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Iª Jornada Multidisciplinar sobre SEPSIS
Madrid, Noviembre de 2011
Posibles terapias adyuvantes como las gammaglobulinas o los dispositivos
adsorbentes de endotoxina: ¿Cuándo y a quién?
Fernando Martínez Sagasti Medicina Intensiva
Hospital Clínico San Carlos
SEPSIS GRAVE / SHOCK SEPTICO
Proceso Frecuente
Alta mortalidad
Obligación de investigar nuevas terapias o
“nuevos perfiles” para viejas terapias
CONTROLAR EL GERMEN O SUS
TOXINAS
NEGATIVO POSITIVO
Fracaso reiterado de terapias “antiinflamatorias”
Heterogeneidad
Mejor Pronóstico
Identificación precoz
Resucitación rápida
Antibioterapia precoz
CONTROLAR LA RESPUESTA
“Theranostics”: 1 test diagnóstico 1 terapia Tratamiento dirigido por el diagnóstico
Cohen. Nature 2002; 420: 885
Respuesta inmune innata
O-Specific
Chain Core Lipid A
RECONOCIMIENTO
AMPLIFICACION
ELIMINACION:
necrosis y apoptosis
BGN LPS
MD2
CD 14
TNF α
IL 1β
HLA - Ag
Antígeno
β α
Superantígeno
β α
β α
β α
β α
β α
β α
β α β α
β α
β α β α
Linfocito T con
reconocimiento
específico
Linfocito T con
distinta
específicidad Ag
Hasta el 20% del total de células T se activan,
conduciendo a una secreción masiva de
citocinas proinflamatorias y shock
Respuesta inmune adquirida
GAMMAGLOBULINAS ELIMINAR ENDOTOXINA
Mejoran la opsonización
Limitan unión C1, C3b, C4b
Anti-IL-1
Bloquean superantígenos
TERAPIAS ADSORTIVAS
Limitar la “inflamación”
“Theranostics”: 1 test diagnóstico 1 terapia Individualizar, Estratificar, Medicina Personalizada
Diagnostic and Prognostic Implications of Endotoxemia in Critical Illness:
Results of the MEDIC Study
JC Marshall, D Foster, JL Vincent et al., Journal of Infectious Diseases, 2004.
10 UCIs de Norte América y Europa: 857 pacientes
Evalúan la endotoxemia el primer día de ingreso para determinar
el riesgo de desarrollar sepsis severa en las 24 horas siguientes.
97 voluntarios sanos 857 pacientes
Diagnostic and Prognostic Implications of Endotoxemia in Critical Illness:
Results of the MEDIC Study
JC Marshall, D Foster, JL Vincent et al., Journal of Infectious Diseases, 2004.
Odds ratio para Sepsis Severa y nivel de endotoxemia
p < .05 p < .001 3.5
3
2.5
2
1.5
1
0.5
0
0-0.3 0.3-0.39 0.40-0.49 0.50-0.59 0.60-0.69 0.70-1
pg/mL
10 UCIs de Norte
América y Europa:
857 pacientes
Diagnostic and Prognostic Implications of Endotoxemia in Critical Illness:
Results of the MEDIC Study
JC Marshall, D Foster, JL Vincent et al., Journal of Infectious Diseases, 2004.
p = .04
25%
20%
15%
10%
5%
Bajo < 0.4 Intermedio 0.4-0.6 Alto > 0.6 pg/mL
Mortalidad en UCI
Mortalidad hospitalaria
% M
ort
ality
Morrison, DC, Jacobs, DM. Binding of polymyxin B to the lipid A portion of
bacterial lipopolysaccharides. Immunochemistry 1976.
COLUMNAS DE POLIMIXINA PARA FIJAR ENDOTOXINA
Grupos amino (+)
Therapeutic Apheresis and Dialysis 7(1):108–114, 2003
Diagrama de una sección
del filamento de fibras
conjugado
Electromicrografía de un
filamento real
Nishibori. M:
Presented in seminar held in 32nd Japanese Society of Intensive Care Medicine Annual Congress
Adhesión del leucocito al cartucho de Polimixina Scanning Electron Micrograph
36 pacientes con sepsis grave o shock séptico
secundario a infección abdominal (2 años: 1998 -
2001)
Multicéntrico (6), abierto, randomizado
Aleatorizados a:
PMX (17) -1 sola sesión- o
Tratamiento estándar (19)
Shock, 2005
PRINCIPALES RESULTADOS
-PMX fue bien tolerado
-El grupo de PMX mejoró IC, ITSVI y DO2 frente a control
-El grupo de PMX necesitó menos depuración
extrarrenal:
PMX 1 de 16 vs control 7 de 18, p 0.043
-No hubo diferencias en el SOFA
-No hubo diferencias en la estancia en UCI ni en la
mortalidad
(28% vs 29%) (36 pacientes)
Shock, 2005
Objetivo: evaluar la seguridad y el
efecto hemodinámico de TMX en
pacientes con sepsis grave
secundaria a perforación intestinal.
Diseño: Observacional de
intervención multicéntrico (5)
Inclusión:
Perforación intestinal, con
resolución quirúrgica
SOFA 5
Persistencia de criterios de
sepsis grave tras 6 h de la cirugía
Consentimiento informado
Intervención:
2 sesiones de hemoperfusión
separadas 24 horas
7th World Congress TRAUMA, SHOCK, INFLAMMATION AND SEPSIS, March 2007
H. Santiago Apóstol, Vitoria
H. Carlos Haya, Málaga
H. Clínico Universitario, Valencia
H. Doce de Octubre, Madrid
H. Clínico San Carlos, Madrid
13 pacientes
Sexo H 6 / M 7
(54%)
Edad (años) 71 ± 8
APACHE II 24 ± 6
SOFA 9.5 ± 2
Cultivo positivo 8 (61%)
Gram negativos 8 (61%)
Gram negativos + otros 4 (30%)
Mortalidad 6 (46%)
Mortalidad por
APACHE 52%
Antes 1 día - Fin 2 día N = 13 pacientes p
Noradrenalina (μg/Kg/min) 0.89 ± 0.3 a 0.32 ± 0.23 < .05
Plaquetas (x 103) 214 ± 75 a 91 ± 21 < .05
1 día (antes – después TMX) N = 13 pacientes
EB -9 ± 3 a -3 ± 3 < .05
N = 3 pacientes
IC (< 2.5 L/min/m2) 2.1 ± 0.32 vs 3.43 ± 0.37 < .05
7th World Congress TRAUMA, SHOCK, INFLAMMATION AND SEPSIS, March 2007
H. Santiago Apóstol, Vitoria
H. Carlos Haya, Málaga
H. Clínico Universitario, Valencia
H. Doce de Octubre, Madrid
H. Clínico San Carlos, Madrid
Revisión sistemática hasta abril 2006
Pubmed, Cochrane
Idioma: inglés, japonés e italiano
Objetivo: analizar el efecto de PMX en pacientes sépticos
sobre:
Tensión arterial
Uso de drogas vasoactivas
Oxigenación
Mortalidad
Crit Care, 2007
Nakamura et al. 1998 Japan 24 26.8 59.8
Nakamura et al. 1998 Japan 17 23.1 46.4
Shimada et al. 2000 Japan 40 NS N/A
Tani et al. 2001 Japan 88 24.2 50.4
Uriu et al. 2002 Japan 24 NS N/A
Ikeda et al. 2004 Japan 66 26.2 57.6
Nakamura et al. 2004 Japan 12 24.5 51.5
Tojimbara et al. 2004 Japan 24 21.4 40.3
Kushi et al. 2005 Japan 36 24 49.7
Ueno et al. 2005 Japan 16 SSS 32 N/A
Kojika et al. 2006 Japan 24 14.2 19.1
Casella et al. 2006 Italy 14 26.5 58.7
Total 385
Crit Care, 2007
Estudio Año País N APACHE %Mort pred
Diseño pre-post estudio 12 (informan de los parámetros analizados)
1425 pacientes: 978 PMX 447 Tratamiento convencional
Riesgo de muerte tras TMX, incluídos 920 pacientes (15 estudios)
PMX se asocia con menos riesgo de muerte: RR 0.53; IC95% 0.43-0.65
Early use of polymyxin B hemoperfusion in abdominal septic shock: the
EUPHAS randomized controlled trial.
Cruz DN, Antonelli M, Fumagalli R. JAMA 2009; 301: 2445-2452
Ensayo clínico multicéntrico (10 hospitales italianos)
Randomizado y controlado
64 pacientes con sepsis grave de origen abdominal:
- 34 sometidos a 2 sesiones de hemoperfusión con cartucho
de Polimixina B durante 2 horas, repitiendo una segunda
sesión a las 24 horas
- 30 tratamiento convencional
Prevista una inclusión inicial de 60 pacientes / rama: 120
Encuentran:
PAM aumentó en el grupo tratado
de 76 a 84 (p 0.001) y no en el placebo
La mortalidad fue
32% (11 de 34) en tratamiento y
53% (16 de 30) en el grupo convencional
(HR no ajustado 0.43: IC95% 0.2-0.94, Regresión de Cox);
(HR ajustado 0.36: IC95% 0.16-0.8)
Concluyen que el tratamiento de hemoperfusión con polimixina
disminuye la mortalidad y no consideran ético seguir el estudio
Early use of polymyxin B hemoperfusion in abdominal septic shock: the
EUPHAS randomized controlled trial.
Cruz DN, Antonelli M, Fumagalli R. JAMA 2009; 301: 2445-2452
Mortalidad día 28:
11/34 vs 16/30; OR 0.42; IC95%: 0.13-1.29; P=.13
Prolonga el tiempo hasta la muerte sin efecto en la disminución de la
mortalidad Hazard ratio estima la frecuencia relativa de 2 eventos en 2 grupos analizando la
hipótesis de que la hemoperfusión prolonga el tiempo hasta la muerte.
Vincent JL. Polymyxin B hemoperfusion and mortality in abdominal
septic shock. JAMA. 2009;302:1968; author reply 1969-1970.
Amaral AC. Polymyxin B hemoperfusion and mortality in abdominal
septic shock. JAMA. 2009;302:1968-1969; author reply 1969-1970.
Kida Y. Polymyxin B hemoperfusion and mortality in abdominal
septic shock. JAMA. 2009;302:1969; author reply 1969-1970
Early use of polymyxin B hemoperfusion in abdominal septic shock: the
EUPHAS randomized controlled trial.
Cruz DN, Antonelli M, Fumagalli R. JAMA 2009; 301: 2445-2452
¿?
1 Sepsis abdominal
Buen control de foco y abs adecuados
Optimización hemodinámica
“Empeoramiento” en las 6 h tras control de foco
Aplicación precoz: 12 horas tras control de foco
Niveles de Endotoxina > 0.6 pg/mL
2
3
4
5
6
PROPUESTA DE USO: PACIENTES QUE PROBABLEMENTE SE BENEFICIEN
Otros candidatos:
¿Sepsis meningocócica?
“Empeoramiento”:
-Sube el lactato y es > 3 mg/dL o aclaramiento lactato < 10%
-Oliguria progresiva o sube la creatinina
-Incremento de aminas
-Depresión miocárdica (SvO2 < 60%)
-Aparición de ALI (pO2/FiO2 <300) o empeoramiento de la previa
EVITAR EN ALERGIA A POLIMIXINA
Candel FJ, Martínez Sagasti F, Borges M y col. Rev Esp Quimioter 2010; 23 (3):115-121
“Theranostics”: 1 test diagnóstico 1 terapia
Evaluating the Use of Polymyxin B Hemoperfusion in a Randomized
Controlled Trial of Adults Treated for Endotoxemia and Septic Shock
(EUPHRATES) ClinicalTrials.gov NCT01046669
País: USA
Investigador Principal:
Phillip Dellinger (New Jersey )
Inclusión:
-Hipotensión que requiere vasopresores
-El paciente debe haber recibido resucitación con volumen
-Infección documentada/ sospechada
-Endotoxin Activity Assay ≥ 0.60 U
-Aparición de, al menos, una nueva disfunción orgánica
Junio 2010 – Enero 2014
Aleatorizado 1:1
Muestra: 360 pacientes (14 centros)
Objetivo: mortalidad día 28
“Theranostics”: 1 test diagnóstico 1 terapia
Tratamiento sustitutivo:
Inmunodeficiencias Primarias (IDPs)
Inmunodeficiencias Secundarias (VIH, quemaduras,…)
Tratamiento inmunomodulador/antiinflamatorio:
Trastornos hematológicos
Enfermedades neurológicas
Enfermedades reumatológicas
Enfermedades dermatológicas
Procesos infecciosos
INMUNOGLOBULINAS EN LA PRACTICA CLINICA
CARACTERÍSTICAS DE LA GAMMAGLOBULINA INESPECÍFICA
Composición
Preparado de IgG policlonal humana procedente de sangre de
múltiples donantes (>1000):
- Ig G (>95%)
- Ig A en pequeñas cantidades y menos de Ig M, Ig D e Ig E
- Trazas de CD4 y CD8 solubles, moleculas HLA, citocinas
Intravenous Immunoglobulin Therapy for Streptococcal Toxic Shock
Syndrome: A Comparative Observational Study. Kaul R, CID 1998
Intravenous Immunoglobulin Therapy for Streptococcal Toxic Shock
Syndrome: A Comparative Observational Study. Kaul R, CID 1998
Intravenous Immunoglobulin G Therapy in Streptococcal Toxic Shock
Syndrome: A European Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial
Darenberg J et al. CID 2003
17 hospitales. Inicio en Enero 1999. Lento reclutamiento terminó en Mayo 2001.
Previsión: 120 pacientes randomizados (1:1) a IVIG o placebo.
PACIENTES: IG 10 pacientes: 1g/Kg D1, 0,5 g/Kg D2 y D3 vs Placebo 11
Mortalidad 3.6 veces más en grupo placebo SIN significación estadística
INMUNOGLOBULINAS: TRATAMIENTO COADYUVANTE EN SEPSIS
Score-based immunoglobulin G therapy of patients with sepsis: The SBITS
Study (Score-Based Immunoglobulin Therapy of Sepsis). Werdan K.
Crit Care Med 2007
Score-based immunoglobulin G therapy of patients with sepsis: The SBITS
Study (Score-Based Immunoglobulin Therapy of Sepsis). Werdan K.
Crit Care Med 2007
624 analizados:
321 IG
600mg/Kg D0 y
300mg/Kg D1
303 Placebo
No hubo diferencias en la mortalidad a dia 28:
39.3% (126 of 321) en el Grupo ivIgG y 37.3% (113 of 303) en el Grupo placebo
(p .6695)
Enero1991 – Abril 1995
653 pacientes médicos y
quirúrgicos con sepsis
Score-based immunoglobulin G therapy of patients with sepsis: The SBITS
Study (Score-Based Immunoglobulin Therapy of Sepsis). Werdan K.
Crit Care Med 2007
Intravenous immunoglobulin for treating sepsis, severe sepsis and
septic shock (Review)
Alejandria MM, Lansang MAD, Dans LF, Mantaring III JB
The Cochrane Library 2010, Issue 2
γ-GLOBULIN LEVELS IN PATIENTS
WITH COMMUNITY-ACQUIRED SEPTIC
SHOCK
Taccone FS, Stordeur P, De Backer D,
Creteur J and Vincent JL.
Shock 2009
Evolución de las
inmunoglobulinas en 21
pacientes en shock por
infecciones de la comunidad
Los pacientes con niveles bajos
de Ig pueden ser un buen grupo
para estudiar el efecto de
suplementarles con Ig en el shock
séptico
A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, parallelgroup,
adaptive group-sequential phase II study, to determine the efficacy and
safety of BT086 as an adjunctive treatment in severe community acquired
pneumonia (sCAP)
Clinical Phase: II
Short Title: CIGMA (Concentrated IgM for Application) Study
EudraCT Number: 2010-022380-35
82 pacientes con necesidad de ventilación mecánica
Centros en Europa
Inicio de tratamiento en 12 horas tras intubación durante 5 días
BT086 vs Placebo 1:1
Objetivo Primario: días sin Ventilación Mecánica
BT086 contiene Immunoglobulinas 95%
IgM 18–28% (mean 23%)
IgG 48–66%
IgA 15–27%
NO ESTRATIFICA A LOS PACIENTES POR NIVELES DE IG
FUTURO: ESTRATIFICACION
“Theranostics”: 1 test diagnóstico 1 terapia
Individualización de la terapia