UNIVERSIDAD INDUSTRIAL DE SANTANDERFACULTAD DE SALUD: ESCUELA DE MEDICINADEPARTAMENTO DE CIENCIAS BSICASBIOCIENCIAS MDICAS 1: Proyecto de investigacinPor qu los lpidos se adhieren a las paredes de las arterias coronarias en la Aterosclerosis?Jelisa Andrea Pearanda Gaona Cdigo: 2121791 Jose Said Manzano Chaya Cdigo: 2140038PRESENTADO AdR. JUAN MANUEL URBINA GONZALEZINTRODUCCIN En los ltimos aos se han producido importantes avances en el conocimiento de la aterosclerosis, que es una enfermedad en la que la materia grasa se acumula debajo del revestimiento interno de la pared arterial, y que subyace en la mayor parte de los episodios cardiovasculares.1En la mayora de los pases occidentales, la aterosclerosis es la enfermedad ms frecuente y la causa principal de muerte, representando el doble de las muertes por cncer y 10 veces ms que por accidentes2. A pesar de los significativos avances mdicos, la enfermedad de las arterias coronarias (que es producida por la aterosclerosis y causa los infartos) y el ictus (enfermedad cerebrovascular aguda, es decir, de comienzo brusco) aterosclertico son responsables de ms fallecimientos que todas las dems causas juntas. La aterosclerosis afecta a las arterias del cerebro, el corazn, los riones, otros rganos vitales y los brazos y las piernas. Cuando la aterosclerosis se desarrolla en las arterias que alimentan el cerebro (arterias cartidas), se puede producir un ictus; cuando se desarrolla en las arterias que alimentan el corazn (arterias coronarias), se puede producir un infarto de miocardio3.Otra de las consecuencias de la aterosclerosis con graves repercusiones para la salud es la isquemia, que es una enfermedad en la que se produce una disminucin del flujo de sangre rica en oxgeno a una parte del organismo. La isquemia cardaca es un aporte deficiente de sangre y oxgeno al msculo cardaco. Puede haber isquemia tanto cardaca como cerebral o vascular perifrica (en las extremidades). La isquemia puede ser causada por diferentes factores, como la diabetes, el tabaquismo o la obesidad, entre otras, pero cuando es de origen aterosclertico, esta comienza con una acumulacin apenas notable de grasa en las arterias (lesin aterosclertica), la cual va aumentando progresivamente hasta formar una placa severa que obstruye ms del 50% de la luz de la arteria, que es parte central de la arteria, por donde fluye la sangre (ver figura 1). En estos casos la isquemia puede producir dolor o ser totalmente asintomtica, que es cuando se denomina isquemia silenciosa. Por esta razn son importantes los estudios de la capacidad de las arterias de conducir la sangre, como la prueba de esfuerzo o el estudio Holter, en el cual se registra la frecuencia y el ritmo cardaco durante un perodo de 24 horas (o ms). El paciente lleva puesto un dispositivo de grabacin (el monitor Holter) que est conectado a discos que se le colocan sobre el pecho. Si se logra detectar la isquemia silenciosa a tiempo, se pueden aplicar diferentes tratamientos dependiendo del origen de esta.Actualmente la hiptesis ms aceptada considera la aterosclerosis como el resultado de una respuesta inflamatoria de la pared del vaso sanguneo a diferentes formas de lesin. El carcter crnico del proceso conduce a la formacin de lesiones focales o placas que, en fases avanzadas, pueden ocluir la luz de los vasos directamente o mediante complicacin trombtica4.De acuerdo con la Organizacin Mundial de la Salud (OMS), la aterosclerosis es uno de los padecimientos ms preocupantes del mundo occidental, porque sus principales manifestaciones, relacionadas con la cardiopata isqumica y los padecimientos cerebro-vasculares, tienen una alta tasa de mortalidad.5El riesgo de desarrollar aterosclerosis aumenta con la hipertensin arterial, los altos valores de colesterol, el tabaquismo, la diabetes, la obesidad, la falta de ejercicio y la edad avanzada. Tener un pariente cercano que ya ha desarrollado aterosclerosis a una edad temprana tambin aumenta el riesgo. Los varones tienen un riesgo mayor de padecer esta enfermedad que las mujeres, aunque despus de la menopausia el riesgo aumenta en las mujeres y finalmente se iguala al de los varones.Figura 1. Progresin en las arterias de las placas de ateroma y sus consecuencias.6Los nmeros 2, 3, 4 hacen referencia al grado de dao que se presenta al interior del vaso sanguneo, al acumularse la grasa, y como poco a poco logra obstruir el vaso en casi su 100%. A la derecha vemos las complicaciones ms comunes de cuando se presenta esta lesin (placa severa) en distintas arterias del cuerpo.

Para prevenir la aterosclerosis, se deben eliminar los factores de riesgo controlables, como los valores elevados de colesterol en la sangre, la presin arterial alta, el consumo de tabaco, la obesidad y la falta de ejercicio. As, dependiendo de los factores de riesgo especficos de cada persona, la prevencin cambia consecuentemente. Afortunadamente, tomar medidas para llevar a cabo algunos de estos objetivos ayuda a llevar a cabo los otros. Por ejemplo, hacer ejercicio ayuda a perder peso, pero hacer ejercicio y dejar de fumar ayudan a disminuir los valores del colesterol y de la presin arterial. El hbito de fumar es particularmente peligroso para las personas que ya tienen un riesgo elevado de sufrir enfermedades cardacas. Fumar cigarrillos disminuye la concentracin del colesterol bueno o colesterol con lipoprotenas de alta densidad (HDL) y aumenta la concentracin del colesterol malo o colesterol con lipoprotenas de baja densidad (LDL)7. El colesterol tambin aumenta el valor del monxido de carbono en la sangre, lo que puede incrementar el riesgo de lesiones del revestimiento de la pared arterial y adems contrae las arterias ya estrechadas por la aterosclerosis y, por tanto, disminuye la cantidad de sangre que llega a los tejidos. Por otra parte, fumar aumenta la tendencia de la sangre a coagularse, lo que incrementa el riesgo de enfermedad arterial perifrica, enfermedad de las arterias coronarias, ictus y obstruccin de un injerto arterial tras una intervencin quirrgica8.El tratamiento de la aterosclerosis puede consistir en cambios del estilo de vida, medicinas y procedimientos mdicos o ciruga.Los objetivos del tratamiento son: Aliviar los sntomas. Disminuir los factores de riesgo para retardar o detener el depsito de placa. Disminuir el riesgo de que se formen cogulos de sangre. Ensanchar las arterias coronarias obstruidas por la placa. Prevenir las enfermedades relacionadas con la aterosclerosis.Los cambios en el estilo de vida a menudo sirven para prevenir o tratar la aterosclerosis. En algunas personas estos cambios pueden ser el nico tratamiento necesario.Una alimentacin saludable forma parte importante de un estilo de vida sano. Consumir una alimentacin saludable puede prevenir que se eleven la presin arterial alta y el colesterol o reducir sus valores. Tambin puede ayudarle a mantenerse en un peso saludable9.ASPECTOS RELEVANTESLas lipoprotenas son complejos macromoleculares (molculas grandes) compuestos por una parte de protenas y otra de lpidos. Las grasas no son hidrosolubles (no se disuelven en un medio acuoso como la sangre) y ellas necesitan viajar a travs de la sangre para llegar a los diferentes tejidos del cuerpo, para poder hacerlo, utilizan a las lipoprotenas, que funcionan como el vehculo, el carro en donde los lpidos (colesterol y triglicridos) son transportados en la sangre.En las clulas existen receptores que van a reconocer la parte proteica de las distintas lipoprotenas, permitiendo as que las clulas puedan utilizar los lpidos que necesita.

Figura 2. Clasificacin de lipoprotenas.10

Existen diferentes tipos de lipoprotenas como:1. Protenas de transporte, como quilomicrn y quilomicrn remanente de tamao 1000 nm aprox. Los quilomicrones son grandes partculas esfricas que transportan los triglicridos provenientes de la absorcin intestinal en la sangre hacia los tejidos.2. Protenas consideradas como malas, como la lipoprotena de muy baja densidad (VLDL) de tamao 70 nm aprox, la lipoprotena de densidad intermedia (IDL) de tamao 40 nm aprox y la lipoprotena de baja densidad (LDL) de tamao 20 nm aprox. Las lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL) contienen en su mayor parte triglicridos y una pequea parte de colesterol. Hay una lipoprotena que acta como enzima (sustancia proteica) llamada lipoprotena lipasa o lipoprotena de densidad intermedia (IDL), la que en ciertos tejidos como tejido adiposo, mama, cerebro o glndulas suprarrenales, libera a los triglicridos de las VLDL quedando as estas solo con una pequea cantidad de colesterol.

Las lipoprotenas de baja densidad (LDL) que transportan el colesterol a las clulas. El colesterol LDL a menudo se denomina colesterol malo porque un exceso de LDL en la sangre da lugar a una acumulacin de grasa (denominada placa) en las paredes de las arterias, la cual inicia el proceso de la enfermedad aterosclertica, lo que podra causar enfermedades cardiovasculares (accidentes cerebrovasculares y ataques al corazn). Esto sera como cuando se tiene una manguera para regar y esta se va tapando por el depsito de tierra en las paredes de la manguera ocasionando la disminucin en la salida del agua hacia las plantas.3. Protenas consideradas como buenas, como la lipoprotena de alta densidad (HDL) de tamao 10 nm aprox, ya que transportan el colesterol de las clulas nuevamente al hgado, donde puede ser eliminado del organismo. Se cree que los niveles elevados de esta lipoprotena reducen el riesgo cardiovascular.

La asociacin de la aterosclerosis con diferentes factores de riesgo, como los valores elevados de lipoprotenas de baja densidad (LDL), la hipertensin, la diabetes y el hbito tabquico, gener la hiptesis de respuesta al dao para explicar la gnesis y el desarrollo de las lesiones. De acuerdo con esta hiptesis, uno de los episodios ms tempranos en la aterognesis es la acumulacin de LDL en la pared arterial, donde sufren modificacin oxidativa. Estas LDL perturban la funcin endotelial y, con ello, todas las propiedades antiaterognicas (propiedades que previenen la formacin del ateroma) del endotelio. Adems, los macrfagos y las clulas musculares lisas captan estas LDL oxidadas a travs de radicales libres y se transforman en clulas espumosas, (ver figura 3) que son derivadas de stas clulas, cuya acumulacin progresiva en la capa ms interna de las arterias contribuye a la evolucin de las lesiones. Por tanto, el desarrollo de las lesiones conlleva la activacin tanto de las clulas endoteliales como de las musculares lisas y de los monocitos/macrfagos. Figura 3. Corte sagital de la arteria11

MECANISMOS INVOLUCRADOS EN LA FORMACIN DE LA LESIN ATEROSCLERTICALa experiencia acumulada durante las ltimas dcadas ha permitido formular varias hiptesis que intentan explicar el origen y el desarrollo de la aterosclerosis, entre las de mayor aceptacin se encuentran:1. Hiptesis de la modificacin oxidativa de las LDL.2. Hiptesis de la respuesta a la retencin de las LDL.3. Hiptesis de la respuesta al dao.4. Hiptesis autoinmune.

1. Hiptesis de la modificacin oxidativa de las LDLEn 1989, Steinberg y otros postularon la hiptesis sobre la modificacin oxidativa de las LDL.12 Esta teora tiene sus antecedentes en las investigaciones realizadas por dos grupos de investigadores de los Estados Unidos. El primero de ellos demostr que las LDL provocaban daos a clulas endoteliales en cultivo, donde la condicin suficiente y necesaria para que esto sucediera era el hecho de que las LDL sufrieran un proceso de oxidacin. Por otra parte, en la Universidad de California, un segundo grupo de investigadores demostr que las LDL presentes en un medio de cultivo de clulas endoteliales, comenzaban a ser reconocidas por macrfagos y esto suceda debido a la modificacin oxidativa de estas partculas. De ah que la hiptesis formulada en torno a estos hallazgos sugiri que la LDL oxidada era capaz de promover la formacin de clulas espumosas, a travs de su captacin por los macrfagos, lo cual constitua un evento temprano y fundamental para que tuviera lugar el inicio y desarrollo del proceso aterosclertico.

2. Hiptesis de la respuesta a la retencin de las LDLEsta hiptesis postula que el evento molecular clave en la aterognesis es la retencin subendotelial de lipoprotenas (Lp) aterognicas, en particular de LDL; lo cual es necesario y suficiente para que se produzca el inicio de la lesin en una arteria normal. La retencin en el espacio subendotelial ocurre por la atraccin de aminocidos bsicos especficos, presentes en la apoprotena B100 (ApoB100) con carga positiva, con los grupos cargados negativamente de las prostaglandinas (PG) que forman parte de la matriz extracelular (MEC) de la ntima arterial.13 Los fenmenos oxidativos afectan los residuos de lisina de la ApoB100, es decir su parte funcional, y como resultado de esto se produce un aumento de la carga negativa neta de las partculas de LDL y con ello dejan de ser reconocidas por el receptor ApoB100 (regulado mediante un mecanismo de retroalimentacin negativa dependiente del contenido de colesterol intracelular) y las PG, lo cual favorece su internalizacin por parte de los receptores de los macrfagos. La retencin de estas Lp incrementa su tiempo de residencia en la ntima arterial y por tanto, la posibilidad de sufrir modificaciones hidrolticas y oxidativas en su estructura, con lo cual aumenta su poder aterognico. A pesar de que esta hiptesis fue planteada luego de que Steinberg y otros enunciaran la hiptesis oxidativa, es sin lugar a duda, la que describe y aborda desde un punto de vista fenomenolgico y cronolgico el evento molecular patognico clave en la aterognesis.

3. Hiptesis de la respuesta al daoEsta hiptesis fue planteada a finales de la dcada de los 90, en la cual se asume que los daos provocados al endotelio vascular son responsables de la fase de activacin endotelial y con ello del inicio del proceso aterosclertico.14 De acuerdo con esta teora, entre las principales alteraciones que sufre el endotelio se encuentran: el aumento de la permeabilidad, particularmente a lipoprotenas aterognicas y la expresin de molculas de adhesin (protenas transmembranales) como la E-selectina, P-selectina, molcula de adhesin de clulas endoteliales vasculares-1 (VCAM-1) y la molcula de adhesin intercelular-1 (ICAM-1). Estas molculas se unen a sus correspondientes receptores en monocitos y linfocitos T circulantes e inducen el reclutamiento de estas clulas al sitio de la lesin.Entre las causas ms relevantes de dao se pueden citar el estrs hemodinmico al cual estn sometidas las bifurcaciones de las grandes arterias (acentuado en la hipertensin arterial), el estrs metablico, as como la presencia de infecciones persistentes (citomegalovirus o Chlamydia pneumoniae). El proceso inflamatorio que se desencadena, en respuesta a estos y otros daos, afecta la integridad endotelial, no solo desde el punto de vista estructural, sino tambin funcional. Esto provoca adherencia, agregacin plaquetaria y la acumulacin de tejido conectivo y lpidos en la ntima arterial. La hiptesis de respuesta al dao o hiptesis inflamatoria, como tambin se le conoce, ha sido recientemente enriquecida con nuevos hallazgos experimentales, que sugieren la activa participacin de la capa externa de los vasos sanguneos (tnica adventicia) frente al dao a la pared arterial. Los fibroblastos, principal poblacin celular presente en la adventicia, poseen caractersticas histolgicas, bioqumicas y funcionales particulares que contribuyen a regular la respuesta vascular ante un dao. Se ha demostrado que, bajo condiciones de estrs, los fibroblastos pueden activarse y promover una serie de cambios funcionales en la vasculatura. En respuesta a estos daos, los fibroblastos generan grandes cantidades de especies reactivas del oxgeno (ERO o tambin ROS, por sus siglas en ingls; tambin denominados radicales libres de oxgeno), lo cual favorece el incremento de los fenmenos proliferativos y la afectacin del tono vascular.15 Por otra parte, los fibroblastos regulan la composicin de la matriz extracelular de la adventicia y es conocido que en el desarrollo de la aterosclerosis se ve afectada esta composicin. Estos cambios, conjuntamente con la produccin de citocinas pro-inflamatorias como el factor transformante del crecimiento-beta1 (TGF-b1), estimulan la transformacin de los fibroblastos en miofibroblastos. Estos ltimos son capaces de migrar hacia la capa media, incluso hasta la ntima de las arterias y contribuir al engrosamiento y la neovascularizacin. Todos estos hallazgos apuntan hacia una necesaria atencin a los cambios que tienen lugar en la adventicia de las arterias, como parte de los fenmenos que ocurren durante el desarrollo y progreso de la aterosclerosis.

4. Hiptesis autoinmuneEsta hiptesis presenta sus bases en los procesos de la respuesta inmunolgica que tienen lugar ante los diferentes estmulos aterognicos. En las lesiones aterosclerticas se ha podido observar la existencia de complejos de anticuerpos, antgenos y protenas del sistema del complemento en el espacio subendotelial, mientras que se han identificado linfocitos B en los bordes de las lesiones. Tambin se ha comprobado que las etapas ms tempranas de la aterosclerosis se caracterizan por una reaccin inmunolgica probablemente causada por autoantgenos. En esta etapa es posible identificar linfocitos T presentes en la lesin, incluso, antes que se produzca el desarrollo de la placa. Posteriormente se produce una infiltracin al espacio subendotelial de clulas mononucleares, como linfocitos T auxiliadores CD4+ (Th1), aunque tambin pueden estar presentes linfocitos CD8+, monocitos, macrfagos y mastocitos.16En la aterosclerosis existen autoantgenos primarios como la LDL oxidada y las protenas de estrs trmico (conocidas como HSP por sus siglas en ingls, Heat Shock Proteins) y secundarios como la b2-glicoprotena y componentes estructurales de algunos microorganismos.De estos autoantgenos los ms estudiados han sido la LDL oxidada y las HSP. Estas ltimas estn presentes en todos los organismos vivos y su funcin biolgica responde a la necesidad de autoproteccin celular. Las HSP se localizan en diferentes compartimentos celulares como la mitocondria, el ncleo, el retculo endoplasmtico y el citoplasma. Estas protenas han sido conservadas a travs del proceso evolutivo y participan en el recambio, reparacin y aclaramiento de protenas que han sido daadas o inactivadas, de ah que se sinteticen en altas concentraciones cerca de regiones donde se produzca estrs celular, como en el endotelio vascular y los procesos inflamatorios.17Las HSP protegen las clulas endoteliales del estrs hemodinmico, el cual afecta la homeostasis vascular. Sin embargo, este intento por salvar a las clulas puede ser revertido en un proceso totalmente contrario. La presencia en la superficie celular de protenas de estrs trmico especficas (HSP60) constituye una seal para que el sistema inmunitario las reconozca, se active y la clula sea destruida. En personas jvenes se ha comprobado que la presencia de anticuerpos anti-HSP60 posee un valor predictivo sobre la presencia de un desarrollo aterognico temprano y la ocurrencia de fenmenos cardiovasculares adversos.18 Durante la oxidacin de las LDL se producen cambios estructurales en las protenas que las conforman, as como aldehdos reactivos que poseen un elevado poder inmunognico. Se ha observado que existe una interrelacin entre las LDL oxidadas y las HSP, puesto que las primeras pueden, por s mismas, desencadenar la produccin de HSP por parte de las clulas endoteliales. En el suero de pacientes con enfermedades cardiovasculares de origen aterotrombtico se han podido identificar anticuerpos anti-LDL-ox, as como linfocitos T reactivos contra las LDL-ox, los cuales pueden ser utilizados como marcadores clnicos de estas enfermedades. Por otra parte, las LDL-ox pueden interactuar con protenas plasmticas como la b2-glicoprotena I y favorecer la formacin de complejos. La unin de autoanticuerpos a estos complejos antignicos, a nivel del endotelio vascular, provoca su activacin y una respuesta inmunolgica del tipo inflamatoria.19Finalmente, otro aspecto que debe destacarse es el hecho de que la inmunidad innata tambin desempea una funcin fundamental en el proceso aterosclertico. Las clulas de la inmunidad innata tienen la capacidad de reconocer patrones moleculares asociados a patgenos (PAMP).20 Las LDL-ox y las HSP forman parte de estos PAMP, por lo cual son capaces de activar las primeras lneas de defensa inmunolgica. Estos PAMP pueden ser reconocidos por receptores celulares como los RB y los receptores del tipo toll (TLR), presentes en la superficie de clulas presentadoras de antgenos (APC), como macrfagos, clulas dendrticas y endoteliales. Estas presentan el antgeno a las clulas T efectoras y estimulan la produccin de anticuerpos por parte de linfocitos B.Basados en estas y otras muchas evidencias, varios autores coinciden en que la aterosclerosis cumple con los criterios planteados para definir una enfermedad autoinmune, los cuales son: la existencia de autoantgenos conocidos (LDL-ox, HSP-60); la posibilidad de inducir la enfermedad en animales vrgenes con dichos autoAg; la existencia de autoanticuerpos; el desarrollo de la enfermedad en animales vrgenes a travs de una transferencia pasiva de clulas T; y la disminucin de los sntomas de la enfermedad mediante la inmunomodulacin de animales de experimentacin con aterosclerosis.

ConclusionesBasados en los datos obtenidos a travs de la investigacin sobre la aterosclerosis, pudimos concluir que no hay una sola causa por la cual se d el dao aterosclertico en las paredes de las arterias coronarias, entre las causas principales se encuentran: hiptesis de la modificacin oxidativa de las LDL, hiptesis de la respuesta a la retencin de las LDL, hiptesis de la respuesta al dao e hiptesis autoinmune. Estas se pueden presentar en las personas de manera conjunta o individual, donde hay varios factores que se relacionan y la causa de adherencia puede deberse a la presencia de una o varias de estas hiptesis. An hay mucho por investigar respecto al dao aterosclertico y el desarrollo de algn medicamento verdaderamente efectivo para el control de la enfermedad. Sin embargo estas revisiones de tema indican los caminos para realizar una investigacin ms detallada en el futuro e ir determinando an ms los parmetros en los cuales ocurre la adherencia de los lpidos.

Bibliogrfia: (1. 2.) Merck Sharp & Dohme de Espaa, S.A. MSD estar bien. Aterosclerosis. 2012. Consultado: Agosto 30 de 2014. Disponible: http://pacientes.msd.com.co/manual-merck/003-enfermedades-cardiovasculares/026-aterosclerosis/aterosclerosis.aspx (3. 4.) National Heart, Lung, and Blood Institute, Gary H. Gibbons. Cmo se trata la aterosclerosis? November 21, 2011. Consultado: Agosto 30 de 2014. Disponible: http://www.nhlbi.nih.gov/health-spanish/health-topics/temas/atherosclerosis/treatment.html (5) Organizacin Editorial Mexicana. La Prensa. La ateroesclerosis, primera causa de muerte en Mxico, seala estudio de la UNAM. 2 de enero de 2011. Consultado: Agosto 30 de 2014. Disponible: http://www.oem.com.mx/laprensa/notas/n1909566.htm (6) Imagen Modificada, Progresin en las arterias de las placas de ateroma y sus consecuencias, Blog La Buena nutricion. DislipemiasAbril 13, 2010 Consultado: Agosto 30 de 2014. Disponible: http://labuenanutricion.wordpress.com/2010/04/13/dislipemias-2/ (7) Fuster V, Badimon L, Badimon JJ, Chesebro JH. The pathogenesis of coronary artery disease and acute coronary syndromes (part II). N Engl J Med 1992; 326:310-8.(8) Steinberg D, Parthasarathy S, Crew TE, Khoo JC, Witztum JL. Beyond cholesterol: modification of low density lipoprotein that increase its atherogenecity. N Engl J Med. 1989; 320:915-24.(9). Hessler JR, Robertson AL Jr, Chisolm GM. LDL-induced cytotoxicity and its inhibition by HDL in human vascular smooth muscle and endothelial cells in culture. Atherosclerosis. 1979; 32:213-29. (10) Ana Sofa De Agrela. Clasificacin de lipoproteinas. Blog hospitalwebquest. Riesgo Cardiovascular en la Dislipidemia de la Diabetes Tipo 2. Consultado: Agosto 30 de 2014. Disponible: http://hospitalwebquest.wikispaces.com/Riesgo+Cardiovascular+en+la+Dislipidemia+de+la+Diabetes+Tipo+2 (11) A.D.A.M. Corte de arteria. Blog Salud 180 El estilo de vida saludable. Aterosclerosis. Consultado: Agosto 30 de 2014. Disponible: http://www.salud180.com/salud-z/aterosclerosis (12)Morel DW, DiCorleto PE, Chisolm GM. Endothelial and smooth muscle cells alter low density lipoprotein in vitro by free radical oxidation. Arteriosclerosis. 1984; 4:357-64.(13) Nakajima K, Nakano T, Tanaka A. The oxidative modification hypothesis of atherosclerosis: the comparison of atherogenic effects on oxidized LDL and remnant lipoproteins in plasma. Clin Chim Acta. 2006; 367:36-47. (14) Ross R. Atherosclerosis-and inflammatory disease. N Engl J Med. 1999; 340:115-26.(15). Gao PJ, Li Y, Sun AJ, Lin JJ, Ji KD, Zhang YZ, et al. Differentiation of vascular myofibroblasts induced by transforming growth factor beta1 requires the involvement of protein kinase C alpha. J Mol Cell Cardiol. 2003; 35:1105-12.(16. 19.) Mackay IR, Leskovsek N, Rose NR. Cell damage and autoimmunity: a critical appraisal. J Autoimm. 2008; 30:5-11.(17). Xiao Q, Mandal K, Schett G. Association of serum-soluble heat shock protein 60 with carotid atherosclerosis. Stroke. 2005; 36:2571-6.(18. 20.). Alard JE, Dueymes M, Youinou P, Jamin C. Modulation of endothelial cell damages by anti-HSP60 autoantibodies in systemic autoimmune diseases. Autoimm Rev 2007; 6:438-43.

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