGG jak procentowe rozkłady nor-mogatstrii, bradygastrii, tachygastrii oraz sprzężeniem fal wolnych. Zaobserwowano graniczną statystycznie korelację pomię-dzy stężeniem OCCL a przedposiłkowym procentem arytmii.

DyskusjaZmiany w błonie śluzowej jelita cien-

kiego u chorych na CED obejmują począt-kowo zmiany morfologiczne w kosmkach jelitowych, z następowym pojawieniem się

zmian zapalnych w jelicie. W przebiegu CED dochodzi również do zmian w prze-puszczalności bariery jelitowej, które przy-czyniają się upośledzonego wchłaniania składników odżywczych, podtrzymywania reakcji zapalnej oraz nasilenia objawów klinicznych [26]. Dotychczas nie wyjaśnio-no związku pomiędzy zmianami przepusz-czalności w jelicie cienkim a zaburzeniami czynności AUN oraz zmianami motoryki żołądka u chorych na CED. W niniejszych badaniach podjęliśmy próbę zbadania korelacji pomiędzy zmianami w zakresie czynności AUN i zaburzeniami motory-ki żołądka a nasileniem stanu zapalnego i zmianami w przepuszczalności jelita.

Wyniki dotychczasowych badań wyka-zywały zwiększoną produkcję cytokin pro-zapalnych IL-23, IL-1β i TNF-α pod wpły-wem gliadyny (składnika gluten) u osób chorych na CED w porównaniu do zdro-wych osobników z HLA DQ2 [27].W pato-mechanizmie CED wykazano także udział IL-1β, IL-6, IL-15 i TNF-α [27,28].

IL-1 β jest jedną z pierwszych opisa-nych i jedną z najważniejszych cytokin biorących udział w patomechanizmach za-paleń w obrębie przewodu pokarmowego [19]. Bierze ona udział w inicjacji oraz am-plifikacji zapalenia w obrębie przewodu po-karmowego co zostało wykazane zarówno w chorobach zapalnych jelit jak i CED [19].

Według naszej wiedzy dotychczas nie ukazały się doniesienia opisujące zależ-ność osoczowego stężenia OCCL, a zabu-rzeniami w zapisie EGG w przebiegu CED.

Wyniki naszych badań nie wykazały związku pomiędzy stężeniem OCCL a pa-rametrami EGG u chorych na CED. Stwier-dzono korelację pomiędzy stężeniem OCCL a procentowym rozkładem przedpo-siłkowych arytmii, jednakże wynik ten nie był istotny statystycznie. Według naszej wiedzy dotychczas nie badano zależności aktywności mioelektrycznej żołądka od stę-żenia OCCL. Wyniki naszych poprzednich badań wykazały u chorych na CED obni-żony procent czasu normogastrii i sprzęże-nia fal wolnych na czczo oraz zaburzony wzrost tych parametrów po standaryzo-wanym posiłku [33]. Obniżony procento-wy rozkład normogastrii był obserwowany przez innych autorów w gastroparezie, w dyspepsji oraz nienadżerkowej postaci choroby refluksowej [34,35].

W niniejszej pracy nie wykazaliśmy istotnych statystycznie korelacji pomiędzy stężeniem OCCL oraz parametrami HRV. Według naszej wiedzy jest to pierwsza pró-ba analizy zależności pomiędzy stężeniem OCCL a parametrami AUN w grupie cho-rych na CED.

Dotychczas, Liu i wsp, wykazali na mo-delu zwierzęcym w okresie płodowym za-leżność zmian zapisu odcinka R-R w zapi-sie HRV a zaburzeniami w ekspresji OCCL korelującymi z ryzykiem wystąpienia zmian zapalnych jelita grubego po urodzeniu [36].

Voidani i wsp. wykazali zwiększone stężenie przeciwciał w klasie IgG prze-ciwko OCCL korelujące z osoczowym stężeniem białek z grupy TJ [37]. Według naszej wiedzy dotychczas nie badano związku pomiędzy stężeniem cytokin pro-

Tabela IVKorelacje pomiędzy stężeniem IL-1β a parametrami HRV i EGG w grupie chorych na celiakię.Correlations between IL-1β serum concentrations and HRV and EGG parameters in celiac disease patients.

Parametry r t(N-2) pIL-1β ng/ml & LFnu-RRI 0,400420 1,74793 0,099636IL-1β ng/ml & HFnu-RRI -0,400420 -1,74793 0,099636IL-1β ng/ml & VLF-RRI -0,270751 -1,12502 0,277174IL-1β ng/ml & LF-RRI 0,057055 0,22859 0,822083IL-1β ng/ml & HF-RRI -0,259340 -1,07411 0,298707

IL-1β ng/ml & PSD-RRI -0,120334 -0,48486 0,634349IL-1β ng/ml & LF/HF-RRI 0,411831 1,80774 0,089482

IL-1β ng/ml & LF/HF 0,504156 2,33510 0,032890IL-1β ng/ml & DF (CPM) przedposiłkowo 0,242721 0,82983 0,424279

IL-1β ng/ml & DP przedposiłkowo -0,578160 -2,35015 0,038477IL-1β ng/ml & % normogastria przedposiłkowo -0,127006 -0,49591 0,627146IL-1β ng/ml & % bradygastria przedposiłkowo -0,191243 -0,75461 0,462168IL-1β ng/ml & % tachygastria przedposiłkoweo 0,091528 0,35598 0,726812

IL-1β ng/ml & % arytmie przedposiłkowo 0,369531 1,54020 0,144338IL-1β ng/ml & SWC -0,124540 -0,48613 0,633903

Legenda IL – 1β interleukina1β, Lfnu – normalizowany wskaźnik niskich częstotliwości, VLF – bardzo niskie częstotliwości, RR-I odstęp pomiędzy załamkami R-R, LF – niskie częstotliwości, VF – wysokie częstotliwości, LF/HF – stosunek niskich do wysokich częstotliwości, DF – dominująca częstotliwość, CPM – cykl na minutę, DP – dominująca siła, SWC – sprzężenie fal wolnych. Legend IL – 1β interleukin1β, LFnu – normalized low frequency, VLF – very low frequency, LF – low frequency RR-I interval between R-R peaks R-R, HF – high frequency, LF/HF – low frequency to high frequency ratio, DF – dominant frequency, CPM – cycles per minute, DP – dominant power, SWC – slow wave coupling.

Tabela VKorelacje pomiędzy stężeniem OCCL a parametrami HRV i EGG w grupie chorych na celiakię.Correlations between OCCL serum concentrations and HRV and EGG parameters in celiac disease patients.

Parametry r t(N-2) pOCCL ng/ml & LFnu-RRI 0,121144 0,51778 0,610915OCCL ng/ml & HFnu-RRI -0,121144 -0,51778 0,610915OCCL n ng/ml & VLF-RRI 0,067720 0,28797 0,776657

OCCL ng/ml & LF-RRI -0,199398 -0,86331 0,399324OCCL ng/ml & HF-RRI -0,199398 -0,86331 0,399324

OCCL ng/ml & PSD-RRI -0,094056 -0,40082 0,693269OCCL ng/ml & LF/HF-RRI 0,121896 0,52105 0,608685

OCCL ng/ml & LF/HF -0,006143 -0,02533 0,980088OCCL ng/ml & DF (CPM) przedposiłkowo 0,189580 0,69616 0,498585

OCCL ng/ml & DP przedposiłkowo -0,228776 -0,84733 0,412137OCCL ng/ml & % normogastria przedposiłkowo -0,300264 -1,29791 0,211654OCCL ng/ml & % badygastria przedposiłkowo -0,178540 -0,74816 0,464589OCCL ng/ml & % tachygastria przedposiłkowo 0,097271 0,40297 0,691992

OCCL ng/ml & % arytmie przedposiłkowo 0,351494 1,54803 0,140030OCCL ng/ml & SWC 0,158033 0,65988 0,518172

Legenda OCCL okludyna, LFnu – normalizowany wskaźnik niskich częstotliwości, odstęp pomiędzy załamkami R-R, VLF – bardzo niskie częstotliwości, LF – niskie częstotliwości, VF – wysokie częstotliwości, LF/HF – stosunek niskich do wysokich częstotliwości, RR-I – odstęp pomiędzy załamkami R-R, DF – dominująca częstotliwość, CPM – cykl na minutę, DP – dominująca siła, SWC – sprzężenie fal wolnych. Legend OCCL occludin, LFnu – normalized low frequency, VLF – very low frequency, LF – low frequency RR-I interval between R-R peaks R-R, HF – high frequency, LF/HF – low frequency to high frequency ratio, DF – dominant frequency, CPM – cycles per minute, DP – dominant power, SWC – slow wave coupling.

662

zapalnych a zaburzeniami w AUN u cho-rych na CED.

Wyniki naszych badań wykazały do-datnią korelację pomiędzy IL-1β a stosun-kiem LF/HF, to znaczy, że wraz ze wzro-stem stężenia IL-1β obserwowano wyższy stosunek LF/HF. Według naszej wiedzy dotychczas nie badano takiego związku w przebiegu CED. Wykazano natomiast zależność pomiędzy IL-1β a odchyleniem standardowym od średniej (SDNN) w ana-lizie HRV w przebiegu fibromialgii, ale nie wykazano zależności pomiędzy pozostały-mi wskaźnikami zapisu HRV [42]. Dodat-kowo Schliebs i wsp. wykazali zależność pomiędzy stężeniem IL-1β a dysfunkcją przywspółczulnej komponenty AUN [43].

W pracy Papaioannou i wsp na grupie osób we wstrząsie septycznym wykazano dodatnią ujemną korelację pomiędzy IL-10 a stosunkiem LF/HF [44].

W naszych badaniach nie wykaza-no zależności pomiędzy stężeniem IL-1β a innymi parametrami, takimi jak VLF-RRI, LF-RRI oraz HF-RRI. Natomiast korelacje pomiędzy stężeniem IL-1β a normalizowa-nymi wskaźnikami LF-RRI i LF-RRI oraz stosunkiem LF/HR-RRI były na granicy istotności statystycznej.

Wcześniejsze badania innych autorów wykazały udział IL-1β i IL-6 w neuromodu-lacji aktywności mioelektrycznej przewodu pokarmowego poprzez presynaptyczną blokadę uwalniania acetylocholiny [38]. Wyniki naszych wcześniejszych badań wy-kazały w grupie chorych na CED supresję układu przywspółczulnego oraz przewagę komponenty współczulnej, prozapalnej [13]. Prozapalny efekt supresji układu przy-współczulnego wykazali też inni autorzy [39,40]. Woiciechowsky i wsp wykazali, że aktywacja sympatycznego układu nerwo-wego indukuje systemowe uwalnianie IL-10, a blokada układu przywspółczulnego nasila stan zapalny w jelicie [39,40,45].

Qi i wsp na modelu szczurzym w bada-niach wykazali wpływ IL-1β na aktywację układu współczulnego co jest zgodne z na-szymi wynikami [41].

W niniejszym badaniu wykazano istot-ną statycznie ujemną korelację pomiędzy stężeniem IL-1β, a przedposiłkową siłą dominującą. Według naszej wiedzy jest to pierwsze doniesienie o zależności po-między zapisem EGG a stężeniem IL-1β u chorych na CED.

Podobną zależność wykazano w pracy Frasko i wsp., u chorych z niedrożnością nie wykazano zależności pomiędzy stęże-niem IL-1β a zapisem EGG [46]. Ponadto inni autorzy wykazali wpływ czasu trwa-nia CED na obecność zaburzeń motory-ki żołądka (dodatnia korelacja pomiędzy czasem trwania choroby a poposiłkową trachygastrią oraz poposiłkową DP) [32]. Zaburzenia DP były opisywane Kamiya et al. w przebiegu NERD i przez Cucciara i wsp. u dzieci z ostrymi objawami choroby refluksowej przełyku (GERD) [35,47].

Wnioski W przebiegu CED współwystępuje

stan zapalny błony śluzowej jelita, wraz ze zmianami jej przepuszczalności. Zmia-

ny w przepuszczalności bariery jelitowej w przebiegu CED mogą wpływać na rozwój zaburzeń aktywności AUN oraz aktywności mioelektrycznej żołądka. Wyjaśnienie me-chanizmu tych zmian wymaga dalszych badań. Z uwagi na małą liczebność bada-nej grupy chorych oraz dane z literatury wskazane jest dalsze poszukiwanie zależ-ności zmian HRV od stężenia IL-1β w prze-biegu CED.

Możliwość oceny przydatności ozna-czania stężenia OCCL jako wskaźnika zmian w przepuszczalności jelita i nasilenia stanu zapalnego wymaga przeprowadzenia badań na większej grupie badanych osób.

Piśmiennictwo 1. Nenna R, Tiberti C, Petrarca L, Lucantoni F,

Mennini M. et al: The celiac iceberg: a character-ization of the disease in primary school children. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012; 56: 416-421.

2. Nenna R, Guandalini S, Popp A, Kurppa K: Co-eliac disease. Autoimmune Dis. 2014;623784, doi: 10.1155/2014/623784.

3. Przybylska-Felus M, Piątek-Guziewicz A, Dy-nowski W, Zwolinska-Wcislo M, Rozpondek P, Mach T: Antibodies against alfa-enolase as an indication of inflammatory process in patients with celiac disease-preliminary results. Przegl Lek. 2014; 71: 254-257.

4. Piatek-Guziewicz A, Przybylska-Felus M, Dy-nowski W, Zwolinska-Wcislo M, Lickiewicz J, Mach T: Endoscopic and histopathological fin-dings of the upper gastrointestinal tract in patients with functional and organic dyspepsia. Przegl Lek. 2014; 71: 204-209.

5. Asamoah V, von Coelln R, Savitt J, Lee LA: The many faces of celiac disease. Gastroenterol Hepa-tol (N Y). 2011; 7: 549-554.

6. Agrawal S, Srivastava SK, Borkar M, Chaudhuri TK: Genetic affinities of north and northeastern populations of India: inference from HLA-based study. Tissue Antigens. 2008; 72: 120-130.

7. Alaedini A, Green PH, Sander HW, Hays AP, Gamboa ET. et al: Ganglioside reactive antibodies in the neuropathy associated with celiac disease. J Neuroimmun. 2002; 127: 145-148.

8. Aronsson C, Lee HS, Koletzko S, Uusitalo U, Yang J. et al: TEDDY Study Group. Effects of glu-ten intake on risk of celiac disease: A case-control study on a Swedish Birth cohort. Clin Gastroenterol Hepatol. 2016; 14: 403-409.

9. Bai D, Brar P, Holleran S, Ramakrishnan R, Green PH: Effect of gender on the manifestations of celiac disease: evidence for greater malabsorp-tion in men. Scand J Gastroenterol. 2005; 40: 183-187.

10. Gibbons CH, Freeman R: Autonomic neuropathy and coeliac disease. J Neurol Neurosurg Psychia-try 2005; 76: 579-581.

11. Cooke WT, SmithT: Neurological disorders asso-ciated with adult coeliac disease. Brain 1966; 89: 683-722.

12. Giorgetti GM, Tursi A, Iani C: Assesment of au-tonomic function in untreated adult celiac disease. World J Gastroenteol. 2004; 10: 2715-2718.

13. Przybylska-Felus M, Furgala A, Zwolinska-Wcislo M, Mazur M, Widera A. et al: Disturbances of autonomic nervous system activity and dimin-ished response to stress in patients with celiac disease. J Physiol Pharmacol. 2014; 65: 833-841.

14. Briani C, Zara G, Alaedini A, Grassivaro F, Rug-gero S. et al: Neurological complications of celiac disease and autoimmune mechanisms: a prospec-tive study. J Neuroimmunol. 2008; 195: 171-175.

15. Işikay S, Kocamaz H: The neurological face of ce-liac disease. Arq Gastroenterol. 2015; 52: 167-170.

16. Barbato M, Curione M, Amato S, Carbone J, Briani C. et al: Autonomic imbalance in celiac children. Minerva Pediatrica 2010; 62: 333-338.

17. Goswami P, Das P, Verma Ak, Prakash S, Das TK. et al: Are alterations of tight junctions at mo-lecular and ultrastructural level different in duo-denal biopsies of patients with celiac disease and Crohn’s disease. Virchow Arch. 2014; 465: 521-530.

18. Sander GR, Cummins AG, Powell BC: Rapid disruption of intestinal barrier function by gliadin involves altered expression of apical junction pro-teins. FEBS Lett. 2005; 579: 4851-4855.

19. Al-Sadi R, Khatib K, Guo S, Ye D, Youssef M. et al: Occludin regulates macromolecule flux across the intestinal epithelial tight junction barier. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2011; 300: G1054-G1064.

20. Pan R, Yu K, Weatherwax T, Zheng H, Liu W, Liu KJ: Blood occludin level as a potential biomarker for early blood brain barrier damage following isch-emic stroke. Sci Rep. 2017; 7: 40331.

21. Parkman HP, Miller MA, Trate D, Knight LC, Ura-bain JL. et al: Electrogastrography and gastric emptying scintigraphy are complementary for as-sessment of dyspepsia. J Clin Gastroenterol. 1997; 24: 214-219.

22. Jieyun Y, Jiande D, Chen Z: Electrogastrography: methodology, validation and applications. J Neuro-gastroenterol Motil. 2013; 19: 5-17.

23. Tabor S, Thor PJ, Pitala A, Laskiewicz J: Elec-trogastrography: a new non-invasive method of evaluation of gastric function. Med Sci Rev. 2000; 1: 82-91.

24. Amarasiri WA, Pathmeswaran A, de Silva AP, Dassanayake AS, Ranasdinha CD, de Silva HJ: Gastric motility following ingestion of a solid meal in a cohort of adult asthmatics. J Neurogastroen-terol Motil. 2013; 19: 355-365.

25. Marsh MN, Heal C: Evolutionary Developments in Interpreting the Gluten-Induced Mucosal Celiac Lesion: An Archimedian Heuristic. Nutrients 2017; 9: 213.

26. Ruhavirta T, Lindfors K, Koskinen O, Laurila K, Kurppa K. et al: Impaired epithelial integrity in the duodenal mucosa in early stages of coeliac dis-ease. Translational Research 2017; 164: 223-231.

27. Harris KM, Fasano A, Mann DL: Cutting edge: IL-1 controls the IL-23 response induced by gliadin, the etiologic agent in celiac disease. J Immunol. 2008; 181: 4457-4460.

28. Samasca G, Sur G, Lupan I, Tilinca M, Deleanu D: Celiac disease as an autoimmune condition. Cent Eur J Immunol. 2014; 39: 396-399.

29. Chowers Y, Marsh MN, De Grandpre L, Nyberg A, Theofilopoulos AN. et al: Increased proinflam-matory cytokine gene expression in the colonic mucosa of coeliac disease patients in the early period after gluten challenge. Clin Exp Immunol. 1997; 107: 141-147.

30. Mishra A, Prakash S, Sreenivas V, Das TK, Ahu-ja V. et al: Structural and Functional Changes in the Tight Junctions of Asymptomatic and Serology-negative First-degree Relatives of Patients With Celiac Disease. J Clin Gastroenterol. 2016; 50: 551-560.

31. Assimakopoulos SF, Papageorgiou I, Charonis a: Enterocytes’ tight junctions: From molecules to diseases. World J Gastrointest Pathophysiol. 2011; 2: 123-137.

32. Drago S, El Asmar R, Di Pierro M, Grazia Cle-mente M, Tripathi A. et al: Gliadin, zonulin and gut permeability: Effects on celiac and non-celiac intestinal mucosa and intestinal cell lines. Scand J Gastroenterol. 2006; 41: 408-419.

33. Przybylska-Feluś M, Furgała A, Kaszuba-Zwo-ińska J, Thor P, Mach T, Zwolińska-Wcisło M:

M. Zwolińska-Wcisło i wsp.

Przegląd Lekarski 2017 / 74 / 12 663

Ghrelin, pancreatic polypeptide plasma concentra-tions and gastric myoelectric activity in celiac dise-ase. Folia Med Cracov. 2016; 56: 56-72.

34. Chen JD, McCallum RW: Clinical applications of electrogastrography. Am J Gastroenterol. 1993; 88: 1324-1336.

35. Kamiya T, Adachi H, Hirako M, Shikano M, Matsuhisa E. et al: Impaired gastric motility and its relationship to reflux symptoms in patients with non-erosive gastroesophageal reflux disease. J Gastroenterol. 2009; 44: 183-189.

36. Liu HL, Garzoni L, Herry C, Durosier LD, Cao M. et al: Can Monitoring Fetal Intestinal Inflamma-tion Using Heart Rate Variability Analysis Signal Incipient Necrotizing Enterocolitis of the Neonate? Pediatr Crit Care Med. 2016; 17: 165-176.

37. Vojdani A, Vojdani E, Kharrazian D: Fluctuation of zonulin levels in blood vs stability of antibodies. World J Gastroenterol. 2017; 23: 5669-5679.

38. Kelles A, Janssens J, Tack J: IL-1beta and IL-6 excite neurones and suppress cholinergic neurotransmission in the myenteric plexus of the

guinea pig. Neurogastroenterol Motil. 2000; 12: 531-538.

39. Ghia JE, Blennerhassett P, Collins SM: Va-gus nerve integrity and experimental colitis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2007; 293: 560-567.

40. Woiciechowsky C, Volk HD: Increased intracra-nial pressure induces a rapid systemic interleu-kin-10 release through activation of the sympathe-tic nervous system. Acta Neurochir Suppl. 2005; 95: 373-376.

41. Qi J, Zhao XF, Yu XJ, Yi QY, Shi XL. et al: Targe-ting interleukin-1 beta to suppress sympathoexci-tation in hypothalamic paraventricular nucleus in Dahl salt-sensitive hypertensive rats. Cardiovasc Toxicol. 2016; 3: 298-306.

42. Kosek E, Altawil R, Kadetoff D, Finn A, West-man M. et al: Evidence of different mediators of central inflammation in dysfunctional and inflam-matory pain-interleukin-8 in fibromyalgia and inter-leukin-1 β in rheumatoid arthritis. J Neuroimmunol. 2015; 280: 49-55.

43. Schliebs R, Heidel K, Apelt J, Gniezdzinska M, Kirazov L. et al: Interaction of interleukin-1beta with muscarinic acetylcholine receptor-mediated signaling cascade in cholinergically differentiated SH-SY5Y cells. Brain Res. 2006; 1122: 78-85.

44. Papaioannou VE, Dragoumanis C, Theodorou V, Gargaretas C, Pneumatikos I: Relation of heart rate variability to serum levels of C-reactive prote-in, interleukin 6, and 10 in patients with sepsis and septic shock. J Crit Care 2009; 24: 625-627.

45. Gottwald TP, Lhotak S, Stead RH: Effects of subdiaphragmatic vagotomy on mucosal mast cell densities in stomach and jejunum of rats. Adv Exp Med Biol. 1995; 371: 303- 306.

46. Frasko R, Maruna P, Gurlich R, Trca S: Trans-cutaneous electrogastrography in patients with ileus. Relations to interleukin-1beta, interleukin-6, procalcitonin and C-reactive protein. Eur Surg Res. 2008; 41: 197-202.

39. Cucchiara S, Riezzo G, Minella R, Pezzolla F, Giorgio I. et al: Electrogastrography in non-ulcer dyspepsia. Arch Dis Child. 1992; 67: 613-617.