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Dengue, chikungunya
1
Pr Fabrice SIMONService de Pathologie Infectieuse et Tropicale
Hôpital militaire Laveran – 13013 Marseille
Arboviroses , un groupe hétérogène
• Hétérogénéité virologique- dont alphavirus
• Hétérogénéité vectorielle
• Hétérogénéité géographique
• Hétérogénéité clinique- phase aiguë non univoque : asymptomatiques, fièvre +/- atteintes d’organes
PRINCIPALES ARBOVIROSES(affections transmises par moustiques, tiques ou ph lébotomes)
Flavivirus Alphavirus Bunyaviridae
3
Flavivirus
Fièvre jaune
Dengue
West-Nile*
encéphalite japonaise*
Wesselsbron
Kyasanur forest
Alkhurma
Alphavirus
Chikungunya
O'Nyong-nyong
Mayaro
encéphalites équines*
(VEE, EEE, WEE)
Bunyaviridae
fièvre de la Vallée du Rift
fièvre de Crimée-Congo*
* : également présentes en régions tempérées
Arboviroses, présentation clinique
ArthritesArthritesArthritesArthritesChikungunya
O'Nyong-nyongMayaro
Ross River
VasculaireVasculaireVasculaireVasculairedengue
Syndrome grippal Syndrome grippal Syndrome grippal Syndrome grippal dengue
fièvre de la Vallée du RiftSand-fly fever
Toscana
Encéphalites, méningites Encéphalites, méningites Encéphalites, méningites Encéphalites, méningites West-Nile
encéphalite japonaiseencéphalites à tiques
encéphalite de Saint Louisencéphalites équines
Toscanadengue
Ross River
HémorragiesHémorragiesHémorragiesHémorragiesdengue
fièvre de la Vallée du Riftfièvre de Crimée-Congo
fièvre jauneKyasanur forestfièvre d'Omsk
Alkhurma
Arboviroses, après l’infection aiguë
• Aspects biologiques
– Pas de virémie– Pas de sanctuaire viral chez l’immunocompétent– Possibles désordres immunitaires persistants
• Cadres évolutifs
– Guérison ad integrum– Manifestations persistantes
Profils évolutifs d’une arbovirose
Infection
Guérison sans séquelles
Infection aiguë
ÉvolutivitéSignes généraux
Atteinte d’organe
Guérison avec séquelles
Dengue et chikungunya, deux « Aedes-borne » viroses
Les Aedes, vecteurs commun
• Aedes aegypti– Rural > urbain– Pays chauds– Diurne– Peu anthropophile– Dengue, FJ– Dengue, FJ
• Aedes albopictus ++– Urbain > rural– Pays chauds (pas Antilles) et tempérés rapide� expansion– Diurne– Peu anthropophile– Chikungunya, dengue
• Un modèle d’arbovirose
• Un problème mondial de santé publique mondiale
La dengue, l’historique
• Un syndrome algo-fébrile
• 1ère arbovirose humaine
• Spectre clinique large
La dengue, l’arbovirose majeure
• Expansion x 30 en 50 ans
• 2,5 milliards d’individus exposés
• 50-100 millions cas/an � 1 % de dengue hémorragique
• 30000 décès / an (enfants ++)
• Virus à ARN ���� plasticité génétique ���� évolutivité
• Flavivirus
Dengue, le virus
• 4 sérotypes : DEN-1, DEN-2, DEN-3, DEN-4
• Réservoir humain + moustiques infectés
Gîtes artificiels +++
12
12
Dengue, cycle de transmission
Dengue, une expansion continue
14Source OMS
15
Dengue, zones d’endémie
Amériques, Pacifique, Caraïbes
EpidémiqueCuba 1981, Venezuela 1989, Antilles 1997, 2001,
2010-11; Guyane 2007, 2010; Floride 2010
DH
Asie du Sud-Est
Endémo-épidémique
Circulation des 4 virus ++
Thailande, Vietnam
Enfants ++
Incidence DH ++
Dengue, situation actuelle dans le monde
Incidence DH ++
Afrique
Paradoxe :
expansion et rares épidémies
Somalie 1984 et 1993,
Djibouti 1991-...endémie
Sénégal 1990, Soudan 2005
DH ???
Moyen OrientMoyen OrientMoyen OrientMoyen OrientPakistan 1994
Europe Europe Europe Europe 2 cas à Fréjus en 09/2010
Dengue = 2ème cause de FROM
mais aucun décès (BEH 2002)
DH exceptionnelle
PacifiquePacifiquePacifiquePacifiqueTahiti 1991, 2001 (36000 cas), Nouvelle- Calédonie
Dengue, des épidémies régulières en France d’outrem er
Source Brindel, InVS, CEMI 17 arboviroses, 2012Source OMS
Dengue, Antilles - Guyane
• Situation endémo-épidémique ���� hyperendémique
• 5 grandes épidémies entre 1997- 2010
• Co-circulation des sérotypes
Source Brindel, InVS, CEMI 17 arboviroses, 2012
Martinique Guyane
Dengue, Nouvelle Calédonie - Polynésie
• Cycle épidémique tous les 5 à 10 ans
• Dernière grande épidémie ayant débuté en 2000 (DEN- 1)
• Polynésie 2001 : 33 000 cas (TA = 17%)
Source Brindel, InVS, CEMI 17 arboviroses, 2012
• Polynésie 2001 : 33 000 cas (TA = 17%)
• Wallis & Futuna 2002-2003 : 3000 cas (TA = 21%)
• Nouvelle Calédonie 2003 : 5600 cas, TA = 2 %
• DEN-4 présent depuis 2008
Dengue, Mayotte - Réunion
• Mayotte– 2006 : séroprévalence 23%– 2010 : épidémie ≈ 100 cas
• Réunion– 1977-78 : épidémie avec TA = 30%– 2004 : 228 cas– Depuis 2004 : 2-3 cas par an (foyers)– 2007: 16 cas; 2008: 9 cas– Avril 2012 : épidémie
Source Brindel, InVS, CEMI 17 arboviroses, 2012
Dengue, Réunion 2012
Source Larrieu, EuroSurveillance 2012
Dengue, mortalité dans le monde
Lancet 2011;377:1631-32
Gravité de la dengue, une pathogénie controversée
• Phénomène de facilitation par des AC : théorie d’HA LSTEAD
- développée sur des arguments épidémiologiques anciens
Plus de cas graves sur les dengues secondaires
- après une dengue d’un sérotype, production d’AC non neutralisants hétérologues contre les autres sérotypes
- infection ultérieure par un autre sérotype �formation de complexes Ac hétérologues se liant aux récepteurs Fcγ des cellules cibles et facilitant l’infection d’un plus grand nombre de cellules (monocytes)
- médiateurs vaso-actifs et procoagulants; activation CD4 & C
Gravité de la dengue, une pathogénie controversée
• Virulence virale théorie de ROZEN
- développée sur des arguments épidémiologiques & virologiques
� Génotype «américain» de DEN2 non associé à DHF/DS
Pérou 1995, DEN2, 50 000 cas, pas de DHF/DSS alors que
épidémie survenue après épidémie de DENV1 en 1990
� Génotype «asiatique» associé à DHF/DSS
Cuba 1981, DEN2 asiatique, 300 000 cas, 30 000 DHF alors que épidémie survenue après épidémie de DEN1 en 1977
- virulence des souches
- compétence et densité vectorielle
Gravité de la dengue, mécanismes intriqués
hyperendémicité
⇑ circulationdes virus
probabilité de seconde infection accruedes virus infection accrue
probabilité accrue de survenue de souches virulentes
probabilité accrue defacilitation
probabilité accrue de DHFGubler & Trent, 1994
Dengue grave, origine multifactorielle
Gubler & Trent, L Infect Dis 2002
J5 � perméabilité capillaire J8-J10 � réparation endothéliale
Hypoalbuminémie � œdèmes, épanchements séreuxExtravasation des hématies � hyperémie
Dengue sévère, pathogénie
Thrombopénie périphérique � hémorragies
Hémoconcentration� chute PA
Décès
DH + choc
Dengue, spectre clinique
DH + chocDengue hémorragique (DH)
Dengue sévère, autres complications
Dengue non compliquée
Formes asymptomatiques
Dengue non compliquée
• Asymptomatique
• Typique
– Fièvre aiguë pendant 3 à 6 jours
– Céphalée frontale et rétro-orbitaire, dysgueusie
– Myalgies
– Exanthème maculo-papuleux inconstant
– Apyrexie : érubescence, prurit-œdème-desquamation PP
– Asthénie prolongée
41°°°°C
40°°°°C
39°°°°C
38°°°°C
37°°°°C
36°°°°C
J3-J5 : hyperémie cutanée diffuse→ signe du pochoir
J3-J5 : exanthème diffus (inconstant)
J5-J7 : hyperémie, œdème et purpura
J5-J7 : hyperémie palmo-plantaire prurigineuse
J5-J7 : hyperémie, œdème et purpura
Fièvre % 100
Céphalées 80
Arthro-myalgies 65
Exanthème 50
Diarrhées 24
Dengue d’importation en France (n= 50)
37
Signes hémorragiques 10
Thrombopénie 80
Leucopénie 56
Anémie 10
Cytolyse 40
CRP mg/L (moy) 15
Rapp et al, Actualités du Pharo 2010
J5
Première phase typique
Évolution bénigne
Formes gravesFormes sévères
J5
Première phase typique
Évolution bénigne
Formes graves Formes sévères
Évolution bénigne
• Fièvre aiguë isolée de quelques jours
• Fièvre prolongée sur plusieurs semaines
• Asthénie sur plusieurs mois• Asthénie sur plusieurs mois
Fatigue persistante post-dengue, incidence
• Singapore 2005, cas hospitaliers
– 127 cas: 55,9% H, âge moyen : 36 ans, 19,7 % avec DHF
Seet et al. J Clin Virol 2007; 38:1–6
– Fatigue à J60 chez 31/127– Association avec : âge, sexe féminin, frissons, absence d’éruption
J5J5J5J5
Première phase typique Première phase typique Première phase typique Première phase typique
Évolution bénigne
Formes graves Formes sévères
Formes sévères
• Fièvre en plateau > 40°C, rebelle
• Asthénie invincible
• Saignements mineurs, s. du lacet, s. du tourniquet
• Tendance hypotensive marquée à l’apyrexie +++
– risque élevé de chute à l’orthostatisme
• Douleurs hypochondre droit
– cholécystite alithiasique, hépatite aiguë
Tourniquet Test (test du lacet)
• “ Inflate blood pressure cuff to
a point midway between
systolic and diastolic pressure
for 5 minutes ”
• Positive test : 20 or more
petechiae per 1 inch2 (6.25
cm2)
Pan American Health Organization: Dengue and Dengue Hemorrhagic Fever: Guidelines for Prevention and Control. PAHO: Washington, D.C., 1994: 12.
Dengue, cinétique leucocytaire
4000
6000Leucocytes
Lymphocytes
Neutrophiles
0
2000
J2 J4 J6 J8 J10Série de 41 patients avec dengue certaine, CHA Bouffard, Djibouti, 2000-2003
Thèse Benoit HOUZE, Université de Bordeaux II, 2003.
Hématocrite et plaquettes : pronostic
39
44
5452
47
40
50
60HématocriteHématocriteHématocriteHématocrite(%)(%)(%)(%)
Risque hypovolémiqueRisque hypovolémiqueRisque hypovolémiqueRisque hypovolémique
30
J2 J4 J6 J8 J10250
140
80
40
120
0
100
200
300
J2 J4 J6 J8 J10
Plaquettes (G/L)Plaquettes (G/L)Plaquettes (G/L)Plaquettes (G/L)
Risque hémorragiqueRisque hémorragiqueRisque hémorragiqueRisque hémorragique
Série de 41 patients avec dengue certaine, CHA Bouffard, Djibouti, 2000-2003Thèse Benoit HOUZE, Université de Bordeaux II, 2003.
Nadir plaquettaire
60%
80%
100%
plq<20000 20000-49999 50000-99999 100000-14999 >150000
0%
20%
40%
60%
J0-J1 (n=11) J2-J3 (n=24) J4-J5 (n=33) J6-J7 (n=23) J8-J9 (n=8) J10 et plus
(n=14)
Série de 41 patients avec dengue certaine, CHA Bouffard, Djibouti, 2000-2003Thèse Benoit HOUZE, Université de Bordeaux II, 2003.
J5
Première phase typique
Évolution bénigne
Formes graves Formes sévères
Définitions historiques (OMS 1997)
• Saignement mineur ou majeur
• Et thrombopénie < 10 5/µL
• Et fuite capillaire avérée
– hémoconcentration : ∆ hématocrite
Dengue hémorragique DH =DHFDengue hémorragique DH =DHFDengue hémorragique DH =DHFDengue hémorragique DH =DHF
• Dengue hémorragique
– saignement min. ou maj.,
thrombopénie, fuite capillaire
• Et défaillance circulatoire
Dengue hémorragique avec choc Dengue hémorragique avec choc Dengue hémorragique avec choc Dengue hémorragique avec choc DHC =DSS DHC =DSS DHC =DSS DHC =DSS
– hémoconcentration : ∆ hématocrite > 20%
– ou épanchement pleural ou autre
– ou hypoalbuminémie / hypoprotidémie
• Mortalité traitée : 0-2 %
• Et défaillance circulatoire
– différentielle pincée < 20 mmHg
– hypotension ou collapsus
• Mortalité sous traitement : 12-44
%
(pas les touristes ?)
Autres formes sévères … Autres formes sévères …
1. Formes neurologiques :
Méningo-encéphalites aigues ++(Rapp et al, Presse Med 2001 )
2. Hépatite
51
3. Myocardite
4. Rupture de rate (Rapp et al , Rev Med Interne 2002 )
5. Purpura thrombopénique aigu (Rapp et al, 2007, Feuillets de biologie)
Réévaluation des critères OMS 1997
Manque de faisabilité sur le terrain
(temps, examens, répétition)Paradoxe du traitement précoce !
++++
Rigau-Perez JG, Lancet Infect Dis 2006;6:297-302
1) Nouvelle définition du seuil de la thrombopénie2) Clarification de la place et la valeur du signe du tourniquet3) Intégration du volume de remplissage vasculaire
Optimisation des décisions thérapeutiques… mais aussi aggravation brutale de l’impact mondial de la dengue !
Prise en compte des autres Prise en compte des autres Prise en compte des autres Prise en compte des autres formes :formes :formes :formes :encéphalite, myocardite, insuf.hépatique, dengue avec hémorragies graves,SDRA, cholecystite
Critères cliniques d’alerte (vers J4–J7)
• Douleur abdominale ?
• Vomissements ?
• Accumulation clinique de liquides ?
• Saignement muqueux ?
• Agitation ? Somnolence ?
• Hépatomégalie > 2cm ?
• Élévation hématocrite + chute des plaquettes
Abrupt change from fever
consciousness (irritability
Alarm Signals:• Severe abdominal pain• Prolonged vomiting• Abrupt change from fever to hypothermia• Change in level of
consciousness (irritability or somnolence)
Four Criteria for DHF:• Fever• Hemorrhagic manifestations• Excessive capillary permeability• ≤ 100,000/mm3 platelets
« Warning signs for dengue shock »
3 to 6 days after onset of
When Patients Develop DSS:• 3 to 6 days after onset of symptoms
Initial Warning Signals:• Disappearance of fever• Drop in platelets• Increase in hematocrit
or somnolence)• ≤ 100,000/mm3 platelets
d’après CDC
Diagnostic différentiel Diagnostic différentiel
1. Paludisme
2. primo-infection VIH
3. Leptospirose
4. Typhoïde
57
5. Rickettsioses
6. Viroses aigues exanthématiques(rougeole, rubeole, entéroviroses)
7. Grippe
8. Autres FHV (Hantaviroses, Chikungunya )…
Fièvre précoce + saignement : alerte
• Dengue ou autre fièvre virale hémorragique ?
• Précautions universelles de sécurité / sang
• Collaboration indispensable avec le laboratoire de biologie
• Intérêt de l’épidémiologie et d’une confirmation rapide
• Alerte des autorités sanitaires selon les cas
Diagnostic de la dengue, sérologie
IgM
IgG
J5J5J5J5
• En première intention
• hors zone Aedes
• ELISA, immunocapture
• Sensibilité liée au tempsSeuil de détection
• Sensibilité liée au temps
– > J5, contrôle à 2 semaines
• Manque de spécificité
– Réactions croisées avec autres flavivirus
– Interprétation spécialisée : faux + ? Ire ou IIre ?
• Résultats tardifs
• Biologie moléculaire– RT-PCR– Sang, LCR– Spécificité : 100 %– Bonne sensibilité avant J5
Diagnostic de la dengue, méthodes directes virologi ques
Seuil de détection
J5J5J5J5CultureCultureCultureCultureCultureCultureCultureCulture PCRPCRPCRPCRPCRPCRPCRPCR
• Culture virale = méthode de référence– Laboratoire spécialisé P3– Sang (couche leucocytaire), LCR (+4°C, congélation)
– Spécificité : 100 % – Bonne sensibilité avant J5– Identification du sérotype
• ELISA NS1– Au lit du malade– Sang– Risque de faux négatifs
Diagnostic de la dengue, méthodes directes antigéni ques
Stratégie diagnostique biologique
62
62
Stratégie diagnostique biologique
63
Présomption clinique aux urgencesRésidence ou voyage en zone endémique + fièvre + 2 des signes suivants:
•Anorexie et nausée•Rash•Douleurs (céphalées, douleurs rétro-orbitaires, courbatures)•Signes d’alarme•Test du tourniquet positif•Leucopénie
Signes d’alarmeDouleur ou sensibilité abdominale •Vomissements persistants•Saignement des muqueuses•Elargissement hépatique >2cm•Syndrome de fuite capillaire (hypotension artérielle, épanchement pleural, épanchement péricardique, ascite…)•Somnolence, agitation
NF(plaquettes, hématocrite)
Albumine, transaminasesCréatinine
+ sérologie/PCR dengue
•Somnolence, agitation•Laboratoire : augmentation du taux d’hématocrite avec une diminution rapide du taux de plaquettes.
Patients sans signe d’alarme Patients présentant un signe avant-coureur de dengue grave ou avec un terrain à risque :•Grossesse•Enfance•Diabète sucré•Situation sociale défavorable•Personne âgé•Insuffisance rénale
Patients présentant au moins un des signes de gravité suivants:•Fuite plasmatique sévère avec choc et/ou accumulation de liquide avec détresse respiratoire•Saignement grave•Atteinte d’organe sévère
GROUPE AGestion ambulatoire possible
GROUPE BHospitalisation + remplissage adapté
GROUPE CHospitalisation � traitement du choc
Dengue, traitement antipyrétique
• Paracétamol : VO ou IV, 3 à 4 g/j
• Pas d’aspirine, pas d’anticoagulant
• Climatisation• Climatisation
• Ventilation
• Linges humides
• Glaçage à la racine des membres
Traitement de la dengue, remplissage vasculaire +++
• En urgence
• Sur VVP (1 ou 2)
• Ringer lactate ou autre macromolécule
– Simple tendance hypotensive : 1-2 L /24 h
– Choc avéré : bolus de 10-20 mL/kg jusqu’à restauration de la PA > 90 mmHgpuis entretien
– Surveiller Hte/2-4 h, diurèse/6h
Dengue, quand laisser sortir le patient de l’hôpita l ?
• Apyrexie depuis 24 h (sans anti-pyrétiques) et reprise de l’appétit• Amélioration clinique nette• Hématocrite stable• 3 j après récupération d’un choc• 3 j après récupération d’un choc• Plaquettes > 50 000/mm3• Pas de manifestation respiratoire liées à un épanchement pleural ou une ascite
Pan American Health Organization: Dengue and DengueHemorrhagic Fever: Guidelines for Prevention and Control.
PAHO: Washington, D.C., 1994: 69.
Dengue, un vaccin en développement
• Candidat vaccin chez Sanofi Aventis
• 4 sérotypes
• 3 doses, bonne tolérance
• Études phase I et II réalisées
• 11/2010 : essais de phase III en Australie
• Disponibilité 2015-16 (100 millions de doses/an)
• La double maladie : arbovirose & alphavirose
• La double émergence : épidémique & scientifique
Le chikungunya, l’arbovirose émergente
Des connaissances exponentielles sur le chikungunya
800
1000
1200
1400 Début des épidémies dans l’Océan Indien
Effectif cumulé
Publications internationales
70
0
200
400
600
Effectif annuel
• 1954, Tanzanie
• En Makonde : “qui marche courbé”
• Fièvre et arthralgies intenses à la phase aiguë, classiquement persistantes pendant plusieurs mois, selon les petites séries de cas
Chikungunya, premières descriptions cliniques
71
persistantes pendant plusieurs mois, selon les petites séries de cas rapportées en Afrique du Sud à la fin des années 1970
� une infection “bénigne” …
Robinson MC. Trans R Soc Trop Med Hyg. 1955;49:28-32 Fourie & Morrison. S A Med J 1979;56:130-132Brighton et al. S A Med J. 1983 Kennedy et al. J Rheumatol 1980;7:231-236
RNAAlphavirusTogaviridae
Virus chikungunya (CHIKV)
3 souches
West Africa
72Robinson MC. Trans R Soc Trop Med Hyg. 1955;49:28-32
West AfricaEast-South-Central Africa (ESCA)
Asia
1954Profile africain Profile asiatique
Humains
Moustiques urbains péridomestiques
Ae.aegyptiAe.albopictus
����
Primates
Moustiques forestiersAe. furcifer
Ae. taylori…
Humains
����
73
2000
����
Epidémies urbaines focales
~ Dengue
Cas sporadiquesFoyers épidémiques urbains
~ Fièvre jaune
Alternance d’épidémies limitées et de quiescence
Pastorino et al. J Med Virol 2004;74:277-82 Laras K et al. Trans R Soc Trop Med Hyg 2005;99:128-141
Chikungunya 1954-2004, 1 million de cas
74
Épidémie de Chikungunya, Océan Indien, 2004-2006
2004
2006
Emergence
75
2005
2005
2006
2006
2006
2006
Chikungunya, Île de la Réunion, 2005-2006
76Gérardin et al. BMC Infectious Diseases 2008 8:99
Île de la Réunion, taux d’attaque élevé
• Déclaration des cas suspects (fièvre + arthralgies)
• Séroprévalence du CHIKV– Phase épidémique: 18 % des femmes enceintes
– Phase post-épidémique: 38.2% de la population générale (785,221 hbts)
77
���� 283,000 à 320,000 cas estimés
Josseran et al. Emerg Infect Dis 2007 12:1994-1995Gérardin et al. BMC Infectious Diseases 2008 8:99
Épidémie de 2006 sur l’Île de la Réunion, pourquoi?
• Population naïve pour le CHIKV
• Colonisation par Aedes albopictus
78
• 2006 : mutation A226V mutation du ESCA-CHIKV +++
– Potentialisation significative de la réplication et transmission du virus
par Ae. albopictus
Parola P et al. Emerg Infect Dis 2006; 12;1493-89 Vazeille et al. PLOS One 2007; 11:e1168
Aedes albopictus à la Réunion en 2006
79Delatte et al., Parasite 2008;15:3-13
1954Profil africain Profil asiatique
Primates
Moustiques forestiersAe. furcifer
Ae. taylori…
Humains
����
Humains
Moustiques urbains péridomestiques
Ae.aegyptiAe.albopictus
����
80
2004
2006
2011
Simon F et al. Curr Infect Dis Rep 2011
Profil mondial actuel
A226V-CHIKV
Humains
Moustiques péridomestiquesAe. albopictus
Ae.aegypti ����
Epidémies urbaines massives
����
Cas sporadiquesFoyers épidémiques
urbains~ Fièvre jaune
����
Epidémies urbaines focales
~ Dengue
Chikungunya 2005-2011, plus de 2 millions de cas
Chine Sud, 10/2010>10 cas
81
.
.
.
.
81
Nouvelle Calédonie, 03-05/2011
33 cas autochtones
Yémen - Arabie Saoudite, 2010-11
Centaine de cas
.
.
.
.
Août 2007 Province de Ravenne:Nombre inhabituel de cas de fièvres inexpliquées dans les villages de Castiglione di Cervia et Castiglione dans les villages de Castiglione di Cervia et Castiglione di Ravenna
Sérologie + PCR : Chikungunya.
CHIKV detectés par PCR dans des Aedes albopictus locaux
Chikungunya, Réunion - Nouvelle Calédonie
• Réunion
- 2006 : fin de l’épidémie déclarée
- 2010 : 158 cas sur 10 mois
Source Brindel, InVS, CEMI 17 arboviroses, 2012
• Nouvelle Calédonie 2011
• Nouméa : 33 cas sur 5 mois
Phase aiguë (J0-J10) : présentation typique
• 5-12% de cas asymptomatiques
• Fièvre (90-96%)– Durée: 2-3 jours
85
• Arthralgies/arthrites (95-100%)
• Rash (40-75%)– Saignements mineurs (5-11%)
Borgherini G et coll. Clin Infect Dis 2007;44:1401-7 Hochedez et al. Eurosurveillance 2007, 12: 1
Simon F et coll. Medicine 2007;86: 123-37Josseran L et coll. Emerg Infect Dis 2006:12:1994-5
Phase aiguë, manifestations cutanées
Exanthème diffus
86Simon et al. Medicine, 86 (3), May 2007
Hyperémie diffuseDurée moyenne: 2.3 jours (1-4)
Phase aiguë, manifestations cutanées
88Simon et al. Medicine, 86 (3), May 2007
Phase aiguë, chondrite auriculaire
89
Phase aiguë, atteinte muqueuse
Enanthème
Conjonctivite
90
Courtesy of The French Task Force on Research on Chikungunya
Courtesy of Pr PAROLA, Marseille, France
Phase aiguë, manifestations rhumatologiques
• Arthralgies/arthrites (95-100%)– Bilatérales, symétriques, – >10 groupes articulaires– Mains & pieds– Fortement invalidantes
91
• Oedème périarticulaire
• Tenosynovites– Poignets, chevilles– Très évocatrices
Simon et al. Medicine, 86 (3), May 2007
Phase aiguë, manifestations articulaires
Gonflement périarticulaire et épanchement articulair e
92Simon et al. Medicine, 86 (3), May 2007
Phase aiguë, arthrites
93
Après 4 jours de traitement anti inflammatoire
Simon et al. Medicine, 86 (3), May 2007
Phase aiguë, douleur multifocales
94Queyriaux et al. Lancet Infect Dis. 2008;8:2-3
Phase aiguë, maladie invalidante
• Union des Comores, Grande Comore, 2005
– Séroprévalence: 63% (341,000 habitants)
– Environ 80% de la population séropositive pour le CHIKV a été
hopitalisée ou est restée alitée à domicile pendant 6 jours en moyenne
95
– Absentéisme scolaire ou professionnel pendant en 7 jours en moyenne
(1-40 j) pour 50% des patients
Sergon K et al. Am J Trop Med Hyg 2007; 76: 1189-1193.
Phase aiguë, variations biologiques
• Leucopénie
– Lymphopénie
• Thrombocytopénie modérée
96
• Peu de perturbations hépatiques (50%)
Simon et al. Medicine, 86 (3), May 2007
Chikungunya ou dengue ?
Chikungunya Dengue
FièvreRash
Douleurs rétro-orbitaires
Arthralgies/arthritesMyalgies
ClassiqueJ1-J4
Absentes
Classiques, oedémateusesClassique
ClassiqueJ5-J7
Constante
AbsentesClassiques
97
MyalgiesTenosynovitesHypotensionSaignements
mineurs
ClassiquePossibles
RarePossibles
ClassiquesAbsentes
Classique, J5-J7Classiques, J5-J7
Thrombocytopénie Précoce et modérée Retardée et potentiellementsévère
Simon et al, Curr Infect Dis Rep 2011
DENGUE
CHIKUNGUNYA CHIKUNGUNYA
FièvreRash
Polyarthrite aigueTénosynovites
Épidémie de chikungunya, risque d’erreur diagnostiq ue
98
PALUDISME
Ictère Insuffisance rénale
FièvreMyalgies
RashSaignements
Douleurs rétro orbitaires
Hypotension artérielle transitoire
Anémie
LEPTOSPIROSE
Adapted from Simon et al, Schwartz, Infections in travelers, Ed 2009
SEPSISBACTERIEN
MyalgiesMyocardite
ADRS
Phase aiguë, diagnostic
• RT-PCR– Positive dans la première semaine,
– jusqu’au 12ème jour
• Culture viral (pas en routine)
99
• Sérologie– IgM après J5-J7
– IgG après J10-J14
Parola P, et al. Emerg Infect Dis 2006; 12:1493-9
J0 J5 J10
PCR IgM IgGculture
Infection aiguë à CHIKV pendant la grossesse
• Transmission maternofoetale: infection maternelle e n péripartum– De 4 jours avant à 2 jours après accouchement
– Non modifiée par la césarienne
• Infection néonatale à CHIKV de J2 to J10 après la naissance
100
– Fièvre, douleurs, prostration, thrombocytopénie
– Complications sévères chez 52% des nouveaux nés infectés• Encephalopathie avec convulsions et anomalies à l’IRM +++, manifestations
hémorragiques, défaillances cardiaques et hémodynamiques.
– Mauvais pronostic à long terme • Séquelles persistantes
Fritel X et al. Emerg Infect Dis. 2010r;16(3):418-25.Gerardin P et al.Plos Medicine;5(3):e60
Infection aiguë à CHIKV en pédiatrie
• Décès exceptionnels
• Rares exacerbations de comorbidités, pas de défaillancehépatique
• Manifestations neurologiques atypiques dans la petite enf ance– Convulsions fébriles, syndromes méningés, encéphalopathies aiguës,
101
– Convulsions fébriles, syndromes méningés, encéphalopathies aiguës,diplopie, aphasie, encéphalomyélite aigue disséminée, encéphalité.
– Séquelles neurologiques (20%) associées au jeune âge, auxmanifestations initiales sévères et aux anomalies à l’IRM.
• Eruptions vésiculo-bulleuses jusqu’à épidermolyse
Ernould S et al. Arch Ped 2008;15:253-62
Infections à CHIKV atypiques et compliquées
• Recrutement prospectif de tous les cas atypiques
– Encéphalites, polyradiculonévrites, insuffisance hépat ique, cardiaque
ou rénale ���� Directs ou indirect
– 610 adultes avec présentation atypique (âge médian: 70 ans, M/F ratio: 0,8).
102
• 546 avaient des comorbidités (226 cardiovasculaires, 147 neurologiques et 150
respiratoires), 479 (78%) prenaient un traitement avant l’hospitalisation, 84 (14%)
utilisaient des AINS et 88 (14%) étaient consommateurs réguliers d’alcool.
– 36% cas sévères � 14% admis en USI
– 65 (29%) de décès parmi eux � taux de décès global des cas 10.7%
– Risque de décès: 30 fois supérieur parmi >65 ans vs <45 ans
Economou P et al. Epidemiol Infect 2008;13:319- 27
• Excès de mortalité pendant les 4 premiers mois en 2 006
Île de la Réunion, létalité inattendue
103
• Taux de mortalité par infection CHIKV, Réunion 2005 -2006– 0.3/1,000 habitants
– Surtout population âgée
Josseran et al. Emerg Infect Dis 2007 12:1994-1995Renault et al. Am J Trop Med Hyg 2007;77:327-31.
• Changements brutaux dans la gestion des patients
– Dépassement des capacités d’accueil des hôpitaux (USI), suspension d’activités habituelles (chirurgie, banques de sang, greffes…)
– Adaptation rapide pour gestion ambulatoire des patients
Désorganisation des système de santé
104
– Infection CHIKV de la population active (1/3 travailleurs)
– Manque de médicaments, outils diagnostiques, répellents…
• Mesures antivectorielles : faisabilité & acceptabil ité…
– Suppression des gîtes vectoriels extérieurs: assainissement
– Eradication des populations larvaires et adultes: désinsectisation
– Moustiquaire, insecticides, repellents
Staikowski F et al. Epidemiol Infect 2008;136:196-206
• Perte des revenus individuels et collectifs
• Perte de confiance en les autorités – Colère, doutes / informations & décisions
Aspect social des épidémies à CHIKV
105
• Communication, un challenge– Informations incontrôlées par les medias – Retard d’alerte
Staikowski F et al. Epidemiol Infect 2008;136:196-206
Phase subaiguë (J10-J90)
• Amélioration brève
• Rechute clinique (82%) et exacerbation à M2-M3
– Symptômes rhumatologiques
106
– Symptômes rhumatologiques
– Troubles vasculaires
– Fatigue et dépression
Simon F et coll. Medicine 2007;86: 123-37Queyriaux B et col. Lancet Infect Dis 2008;8:2–3.
Phase subaiguë, symptômes rhumatologiques divers
• Arthralgies inflammatoires persistantes
– Distales, multiples, algiques
• Exacerbation de la douleur au niveau des sites arti culaires et osseux antérieurement touchés/blessées
107
osseux antérieurement touchés/blessées
• Ténosynovites
– Poignets, chevilles
– Hypertrophiques � syndromes canalaires
• Bursites, chondrites
Simon F et coll. Medicine 2007;86: 123-37
Phase subaiguë, arthralgies inflammatoires persista ntes
108Simon F et coll. Medicine 2007;86: 123-37
Phase subaiguë, ténosynovites
109
Phase subaiguë, bursites
110Simon F et coll. Medicine 2007;86: 123-37
Phase subaiguë, signes rhumatismaux associés
111
Phase subaiguë, dyschromie cutanée
112
Troubles périphériques vasculaires
• Erythermalgie
• Syndrome de Raynaud
– Intolérance au froid
113Simon et al. Medicine, 86 (3), May 2007
– Intolérance au froid
– De novo et transitoire
– classiquement bilateral
– Associé à cryoglobulinémie mixte
Cryoglobulinémie mixte associée au CHIKV
• 94% des cas testés
• Taux élevé pendant la phase aiguë
• Persistance dans le temps ( IgM)
114Oliver et al. PLOS NTD 2009
• Persistance dans le temps ( IgM)
• Responsable de fausse séronégativité
– Sensibilité améliorée par l’utilisation
de sérum à 37 ou de plasma
� Jusqu’à 1/6
Phase subaiguë, conséquences générales et psycholog iques
• Fatigue
– Incapacité totale: 37,2%, importante et très importante: 47,3%, modérée: 15,5%, absente: none.
• Impact sur l’humeur
115
• Impact sur l’humeur
– Complètement déprimé: 4,6%, déprimé: 35,5%, moralement affaibli : 47,4%, normal: 12,5%.
Queyriaux B et col. Lancet Infect Dis 2008;8:2–3.
Chronicisation….
• A 3 mois : 80 à 93%
• A 15 mois : 57%
• Après 2,5 ans : 47%
Moiton, M.P. et al. BEH thématique, 2008; 38-40
116
Sissoko D et al. PLoS Negl Trop Dis. 2009;3(3):389.Hoarau JJ et coll. J Immunol 2010;184:5914-27.
• Associés à la non guérison:
– Intensité de la phase aiguë: douleurs, CRP, virémie élevée
– Age> 45 ans, problèmes articulaires préexistants
Moiton, M.P. et al. BEH thématique, 2008; 38-40Sissoko D et al. PLoS Negl Trop Dis. 2009;3(3):389.
Soumahoro M.K. et al. Rev Med Interne. 2008; 3371:S1-S55Marimoutou C et al. ASTMH 59th Annual Meeting, Atlanta, USA, 2010
Cou
Epaules
CoudesDos
54,1%
46,2 %
31,3 %28,0 %
757 gendarmes, Ile de la Réunion, 2006
6 mois après le début
Arthralgies chroniques - M6
117Simon F, personal data
Coudes
Poignets
Mains
Dos
Hanches
Genoux
Chevilles
Talons
Pieds
31,3 %
71,0 %
82,1 %
28,0 %
14,1 %
51,3 %
70,9 %
29,6 %
68,7 %
672 réponsesM: 95%,
âge moyen: 40 ans
�126 CHIK+
86% arthralgies chroniques
118
Atteinte axiale chronique – M30
Raideur axiale CHIK+
rachialgie CHIK+
Raideur axiale CHIK-
119
Rachialgie CHIK-
Marimoutou C et al. ASTMH 59th Annual Meeting, Atlanta, USA, 2010
• Ténosynovites chroniques
– Syndromes canalaires
• Capsulites, syndrome épaule -main
Tendinopathies chroniques
120
• Capsulites, syndrome épaule -main
• Ruptures tendineuses
– Spontanées ou induites par traitements
Simon F et coll. Medicine 2007;86: 123-37
Impact chronique sur l’humeur– M30
Fatigue CHIK+
Dépression CHIK+
Fatigue CHIK-
Dépression CHIK-
121
Marimoutou C et al. ASTMH 59th Annual Meeting, Atlanta, USA, 2010
Altération de la qualité de vie
CHIK+ guéris
CHIK+ non guéris
CHIK-
Qualité de vie
(on 10)
122
Epidémie
Avant séjour à la Réunion juin 2006 juin 2007 juin 2 008
Marimoutou C et al. ASTMH 59th Annual Meeting, Atlanta, USA, 2010
Polyarthrite rhumatoïde post-chikungunya
• IgM+IgG anti-CHIKV, critères ACR, pas d’autre cause , symptômes persistant depuis l’infection aiguë
• Série monocentrique réunionnaise : 21 cas (13 femmes)• Série monocentrique réunionnaise : 21 cas (13 femmes)
– 87,5% polyarthrite symétrique; durée moyenne : 10 mois
– FR+ : 57,%; anti-CCP: 28,6% ; HLA DRB1*04 ou 01 : 66,6%
– Érosion et/ou pincement articulaire (mains, pieds) : 57,1%
– Suivi de 24,6 mois � 19/21 sous méthotrexate , 6 sous anti-TNF, 7 sous corticothérapie ; 5 aggravation sous traitement
Bouquillard E, Combe F, Joint Bone Spine 2009; 76:654-7.
Spondylarthropathie post-chikungunya
• Pseudo-rhumatisme psoriasique
– Terrain B27 +
– Synovites : atteintes des IPD
– Enthésopathie multiple : talon…– Enthésopathie multiple : talon…
– Inflammation périostée
– Contrôle possible sous méthotrexate
Malvy D et coll., BMC Infect Dis 2009;9:200
• Douleurs inflammatoires chroniques des extrémités + ++
– Quelques patients remplissent les critères ARC pour PR, manque les
facteurs rhumatoïdes
– Persistance des IgM anti-CHIKV et cryoglobulinémie mixte
Rhumatisme inflammatoire chronique inclassé
126
– Persistance des IgM anti-CHIKV et cryoglobulinémie mixte
– Pas de destruction articulaire
– Inefficacité des AINS
Ribera A, Congrès arboviroses, 2007, La Réunion
• Réaction inflammatoire intense
– Rôle central des macrophages
– Taux élevés IL12, persistance expression ARNm pour IFNα
– Synovites par stimulation des cellules NK et macrophages
Pathogénie de la phase chronique
127Hoarau JJ et coll. J Immunol 2010;184:5914-27.
• Persistance présumée de sanctuaires viraux
– Présence d’ARN CHIKV et de protéines virales dans les macrophages
synoviaux d’un hygroma à M18 (un cas) � maladie virale chronique ?...
• Traitements des symptômes– Antalgiques, AINS, (corticothérapie)
– Physiothérapie, traitements locaux � limitent les effets secondaires
• Pas d’antiviraux: pas d’efficacité clinique prouvée
Traitements actuels des rhumatismes post-CHIKV
128
• Pas d’antiviraux: pas d’efficacité clinique prouvée
• Immunomodulateurs pour les rhumatismes destructeurs– Méthotrexate (10-20 mg/sem x mois…) ���� !
– Anti TNF en épargne
• Soutien psychologique
Simon F et coll, Med Clin N Am 2008;92:1323-43Bouquillard E, Combe F, Joint Bone Spine 2009; 76:654-7.
Dengue, chikungunya, une extension redoutée
Dengue, chikungunya, la mauvaise équation
Territoire avec moustiques Aedes (Ae. aegypti, Ae. albopictus)
+
Vecteurs en phase active
130
Vecteurs en phase active
+
Voyageur virémique
+
Population sensible
Tant de régions exposées au risque CHIKV!
Sud de la France, 09/20102 cas autochtones
Chine Sud, 10/2010>10 cas
131
Nouvelle Calédonie, 03-05/2011
>15 cas autochtones
Yémen - Arabie Saoudite, 2010-11
Centaine de cas
.
.
.
.
Alerte et réactivité à l’introduction du CHIKV
132
La réaction de santé publique
- surveillance triple dans les départements concernés
- signalement urgent des cas suspects/confirmés
- enquête autour des cas, actions préventives si bes oin
� Surveillance entomologique et épidémiologique
� Lutte antivectorielle
� Information et mobilisation
� Recherche
Aedes albopictus, sud-est de la France
Dengue - chikungunya, PACA France, 2010
Nice, 09/2010 Fréjus, 09/2010
> 120 virémiques !
Dengue - chikungunya, maladies à déclaration obligat oire
• Suspicion d’infection CHIKV ou DENV = alerte– Confirmation, déclaration, surveillance épidémiologique
– Patients fébriles : éviction des piqûres de moustiques
– Rapide enquête entomologique de l’environnement
– Communication
137
– Communication