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Maintenir l’efficacité des traitements ARV à long terme. Pr Ch RABAUD, Service de Maladies Infectieuses, CHU de Nancy SFLS, Strasbourg le 12/10/2007. AZT/3TC+IDV : 33 patients ayant préalablement reçu AZT Résultats à 6 ans (ITT). 53% (16/30)
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Pr Ch RABAUD,
Service de Maladies Infectieuses, CHU de Nancy
SFLS, Strasbourg le 12/10/2007
Maintenir l’efficacité des traitements ARV à long terme
AZT/3TC+IDV : 33 patients ayant préalablement reçu AZT
Résultats à 6 ans (ITT)• 53% (16/30) <500 c/mL • 47% (14/30) <50 c/mL
Merck 035
n = 33 32 32 31 31 31 30 33
Gulick R, et al. AIDS. 2003; 17:2345-2349.
• 14 / 33 (42%) des patients avec au moins un évènement de néphrolithiase
ABT 720: d4T/3TC + LPV/r BID – Patients naïfsRésultats à 7 ans
Murphy R, et al. EACS 2005. Abstract P7.9/3.
Weeks
n = 100 86 72 63 62
95
59
0
20
40
60
80
100
0 60 120 180 240 300 360
Pat
ien
ts W
ith
HIV
-1 R
NA
<
50
cop
ies/
mL
(%
)
ITT (NC = F)Observed
4th International AIDS Society Conference on HIV Pathogenesis, Treatment, and PreventionJuly 22-25, 2007
Sydney, AustraliaPoster WEPEB030
Tolérance et d’Efficacité à 3 ansde l’Emtricitabine (FTC)/Tenofovir DF (TDF)
+ Efavirenz (EFV) comparé à la Zidovudine/Lamivudine (AZT/3TC) + EFV
chez des patients naïfs
JR Arribas,1 AL Pozniak,2 JE Gallant,3 E DeJesus,4 R Campo,5 SS Chen,6 D McColl,6 AK Cheng,6 and J Enejosa6 for the Study 934 Team
1Univ Hosp La Paz, Madrid, Spain; 2Chelsea & Westminster Hosp, London, UK;3Johns Hopkins Univ School of Medicine, Baltimore, MD, USA; 4Orlando Immunology
Center, Orlando, FL, USA; 5Univ Miami, Miami, FL, USA; 6Gilead Sciences, Inc., Foster City, CA, USA
Schéma de l’Etude
Patients naïfs(n=517)Randomisé 1:1
144 semaines
Pas de limite de CD4CV > 10.000 c/ml
TDF QD
FTC QDEfavirenz QD
AZT/3TC BID
Efavirenz QD
EFV/FTC/TDF Q D
144 semaines
96 Semaines
Exclusion des 22 patients ayant des mutations aux INNTI à l’inclusion
Caracteristiques à l’inclusion
FTC/TDF (n = 255) AZT/3TC (n = 254)
Agea 36 37
% Femmes 14% 13%
% caucasiens 56% 61%
% Noirs 25% 20%
% Hispaniques 15% 16%
ARN HIV (log10 copies/mL)a 5.0 5.0
% ARN HIV > 100,000 52% 50%
CD4+ (cells/mm3)a 233 241
% < 200 42% 41%
% < 5015%
11%
Stade SIDA (%) 41 40a. Valeurs médianes
Proportion de patients avec CV ARN-VIH < 400 c/mL (TLOVR) (n = 456)
FTC/TDF
AZT/3TC
71%*
58%*
8 16 32 48 72 96 120 144
71%*
58%*
P = 0.004a
Semaines
0
20
40
60
80
100
40
71%*
58%*
71%*
58%*
% d
e ré
po
nd
eurs
a. Test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié à partir des CD4 à inclusionb. 95% CI for the différence between treatments stratum weighted on baseline CD4
*IC 95 : (+4.2%, +21.6%)b
Développement de résistances génotypiques(mITT)
0 27
0 0
610*
29
22 21
2*
1313
19
05
101520253035 AZT/3TC+ EFV (n=243)
FTC/TDF+EFV (n=244)
* p=0.02b
mITT population excludes patients with baseline NNRTI-R mutations (n = 22)
a.
b. Fisher’s Exact test
Patients with confirmed > 400 copies/mL of HIV-1 RNA by Week 144 or study discontinuation were analyzed(Phenosense GT Assay). Two additional AZT/3TC+EFV patients required resistance analysis but failedgenotyping for technical reasons.
Genoty
pea
Toutes
rési
stan
ces
EFV-R
M18
4V/I
K65R
TAMs
Wild
Typ
e
Effets Indésirables conduisant à des arrêts de traitement jusqu’à S144
FTC/TDF (n = 257) AZT/3TC (n = 254)
Tous effets indésirablesa 13 (5%)b 29 (11%)b
Effets indésirables
Anémie/ ↓ Hgb 0 14 (6%)
Fatigue 0 5 (2%)
Nausée 1 (< 1%) 4 (2%)
Rash 4 (2%) 1 (< 1%)
Insomnie 2 (1%) 0
Vomissement 0 2 (< 1%)
Neutropenie 0 2 (< 1%)
a. Rapporté dans au moins 1 patient dans chaque bras; patients peuvent avoir > 1 effets indésirablesb. p = 0.01 pour le comparaison entre les bras en utilisant le test exact de Fisher
Créatininémie et Phosphatémie jusqu’à S144
Grade de Toxicité MaximumConfirmé (mg/dL)a FTC/TDF (n = 257) AZT/3TC (n = 254)
Créatininémie
1 (> 1.5 – 2.0) 1 (< 1%) 0
2 (2.1 – 3.0) 0 2 (< 1%)
3 (3.1 – 6.0) 0 0
4 (> 6.0) 0 0
Phosphatémie
1 (2.0 – 2.2) 0 0
2 (1.5 – 1.9) 1 (< 1%) 2 (< 1%)
3 (1.0 – 1.4) 0 0
4 (<1.0) 0 0
a. Grade de toxicité confirmé = 2 visites consécutives
Variation moyenne par rapport à l’inclusion du taux de Cholestérol total
-20
0
20
40
60
80
100
-20
0
20
40
60
80
100
16 32 48 72 96 120 144Semaines
Inclusion (mg/dL) TDF/FTC : 165 AZT/3TC : 161
p=0.005a
+36
+24
FTC/TDF+EFV n= 227 217 205 170 166 160 157AZT/3TC+EFV n= 221 195 1 78 152 140 132 125
a. Wilcoxon Rank Sum test
FTC/TDFAZT/3TC
Var
iati
on
mo
yen
ne/
incl
us
ion
(m
g/d
L)
Variation moyenne par rapport à l’inclusion du taux de Triglycérides
Var
iati
on
mo
yen
ne/
incl
us
ion
(m
g/d
L)
-20
0
20
40
60
80
100
-20
0
20
40
60
80
100
+ 4
16 32 48 72 96 120 144
a
FTC/TDF+EFV n= 227 217 205 170 166 160 157AZT/3TC+EFV n= 221 195 178 152 140 132 125
a. Wilcoxon Rank Sum test
FTC/TDFAZT/3TC
Inclusion (mg/dL)
p=0.047
+36
Semaines
TDF/FTC : 149 AZT/3TC : 141
Masse grasse totale médiane des membres (IQR) jusqu’à S144 pour les patients avec données dès
S48
48 96 144FTC/TDF+EFV 51 49 48AZT/3TC+EFV 44 38
$
0
2
4
6
8
10
12
14
a. Wilcoxon Rank Sum test for comparison between treatment armsb. Wilcoxon Signed Rank test for change from Week 48 within treatment
FTC/TDF
48 96 144V 51 49 48
49 44
,$
$
$
0
2
4
6
8
10
12
14
a. Wilcoxon Rank Sum test for comparison between treatment armsb. Wilcoxon Signed Rank test for change fro 48 within treatment
AZT/3TC
Kilo
gra
mm
es
* P=0.035a
+P<0.001a
7.4*
6.0*5.5 +
+8.1 8.3+
P<0.001b
Semaines
4.9+
Conclusions
• Le bras FTC/TDF+EFV est associé à une efficacité virologique (ARN-VIH < 400 c/mL) significativement supérieure
– Significativement moins de M184V/I dans le bras FTC/TDF+EFV
– Pas d’émergence de K65R
• Aucun arrêt de traitement pour effet indésirable rénal
• FTC/TDF+EFV est associé à une élévation significativement plus faible des taux de cholesterol total et triglycerides
• Diminution significative de la masse grasse des membres dans le bras AZT/3TC+EFV et augmentation significative dans le bras FTC/TDF+EFV chez les patients avec des données à S96 et S144
4th International AIDS Society Conference on HIV Pathogenesis, Treatment, and PreventionJuly 22-25, 2007
Sydney, AustraliaPoster WEPEB030
Tolérance et d’Efficacité à 6 ansdu Ténofovir (TDF)
Associé à la Lamivudine (3TC) et l’Efavirenz (EFV)
chez les Patients Naïfs
JVR Madruga,1 I Cassetti,2 E Koenig,3 A Etzel,4 Y Zhou,5 AK Cheng,5 and J Enejosa5 for the 903E Study Team
1Centro de Referencia e Treinamento DST/AIDS, Sao Paulo, Brazil; 2Fundacion Centro Estudios Infectologicos, Buenos Aires, Argentina; 3Instituto Dominicano de Estudios Virologicos, Santo
Domingo, Dominican Republic; 4Hospital Guilherme Álvaro, Santos, Brazil; 5Gilead Sciences, Inc., Foster City, CA, USA
Schéma de l’étudeInclusion : CV ARN VIH > 5,000 copies/mL (c/mL)
Sans anomalie biologique ou clinique significative
TDF QDEFV QD3TC BIDd4T placebo BID
d4T BIDQDBID
TDF placeboQD
TDF QDEFV QD3TC QD
7 ans
(336 semaines (en cours …))
TDF QD
d4T placebo BID
d4T BID
TDF placebo QD
3 ans(144 semaines)
TDF QD
(OUVERT)
Etude 903
Etude 903En = 86
EFV
3TCn = 85
Caractéristiques des patients à l’inclusion
TDF+3TC+EFV
(n = 86)
Moyenne ± DS Age en années (écart) 33 ± 7 (19 à 51)
Hommes 62%
Race Blancs Noirs Autres
70%12%18%
Moyenne ± DS ARN-VIH en log10 c/mL
(écart)4.86 ± 0.6
(3.12 à 6.45)
Moyenne ± DS nombre de CD4/mm3
(écart)299 ± 188(6 à 838)
Durée médiane d’exposition au TDF (écart): 296 semaines (156 à 307)
A 6 ans
• 12/86 (14%) patients ont arrêtés l’étude avant la 6ème année (semaine 288) – 1 patient a arrêté à cause d’effets indésirables (augmentation
asymptomatique des amylase/lipase sériques)– 3 patients ont eu un échec virologique– 2 patientes ont arrêté pour cause de grossesse – 6 patients ont soit “retiré” leur consentement, soit était non-
observant ou ont été perdus de vue
• Aucun patient n’a développé de syndrome de Fanconi
• Aucun patient n’a arrêté en raison d’anomalies rénales
Proportion de CV < 400 c/mL à 6 ans (M=F)
83%
N=86
1 2 3 4 5 60
20
40
60
80
100
TDF+3TC+EFV
83%
N=86
1 2 3 4 5 60
20
40
60
80
100
TDF+3TC+EFV
Années
% C
V A
RN
-VIH
< 4
00
c/m
L
89%
Proportion de CV < 50 c/mL à 6 ans (M=F)%
CV
AR
N-V
IH <
40
0 c
/mL
80%
N=86
1 2 3 4 5 60
20
40
60
80
100
TDF+3TC+EFV
1 2 3 4 5 60
20
40
60
80
100
TDF+3TC+EFV
Années
87%
Variation moyenne par rapport à inclusion des CD4 à 6 ans (M=Exclus)
Va
riat
ion
mo
yen
ne
en
Ce
l/mm
3
+413
1 2 3 4 5 6
N = 85 85 84 82 77 73
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
TDF+3TC+EFV
+413
1 2 3 4 5 6
85 85 84 82 77 73
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
TDF+3TC+EFV
Années
155
Résistance
• 3 patients ont arrêté pour échec virologique
– 2 génotypes Sauvage
– 1 T69N, M184V, K103N à Semaine 240
– Aucune K65R
Phosphatémie jusqu’à 6 ans
Grade Maximum de Toxicité Confirmée(mg/dL)a
TDF+3TC+EFV(n = 86)
1 (2.0-<2.2) 0
2 (1.5-1.9) 0
3 (1.0-1.4) 0
4 (<1.0) 0
a. Grade de toxicité confirmée = 2 visites consécutives
Taux de Filtration Glomérulaire Médian (IQR) calculé par Cockcroft-Gault (mL/min)
et MDRD (mL/min/1.73m2) jusqu’à 6 ans
BL 16 32 48 64 80 96 120 144 168 192 216 240 264 2880
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
120
130
140
150
160
SEMAINES
128 mL/min
117 mL/min/1.73m2
Ta
ux
de
Filt
rati
on
Glo
mé
rula
ire
Inclusion; CG: 116 mL/min; MDRD 112 mL/min/1,73m²
MDRD en mL/min/1,73m²Cockroft-Gault en mL/min
Variation moyenne en % par rapport à l’inclusion de la DMO du Rachis et de la Hanche -> 6 ans
Var
iati
on
en
% d
e la
DM
O p
ar r
app
ort
à l’
incl
usi
on
a. p<0.05 pour la variation / inclusion en utilisant le test « Wilcoxon Signed Rank »
BL 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288-10
-8
-6
-4
-2
0
2
4
6
Rachis
Hi
Weeks
BL 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 28-10
-8
-6
-4
-2
0
2
4
6
Hanche
Semaines
Rachis: n= 86 86 86 86 86 86 86 81 80 80 76 74 69Hanche: n= 86 85 86 86 86 86 86 81 81 80 76 73 70
-1.7%a
-3.3%a
5 patients ont eu des fractures,
toutes dûes à des traumatismes et aucune liées au TDF
Masse grasse totale des membres, médiane (IQR) ; années 2 à 6
a. p=0.04 pour la variation à partir de la seconde année en utilisant le test « Wilcoxon Signed Rank »
7.7
1 2 3 4 5 6
TDF+3TC+EFV N= 69 69 65 61 58
6.7
0
2
4
6
8
10
12
TDF+3TC+EFV
0
2
4
6
8
10
12
TDF+3TC+EFV
7.7
1 2 3 4 5 6Années
TDF+3TC+EFV 69 69 65 61 58
6.7
0
2
4
6
8
10
12
TDF+3TC+EFV
0
2
4
6
8
10
12
TDF+3TC+EFV
a
Mas
se g
ras
se m
édia
ne
en K
g
Masse grasse totale des membres
Conclusions
Pendant 6 ans de thérapie chez les patients naïfs de traitement antirétroviraux, TDF+3TC+EFV a démontré :
• Une efficacité antirétrovirale durable et soutenue • Une augmentation continue du nombre de cellule
CD4• Aucun arrêt de traitement pour effets indésirable
rénal• Une augmentation significative de la masse
grasse des membres de la 2nde à la 6ème année• Aucune preuve d’effets délétère sur l’os