Polynucleotide Evolution

8/7/2019 Polynucleotide Evolution

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Adv. Spa ce Res. Vol .4 , No.12, pp.1 43-1 51, 1984 0273-1177/84 $0.00 + .50Printed in Great Brit ain. All rights reserved. Copyright C OS PA R

P O L Y N U C L E O T I D E E V O L U T I O N ,H Y P E R C Y C L E S A N D T H E O R I G INT H E G E N E T I C C O D E O FP Schus t erlnsti tut fa r T heore tische Ch em ie un d Strahlencheraie Universiti i tWien , Wahringerstrasse 17, A 1090 Wien , Au stria

A B S T R A C TE x p e r i m e n t s o n p o l y n u c l e o t i d e r e p l i c a t i o n a r e d e s c r i b e d w i t h i n t h e f r a m e o fa k i n e t i c t h e o r y o f m o l e c u l a r e v o l u t i o n . F o u r p r i n c i p l e s o f e a r l y e v o l u t i o na r e d i s c u s s e d a n d i l l u s t r a t e d b y m e a n s o f a m o d e l f o r th e o r i g i n o f t r a n s -l a t i o n .

I N T R O D U C T I O NP o l y n u c l e o t i d e s , i n p a r t i c u l a r t h e R N A f r o m s i m p l e b a c t e r i o p h a g e s , r e p r e s e n tt h e o nl y p r e s e n t l y k n o w n m o l e c u l e s w h i c h c a n b e u s e d f o r e x p e r i m e n t a l s t u d i e so n e a r l y e v o l u ti o n . B y " e v o l u t i o n " w e m e a n h e r e a p r o c e s s o f d e v e l o p m e n t i nt h e s e n s e o f D a r w i n ' s t h e o r y of b i o l o g i c a l e v o l u t i o n . T h i s i s a n o p t i m i -z a t i o n p r o c e s s o f e x c e s s p r o d u c t i o n b a s e d o n m u t a t i o n a n d s e l e c t io n . I n r e -p l i c a t i n g p o l y n u c l e o t i d e s t h e e x c e s s p r o d u c t i o n i s g i v e n b y t h e d i f f e r e n c e i nr a t e c o n s t a n t s o f r e p l i c a t i o n a n d d e g r a d a t i o n . D u r i n g t h e l a st t wo d e c a d e se x t e n s i v e i n v e s t i g a t i o n s w e r e c a r r i e d o u t o n t h e Q ~ r e p l i c a s e s y s t e m / I - 3/ .T h i s i s a n e x p e r i m e n t a l s y s t e m f o r " i n v i t r o " R N A r e p l i c a t i o n w h i c h c o n s i s t so f a n R N A d e p e n d e n t R N A p o l y m e r a s e - t h e c o m m o n l y c a l l e d Q B r e p l i c a s e - ,a c t i v a t e d m o n o n u c l e o t i d e s , t h e t r i p h o s p h a t e s G T P , A TP , C T P a n d U T P a s w e l l a ss u i t a b l e t e m p l a t e f o r r e p l i c a t i o n . S u c h a s u i t a b l e t e m p l a t e i s e i t h e r t h en a t u r a l R N A o f t h e p h a g e Q 8 o r a n y o t he r R N A w h i c h c a r r i e s t h e r e c o g n i t i o ns i t e f o r th e r e p l i c a s e a n d w h i c h h a s a s u f f i c i e n t l y r i c h s e c o n d a r y s t r u c t u r ei n o r d e r to a v o i d c o m p l e t e d o u b l e s t r a n d a s s o c i a t i o n d u r i n g r e p l i c a t i o n . T h es p e c i f i c r e c o g n i t i o n s i t e c o n s i s t s o f t w o C C C t r i p l e t s a t a r a t h e r f l e x i b l ed i s t a n c e o f a f e w t o a b o u t 1 5 b a s e s / 4 / . R e c e n t l y , a n a t t e m p t t o a t t a c h t h er e c o g n i t i o n s i t e s o n t o a n o n - v i r a l m e s s e n g e r R N A w a s s u c c e s s f u l / 5 /. T h isR N A c a n b e a m p l i f i e d n o w b y t he Q 8 s y s te m , a n d t h e r e b y a n i m p o r t a n t s t e pf o r w a r d t o w a r d s a g e n e t i c e n g i n e e r i n g o n t h e R N A l e v el h a s b e e n a c c o m p l i s h e d .E f f i c i e n t r e p l i c a t i o n r e q u i r e s r e c o g n i t i o n s i t e s o n b o t h t h e p l u s a n d t h em i n u s s t r a n d s o f t h e R N A. T h e r e s u l t a r e " i n v e r t e d p a l i n d r o m e s " o n t h e 3'a n d 5' e n d s o f t he p o l y n u c l e o t i d e ( F i g ur e I ). T h e e x i s t e n c e o f r e c o g n i t i o ns i t e s o n b o t h s t r a n d s a s a p r e r e q u i s i t e o f R N A r e p l i c a t i o n h a s b e e n f o u n da l s o w i t h o t h e r R N A v i r u se s , e . g. w i t h i n f l u e n z a A v i r u s / 6 /. T h e o t h e r r e -q u i r e m e n t o f R N A r e p l i c a t i o n b y Q B r e p l i c a s e i s a s u f f i c i e n t l y r i c h s e c o n -d a r y s t r u c t u r e . R e p l i c a t i o n p r o c e e d s f i r s t t h r o u g h d o u b l e s t r a n d f o r m a t i o n ,b u t t h e n t h e e n z y m e s t o p s at c e r t a i n p o s i t i o n s , t h e s o - c a l l e d p a u s e s i t e s/ 7/ . T h e n, t h e s t r u c t u r e o f t h e t e m p l a t e a n d t h e n e w l y s y n t h e s i z e d s t r a n da r e r e f o l d e d u n d e r s e p a r a t i o n o f t h e d o u b l e - h e l i c a l r e g i o n. W h e n t h e R N Ad o e s n o t f o r m a s u f f i c i e n t l y r i c h s e c o n d a r y s t r u c t u r e , t h e e n z y m e s y n t h e -s i z e s a d o u b l e s t r a n d w h i c h i s n o t a c c e p t e d a s t e m p l a t e f o r f u r t h e r R N As y n t h e s i s . A n i l l u s t r a t i v e e x a m p l e is p r o v i d e d b y p o l y C : t h e h o m o p o l y m e rb i n d s t o t h e e n z y m e s i n c e i t c a r r i e s t h e r e c o g n i t i o n s i t e ( C CC . .. . C C C ) . T h e nt h e c o m p l e m e t a r y s t r a n d i s s y n t h e s i z e d a n d a d o u b l e h e l i x p o l y C . p o l y G isf o r m e d . T h i s i s t h e f i n a l p r o d u c t s i n c e t h e p o l y C ' p o l y G s t r a n d s d o n o ts e p a r a t e .T h e a v o i d a n c e o f d o u b l e s t r a n d f o r m a t i o n i s o n e o f t he m o s t d i f f i c u l t p r o -b l e m s f o r e n z y m e - f r e e R N A r e p l i c a t i o n . I n t h e i r e l e g a n t s e r i e s o f e x p e r i m e n t sL e s l i e O r g e l a n d c o w o r k e r s s u c c e e d e d t o f i n d t h e c o n d i t i o n s f o r e f f i c i e n tt e m p l a t e i n d u c e d e n z y m e - f r e e R N A s y n t h e s i s / 8 / . T h e y h a v e n o t b e e n a b l e s of a r to s e p a r a t e t h e d o u b l e s t r a n d s f o r m e d u n d e r t h e c o n d i t i o n s o f t he

14 3


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144 P. Schus ter

P l u s s t r a n d B i n d i n g s i t e s5 'p p p G G G G A C C C C C C G G A A G G G G G G - - - - A C C [ ~ G A A G G G G G G U U C ~ - ~ 3 '

Minus strand5 'p p p G G G G A A C C C C C C U U C G G G G G U c c c r 6 ~ U U C C G G G G G G U C [ ~ C " ] 3 '

F i g . 1. T h e 3 '- an d 5 ' - t e r m i n a l s e q u e n c e s o f a n R N A w h i c h i s r e c o g n i z e da s t e m p l a t e b y Q B - r e p l i c a s e / 4/ . N o t e, t h a t th e s e q u e n c e s o f p l u s - a n dm i n u s - s t r a n d r e f l e c t t h e r e q u i r e m e n t t h a t b o t h h a v e to b e r e c o g n i z e d b yt h e e n z y m e i n o r d e r t o m a k e r e p l i c a t i o n p o s s i b l e . T h i s f a c t , i n t u r n,c r e a t e s a r e l a t i o n b e t w e e n t h e 3 ' - a n d t h e 5' t e r m i n u s .

p o l y m e r i z a t i o n r e a c t i o n . R N A r e p l i c a t i o n , h o w e v e r , r e q u i r e s s i n g l e s tr a n dt e m p l a t e s .S e p a r a t i o n o f th e p r i m a r y d o u b l e h e l i x f o r m e d d u r i n g t e m p l a t e i n d u c e d R N A -s y n t h e s i s i n t o t w o s i n g l e s t r a n d s i s o n e r e a s o n f o r t h e us e o f a n e n z y m e i nt h e t e st t u b e e v o l u t i o n e x p e r i m e n t s . A n o t h e r r e a s o n i s th e t i me r e q u i r e d f o rs u c h s t ud i e s . E n z y m e f r e e RN A p o l y m e r i z a t i o n i s s i mp l y t o o s l o w in o r d e r t oa l l o w f o r a s u f f i c i e n t l y l a r g e n u m b e r o f g e n e r a t i o n s w h i c h a r e n e c e s s a r y t ob e a b l e t o o b s e r v e e v o l u t i o n a r y p h e n o m e n a . L o w f i d e l i t y o f e n z y m e f r e e r e p l i -c a t i o n p r e s u m a b l y r e p r e s e n t s a n i m p o r t a n t o b s t a c l e f o r e f f i c i e n t r e p l i c a t i o na s w e l l .

E V O L U T I O N A R Y O P T I M I Z A T I O N " IN V I T R O"I n th i s s e c t i o n we p r e s e n t b r i e f l y t h e r e s u l t s o f e x p e r i m e n t s o n D a r w i n i a ne v o l u t i o n o f R N A m o l e c u l e s w h i c h w e r e u n d e r t a k e n i n o r d e r t o p r o v e a n d s u p p or ta k i n e t i c t h e o r y o f m o l e c u l a r e v o l u t i o n f o r m u l a t e d i n t h e e a r l y s e v e n t i e s b yM a n f r e d E i g e n / 9 / a n d d e v e l o p e d f u r t h e r b y h i m s e l f a n d o t h e r s i n c l u d i n g t h ea u t h o r / 1 0 /.E v o l u t i o n c a n b e v i s u a l i z e d a s a n o p t i m i z a t i o n p r o c e s s o f r e p l i c a t i o n r a t e sw h i c h i s b a s e d on m u t a t i o n a n d s e l e c t i o n . I t i s, t h u s, u s i n g c o u n t e r a c t i n gm e c h a n i s m s w h i c h c r e a t e v a r i a t i o n o r u n i f o r m i t y , r e s p e c t i v e l y . I n t h e p r i m i -t i v e s y s t e m s w e c o n s i d e r n o w w e a r e d e a l i n g w i t h e x c l u s i v e l y c o m p e t i n g r e p l i -c a t i n g e l e m e n t s , t h e R N A m o l e c u l e s . T h e n we h a v e e s s e n t i a l l y t w o m e c h a n i s m sl e a d i n g t o a u n i f o r m p o p u l a t i o n : (I) a d a p t i v e s e l e c t i o n a n d (2) r a n d o m s e -l e c t i on . V a r i a t i o n i s c r e a t e d b y p o i n t m u t a t i o n s a n d o t h e r r e a r r a n g e m e n t s o fp o l y n u c l e o t i d e s e q u e n c e s s u c h a s d e l e t i o n s o f p a r t s of t he s e q u e n c e o r i n -s e r t i o n s b y p a r t i a l r e p e t i t i o n s ( F i gu r e 2) .E v o l u t i o n a r y o p t i m i z a t i o n h a s b e e n o b s e r v e d e x p e r i m e n t a l l y w i t h R N A i n t h e Q Bs y s te m . T h e e x p e r i m e n t a l t e c h n i q u e o r i g i n a l l y a p p l i e d b y S o l S p i e g e l m a n / I /m i m i c s a n o p e n s y s t e m f a r f r o m e q u i l i b r i u m b y " s e r i a l t r a n s f e r " ( F i gu r e 3) .D u r i n g t h e f i r s t f e w t r a n s f e r s t h e r at e of R N A s y n t h e s i s i n c r e a s e s s p o n t a n e -o u s l y , t h e p r o p e r t y t o i n f e c t b a c t e r i a l c e l l s i s lo s t, a n d t h e m o l e c u l a rw e i g h t d e c r e a s e s . A f t e r a b o u t 1 0 0 t r a n s f e r s t h e r e p l i c a t i n g s y s t e m a p p r o a c h e sa n o p t i m u m . L a t e r o n a n i m p o r t a n t d i s c o v e r y w a s m a d e b y S u m p e r a n d L u c e / 1 1 /w h i c h w a s c o n f i r m e d a n d a n a l y s e d i n d e t a i l b y B i e b r i c h e r e t a i . / 1 2 - 1 4 / : i nt h e a b s e n c e o f t e m p l a t e t h e e n z y m e Q B r e p l i c a s e s y n t h e s i z e s R N A " d e no v a " .O p t i m i z a t i o n o f r e p l i c a t i o n r a t e s l e a d s t o e l o n g a t i o n o f th e R N A m o l e c u l e s i nt h i s c a s e a n d f i n a l l y a n o p t i m u m R N A i s s e l e c t e d . T h e r e s u l t s o f t h e s e t e s tt u b e e x p e r i m e n t s o n t h e e v o l u t i o n o f R N A m o l e c u l e s a r e s u m m a r i z e d i n F i g u r e 4.R e c e n t l y , H i l l a n d B l u m e n t h a l / 1 5 / q u e s t i o n e d t h e " de n o v a " e x p e r i m e n t s w i t hQ S r e p l ic a s e . T h e y t r i e d t o d i s p r o v e t h e o n s e t o f RN A s y n t h e s i s w i t h o u t t e m -p l a t e b y u s i n g h i g h l y p u r i f i e d e n z y m e f r a c t i o n s . U n f o r t u n a t e l y , t h e s e e x p e r i-m e n t s w e r e c a r r i e d o u t u n d e r c o n d i t i o n s u n d e r w h i c h " d e n o v a " s y n t h e s i s w a sa l s o n o t d e t e c t a b l e w i t h o t h e r e n z y m e p r e p a r a t i o n s ( B i e b ri c h e r, p e r s o n a lc o m m u n i c a t i o n ) . T h u s , t h i s c r i t i c i s m o f " d e n o v a " s y n t h e s i s i s o f f t h e p o i n t .F o r t h e d e t a i l e d a r g u m e n t s o n w h i c h t h e o c c u r e n c e o f " d e no v a " R N A s y n t h e s i si s b a s e d w e r e f e r t o th e l i t e r a t u r e / 1 3 , 1 4 / .


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Polynucleotide Replication and the Origin of the Code 145

[MECHANISMS CREATINGI ~ N I F O R M I T Y I I v A R ' A " ' u T Y I

(1)ADAPTIVE SELECTION (1) POINT MUTATION(2}RANDOM SELECTION ~ (2) DELETION" " ( 3 ) I N S E R T I O N

~" ~ (GENEDUPLICATION)

(3)CO-OPERATION(HYPERCYCLES)

[&)RECOMBtNATION(COMPARTMENTS)

F i g .p o p u l a t i o n s .

I A NALYSER I

t O t 2A t ~ l A t A t A t . . . . . . .

t , t o . A tt 2 t o 2 a tt 3 : t O 3 ~t ~ : t o / . A tt s : t o s a t

2. M e c h a n i s m s c r e a t i n g u n i f o r m i t y a n d v a r i a t i o n i n e v o l v i n g

Q / I - R E P L I C A S EG T P . A T PC T P , U T P 1 E X C E S S

F i g . 3. T h e t e c h n i q u e o f s e r i a l t r a n s f e r e x p e r i m e n t s / I /. R N A o f t h eb a c t e r i o p h a g e Q 8 g r o w s i n a m e d i u m w h i c h c o n t a i n s t h e e n z y m e Q B r e p l i -c a s e a s w e l l a s t h e f o u r n u c l e o s i d e t r i p h o s p h a t e s A T P , U T P , G T P a n d CT Pi n e x c e s s . A f t e r a t i m e A t a s a m p l e i s t a k e n o u t o f t h e t e s t t u b e . P a r to f i t i s a n a l y z e d , p a r t o f i t i s t r a n f e r r e d i n t o a n e w m e d i u m . T h e p r o -c e d u r e i s r e p e a t e d a f t e r t i m e i n t e r v a l s o f A t.

A D A P T I V E A N D R A N D O M S E L E C T I O NP r o v i d e d s e v e r a l c o n d i t i o n s a r e f u l f i l l e d w e o b s e r v e s e l e c t i o n i n a n e n s e m b l eo f r e p l i c a t i n g p o l y n u c l e o t i d e s / 1 6 / . F o r t h e p u r p o s e o f i l l u s t r a t i o n w ea s s u m e t h e f o l l o w i n g m e c h a n i s m s o f r e p l i c a t i o n a n d d e g r a d a t i o n o f R NA m o l e -c u l e s :

f k(A) +Ik ~ * 2I k (I)

f, kd k

Ik 4 * (B) (2)w i t h k = 1 , 2 , . . . , n . B y I w e d e n o t e a n i n d i v i d u a l R N A s e q u e n c e , A s t a n d s f ort h e a c t i v a t e d m o n o m e r s G T P, A T P , C T P a n d U T P, B f o r t h e d e g r a d a t i o n p r o d u c t sG M P , A M P , C M P a n d UM P . I n o u r s i m p l e e x a m p l e t h e c o n c e n t r a t i o n s o f A a n d Ba r e a s s u m e d t o b e c o n s t a n t .


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146 P. Schus ter

V I R A L - R N A ]DE6RADATION THROUGH

ReARRANGENeNTS

v = / . 5 0 0 ~ v - 3 0 0 - 5 0 0. s e ~ , A , T R A N S f e R I ~ T , ~ A L - R , A I

v = 2 0v = 1 "'DE NOVO" SYNTHESIS

I MONO_NUCLEOTIDES CHAIN eLONGATIONGTP ATP. CTP.UT P

SM ALL OLIGO-NUCLEOTIDESv = 2.3.,'. .. .F ig . 4. T he r e s u l t s o f e v o l u t i o n a r y o p t i m i z a t i o n i n t h e t e s t t u be( s c h e m a t i c a l l y )

T h e o c c u r r e n c e o f s e l e c t i o n i s b o u n d t o f o u r p r e r e q u i s i t e s :(I) an e n e r g y o r m a t e r i a l f l u x w h i c h k e e p s t h e s y s t e m f a r f r o m e q u i l i b r i u m ,(2) a d e g r a d a t i o n p r o c e s s w h i c h i s i r r e v e r s i b l e f o r p r a c t i c a l p u r p o s e s , d ~ < < d k

o r d ~ = O r e s p e c t i v e l y ( k = 1 ,2 . . .. . n ) ,(3) a r e p l i c a t i o n p r o c e s s w h i c h i s i r r e v e r s i b l e f o r p r a c t i c a l p u r p o s e s , f ~ < < f ko r f ~ = O r e s p e c t i v e l y ( k = 1, 2 . . .. . n ) a n d(4) a r e p l i c a t i o n p r o c e s s w h i c h i s a u t o c a t a l y t i c i n f i r s t o r d e r a s e .g .r e a c t i o n (I). H i g h e r o r d e r a u t o c a t a l y t i c p r o c e s s e s , t h e s e a re r e a c t i o n s w h e r em o r e t h a n o n e r e p l i c a t i n g m o l e c u l e c a t a l y s e s t h e r e p l i c a t i o n p r o c e s s ( se e b e -l o w) , c a n h a v e m u l t i p l e s t e a d y s t a t e s a n d , h e n c e , t h e r e i s n o u n i q u e l y d e -f i n e d e v o l u t i o n a r y o p t i m u m .T h e f i r st t wo p r e r e q u i s i t e s a r e " c o n d i t i o n e s s i n e q u i b u s n o n " w h e r e a s t h el a t t e r t w o, (3) a n d ( 4), a r e n e c e s s a r y f o r " g l o b a l s e l e c t i o n " . B y t h i s w em e a n s e l e c t i o n f o r a l l v a l u e s o f r a t e c o n s t a n t s a n d e x t e r n a l p a r a m e t e r s . I f(3) an d (4) a r e n o t f u l f i l l e d w e o b s e r v e s e l e c t i o n o n l y f o r c e r t a i n r a n g e s o fp a r a m e t e r v a l u es .L e t us a s s u m e t h a t w e a r e d e a l i n g w i t h a n e n s e m b l e o f n p o l y n u c l e o t i d e s w i t hd i f f e r e n t v a l u e s o f t h e r a t e c o n s t a n t s f ~ a n d d ~ ( k = I, 2 , . .. . n ). T h e n , w e h a v ea n e x a m p l e f o r a d a p t i v e s e l e c t i o n . T h e R N A m o l e c u l e w i t h t h e m a x i m u m n e t r a t eo f s y n t h e s i s

I m : f m - d m = m a x { ( f k - d k ) ; k = I , 2 . . . . . n } (3)i s se l e c te d . D u r i n g a d a p t i v e s e l e c t i o n w e o b s e r v e a m o n o t o n o u s i n c r e a s e o f t het o t a l ra t e of R N A s y n t h e s i s i n t he s y s t em . A d a p t i v e s e l e c t i o n i s s u m m a r i z e di n F i g u r e 5.N o w, w e c o n s i d e r t h e a l t e r n a t i v e e x t r e m e , a l l r a t e c o n s t a n t s a r e e q u a l : f l == f g = . . . = f = f a n d d ~ = d o = . . . = d = d. D e s p i t e t h i s k i n e t i c d e g e n e r a c y , s e l e c t i d nd o ~ s o c c u g . I n t h i ~ c ~ s e , h o w e v e r , i t i s t h e r e s u l t o f a s t o c h a s t i c p r o c e s s .T h e s e q u e n c e w h i c h i s u l t i m a t e l y s e l e c t e d i s c h o s e n a t r a n d o m a n d w e c h a r a c -t e r i z e t he p r o c e s s a s " r a n d o m s e l e c t i o n " . T h e m a t h e m a t i c a l a n a l y s i s o f t h ec o r r e s p o n d i n g e q u a t i o n s o f s t o c h a s t i c k i n e t i c s c a n b e f o u n d i n / 17 , 1 8 /. O nec h a r a c t e r i s t i c f e a t u r e of r a n d o m s e l e c t i o n c o n c e r n s t h e t o t a l r at e o f R N As y n t h e si s : i t r e m a i n s e s s e n t i a l l y c o n s t a n t ( F ig u r e 5 ). A d o m i n a t i n g s e q u e n c en e v e r t h e l e s s , c a n b e r e p l a c e d b y a n e u t r a l m u t a n t . T h i s p r o c e s s i s t h e a n a l o -g o n to " n e u t r a l e v o l u t i o n " w i t h h i g h e r o r g a n i s m s a s i t i s r e v e a l e d b y t h e r e -s u l t s o f m o l e c u l a r e v o l u t i o n ( Fo r a r e c e n t c o l l e c t i v e v o l u m e o n t h e " n e u t r a lt h e o r y " s e e e . g . /1 9/ ).A d a p t i v e s e l e c t i o n d o m i n a t e s w h e n t h e r a t e c o n s t a n t s o f n e w l y f o r m e d a d v a n t a -g e o u s m u t a n t s a r e s u f f i c i e n t l y d i f f e r e n t f r o m t h o s e o f t h e s e q u e n c e s p r e s e n ti n t h e p o p u l a t i o n . T h i s i s t h e c a s e i n s y s t e m s f a r f r o m t h e e v o l u t i o n a r y o p -t i m um . W e m a y c a l l t h i s p h a s e a s " e a r l y e v o l u t i o n " . R a n d o m s e l e c t i o n , i n c o n -t r ar y , d o m i n a t e s t h e " l a t e" p h a s e o f e v o l u t i o n w h e n t h e r a t e o f R N A s y n t h e s i si s a l r e a d y v e r y c l o s e t o i t s o p t i m u m v a l u e .

E R R O R T H R E S H O L D A N D L I M I T S O F G E N O M E L E N G T H SI n o r d e r t o d e s c r i b e R N A r e p l i c a t i o n a p p r o p r i a t e l y w e h a ve t o e x t e n d t h es i m p l e m e c h a n i s m (1) a n d (2) b y t h e e x p l i c i t c o n s i d e r a t i o n o f m u t a t i o n s . T h e


5/9


t l - - d I

" - - - - - - - - " " - - e

'.-'. i IJ J tl I l l . . . . . . . . . . . . . .

t . 1 . L i

I , O ~ . T ~ I i , ' T , O , , I lT O T AL R A T E 0 ~ R N & ' ~ Y N T I S ~ I " i , l

! . , ~ , , l l i -I I , i - - . , ~ ~ A XI E V ~ U T ~ O ~ R V a " T i , , Z A T , O .

f - - d L

f - - d e

f - - d I

f ~ l I

f ~ d

I RAM00M ~ELECTJDN

T O T AL P AT E O F N N A ' S Y N T W ~ S CONSY

NFUTI#AL FVo LurIox ILATF XHASF;I

' I . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. 5 X , t ; I ,

F i g. 5. A c o m p a r i s o n o f a d a p t i v e a n d r a n d o m s e l e c t i o n a s t h e y o c c u rd u r i n g t h e e a r l y a n d l a t e p h a s e o f e v o l u t i o n ( In t h e l a t t e r c a s e n e u t r a l ,i .e . k i n e t i c l y d e g e n e r a t e m u t a n t s a r e i n d i c a t e d b y "p r i m e " , " d o u b l epri me" Ii I~ I~ etc.)

c o r r e s p o n d i n g k i n e t i c s y s t e m s h a v e b e e n d i s c u s s e d e x t e n s i v e l y i n t h e p a s t( se e e .g . / 9 , 1 0 , 2 0 / ) . W e d i s p e n s e h e r e f r o m a l l d e t a i l s a n d s u m m a r i z e o n l yt h e m o s t i m p o r t a n t r e s u l t s o f t h e s e i n v e s t i g a t i o n s .M u t a t i o n s h a v e t wo i m p o r t a n t c o n s e q u e n c e s o n s e l e c t i o n :(I) T h e y c r e a t e a m u t a n t d i s t r i b u t i o n w h i c h a c c o m p a n i e s t h e s e l e c t e d " m a s t e rs e q u e n c e ". T h e s t a t i o n a r y d i s t r i b u t i o n h a s b e e n c a l l e d " q u a s i s p e c i e s " i n a n a -l o g y t o th e n o t i o n o f a s p e c i e s i n b i o l o g y / 1 0 /.(2) T h e f o r m a t i o n o f a q u a s i s p e c i e s i s c o n s t r a i n e d t o a n a c c u r a c y o f r e p l i c a -t i o n w h i c h i s a b o v e a p r e c i s e l y d e f i n e d m i n i m u m a c c u r a c y Q ~ 4 ~ " B e l o w t h i sm i n i m u m t h e m e c h a n i s m o f i n h e r i t a n c e b r e a k s d o w n. G e n e t i c T ~ T o r m a t i o n i s n ol o n g e r c o n s e r v e d i n a g i v e n p o p u l a t i o n .T h e m i n i m u m a c c u r a c y o f r e p l i c a t i o n i s e q u i v a l e n t t o a m a x i m u m c h a i n l e n g t ho f t h e p o l y n u c l e o t i d e t o b e r e p l i c a t e d p r o v i d e d t h e r e e x i s t s a m e a n s i n g l ed i g i t a c c u r a c y o f t h e r e p l i c a t i o n p r o c e s s . T h i s m e a n s i n g l e d i g i t a c c u r a c y ,i s a m e a s u r e f o r t h e c o r r e c t i n c o r p o r a t i o n o f t h e c o m p l e m e n t a r y b a s e i n t o t heg r o w i n g p o l y n u c l e o t i d e c h a i n :

- ~ m a xQm in = q (4)E q u a t i o n ( 4), t h u s , p r e d i c t s a l i m i t t o t h e l e n g t h o f g e n o m e s f o r a g i v e nm e c h a n i s m o f r e p l i c a t i o n w h i c h i s c h a r a c t e r i z e d b y it s m e a n s i n g l e d i g i ta c c u r a c y , q . R e l a t i o n (4) h a s b e e n c h e c k e d f o r s i m p l e R N A v i r u s e s / 1 0 / . I nt h e s e s y s t e m s w e f o u n d t h a t t h e a c t u a l g e n o m e l e n g t h s c o m e v e r y c l o s e t o t h ee r r o r t h r e s h o l d . I n c a s e of p r e b i o t i c e v o l u t i o n w e c a n n o t a s s u m e t h e e x is t e nc eo f o p t i m i z e d e n z y m e s w h i c h c a n o p e r a t e a t a p r e c i s i o n w h i c h i s c o m p a r a b l e t ot h a t of p r e s e n t d a y v i r u s s p e c i f i c r e p l i c a s e s . H e n c e , t h e l e n g t h s o f p r e b i o -t i c p o l y n u c l e o t i d e s w e r e m u c h s h o r t e r , a t l e a s t w h e n t h e y a c t e d a s i n f o r m a -t i o n c a rr i e r s . U s i n g t h e r e s u l t s o f O r g e l a n d c o w o r k e r s / 8 / w e e s t i m a t e


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]48 P. Schus ter

m a x i m u m l e n g t h s i n t h e r a n g e o f 1 OO b a s e s. R o u g h l y s p e a k i n g , R N A m o l e c u l e s o ft h e s am e l e n g t h s a s p r e s e n t d a y t - R N A ' s m a y h a v e b e e n p o s s i b l e w i t h o u t t h eh e l p o f s p e c i f i c e n z y m e s .

C O - O P E R A T I O N A N D T H E D Y N A M I C S O F C O M P L E X S Y S T E M S

I n o r d e r t o o v e r c o m e t h e l i m i t s o f e r r o r p r o p a g a t i o n , m o r e c o m p l e x m o l e c u l a rs y s t e m s h a v e t o f or m . L e t u s n o w a s k w h a t t h e m o s t s i m p l e n u c l e u s f o r s u c h am o r e c o m p l e x s y s t e m m i g h t l o o k l ik e . F i r s t o f al l i t w o u l d h a v e t o g u a r a n t e ec o - o p e r a t i o n o f i n f o r m a t i o n c a r r i e r s . S i n c e t h e s e i n f o r m a t i o n c a r r i e r s a r ep o l y n u c l e o t i d e s a nd , th u s, i n h e r e n t c o m p e t i t o r s , c o - o p e r a t i o n p r i m a r i l y m e a n ss u p p r e s s i o n o f c o m p e t i t i o n .T h e s i m p l e s t d y n a m i c a l s y s t e m w h i c h i n t r o d u c e s c o - o p e r a t i o n i n t o a n e n s e m b l eo f c o m p e t i t o r s m a k e s us e o f s e c o n d o r d e r a u t o c a t a l y s i s . T h e n , t h e r e a c t i o ni n e q u a t i o n (I) h a s t o b e r e p l a c e d b y

fk~ ) 2I k + I (5).(A) + I k + Ij 3P o l y n u c l e o t i d e s h a v e t w o fu n c t i o n s : t h e y ac t a s t e m p l a t e s f o r r e p l i c a t i o n(I ) a n d h a v e c a t a l y t i c a c t i v i t y ( Ij ). C o - o p e r a t i o n o c c u r s i n a n e n s e m b l e o fs e c o n d o r d e r a u t o c a t a l y s i s i f m u t u a l e n h a n c e m e n t o f t h e r a t e s o f s y n t h e s i sp r e va i l s o v e r s e l f - e n h a n c e m e n t . F o r t w o c o m p e t i t o r s t h i s s i m p l y m e a n s

f21 > f11 an d f12 > f22 (6).E q u a t i o n (6) i s a l w a y s f u l f i l l e d i f s e l f - e n h a n c e m e n t c a n b e e x c l u d e d ( f , 1= O ,f 2 2 =O ) . C o - o p e r a t i v e s y s t e m s o f t h i s t y p e h a v e b e e n c a l l e d " h y p e r c y c l e s ~/ 9 , 1 0 / . T h e i r d y n a m i c s h a s b e e n a n a l y z e d i n g r e a t d e t a i l ( F or a c o m p l e t ep r e s e n t a t i o n o f th e k i n e t i c a n a l y s i s s e e th e t w o r e v i e w s / 2 1 , 2 2 / ) .S i m p l e s e c o n d o r d e r a u t o c a t a l y s i s i s n o t t h e o n l y wa y t o i n t r o d u c e c a t a l y t i ca c t i v i t y i n t o a n e n s e m b l e o f p o l y n u c l e o t i d e s . O t h e r m e c h a n i s m s a r e c o m p l e xf o r m a t i o n o r t r a n s l a t i o n i n t o p r o t e i n / 1 0/ . I n g e n e r a l , o n e w i l l o b t a i n ar a t h e r i n v o l v e d d y n a m i c a l s y s t e m w h i c h c a n b e r e d u c e d t o t h a t of a " h y p e r-c y c l e " o r t o s o m e c o m p e t i t i v e s y s t e m u n d e r s u i t a b l e c o n d i t i o n s . D e s p i t e s e -v e r a l a t t e m p t s t o d e v e l o p a g e n e r a l t h e o r y o f n o n l i n e a r a u t o c a t a l y t i c s y s t e m si n o r d e r t o b e a bl e t o m a k e p r e d i c t i o n s o n c o m p l i c a t e d r e l a t i o n n e t w o r k s n os u c h t h e o r y i s a v a i l a b l e y e t . P r e d i c t i o n s , t h e r e f o r e , c a n b e m a d e o n l y f o rs p e c i a l a n d s i m p l e e n o u g h s y s t e m s (A r e c e n t a p p r o a c h t o c o m p l e x r e a c t i o n n e t -w o r k s h a s b e e n p r e s e n t e d b y C l a r k e / 2 3 /) .C o - o p e r a t i v e s y s t em s , o n c e f o r m e d , a r e n o t e a s i l y r e p l a c e d b y f a v o u r a b l em u t a n t s . T h e d y n a m i c s o f t h e s e s y s t e m s i m p o s e s a v e r y s t r o n g c o n s t r a i n t o nt h e o p t i m i z a t i o n p r o c e s s . W e c a n v i s u a l i z e h y p e r c y c l e s a s an a d d i t i o n a lp r i n c i p l e c r e a t i n g u n i f o r m i t y ( F i g ur e 2 ).

A M O D E L F O R E A R L Y E V O L U T I O NB a s e d o n t he r e s u l t s o f t e s t t u b e e v o l u t i o n a n d on t he g e n e r a l c o n s i d e r a t i o n sa b o u t c o m p l e x a u t o c a t a l y t i c r e a c t i o n n e t w o r k s a m o d e l f o r p r e b i o t i c e v o l u t i o nh a s b e e n w o r k e d o u t i n s o m e d e t a i l / 1 0 , 2 4 , 2 5 / . W e d o n o t i n t e n d t o r e p e a th e r e w h a t h a s b e e n s a i d e l se w h e r e . I n s t e a d , w e g i v e a s u m m a r y o f t h e s e q u e n c eo f s t e p s w h i c h l e a d f r o m o n e l e v e l o f o r g a n i z a t i o n t o t he n e x t h i g h e r l e v e l( F i g u r e 6 ) .L e t us a s s u m e t h a t a d y n a m i c a l l y o r g a n i z e d s y s t e m h a s b e e n f o r m e d b y e v o l u -t i o n a r y o p t i m i z a t i o n o f r e p l i c a t i o n r a t e s a n d i n t e g r a t i o n o f c o m p e t i t o r s i n t oa c o - o p e r a t i v e u n i t . Th e n , c o m p a r t m e n t f o r m a t i o n a n d i n d i v i d u a l i z a t i o n a p p e a rt o b e t he n e x t l o g i c a l l y r e q u i r e d s t e p s / 2 5/ . T h e f o r m a t i o n o f a c o - o p e r a t i v eu n i t i m p o s e s a c o n s t r a i n t o n e v o l u t i o n a r y o p t i m i z a t i o n . T h e s y s t e m i s f o r c e dt o d e v e l o p a h i g h d e g r e e o f u n i f o r m i t y w h i c h l a t e r l o o k s l i k e a " f r o z e na c c i d e n t " . P h y s i c a l i s o l a t i o n o f t h e c o - o p e r a t i v e u n i t i n a c o m p a r t m e n t r e -s t o r e s e v o l u t i o n a r y o p t i m i z a t i o n . T h e e v a l u a t i o n w i t h r e s p e c t to r e p l i c a t i o na n d p r o l i f e r a t i o n i s n o w l a i d on t h e l e v e l o f e n t i r e c o m p a r t m e n t s . W e c a n i n-t e r p r e t c o m p a r t m e n t f o r m a t i o n o r i n d i v i d u a l i z a t i o n a s a p r i n c i p l e l e a d i n g t ov a r i a b i l i t y ( F i g u re 2 ).A n i n s p e c t i o n o f b i o l o g i c a l e v o l u t i o n s u g g e s t s t h a t t h e fo u r p r i n c i p l e s o fe v o l u t i o n a p p l y a l s o t o l at e r s t a ge s , w h e n e u c a r y o t i c c e l l s w e r e f o r m e d f r o mp r i m i t i v e p r e c u rs o r s , w h e n m u l t i c e l l u l a r o r g a n i s m s o r i g i n a t e d f r o m u n i c e l l u -l a r p r e c u r s o r s , e t c.


7/9


I O U R . , ; C , P E S O F v o L u , o ;,II R E P U CA T , O N I E LE cT ' NI O t Y N U C L . E O T , O E S I

O P T I M IZ A T I O N O F )( 2 } M U T A T I O N R E P L I C A T I O N A T E S

1 3 1E R R O R P R O P A G A T IO N :L I M I T A T I O N O F G E N O M E L E N G T H S

C O -O P E R A TIO N I IN T E G R A T IO N O F L . . . ~ R E P L I C A T I O N - T R A N S L A T I O N I" H Y P E R C Y C L E S - [ C O M P E T IT O R S I I U N I T . G E N E T I C C O D E IC O N S T R A I N E D O P T IM I Z A T IO N . " F R O Z E N A C C I D E N T S "

[ O P T I M I Z A T IO N FI N D I V I D U A L I Z A T I O NI t ,) | R E P L I C A T I O N R A T E S" C O M P A R T M E N T S ] O F C O M P A R T M E N T S

P R O T O C E L L S I

F i g. 6. F o u r p r i n c i p l e s o f e v o l u t i o n w h i c h l e a d f r o m a l o w e r t o w a r d s ah i g h e r h i e r a r c h i c a l l e v e l o f o r g a n i z a t i o n / 2 4 /.

A P R I M I T I V E G E N E T I C C O D EA s i n d i c a t e d i n F i g u r e 6 t h e m o d e l f o r e a r l y e v o l u t i o n h a s b e e n a p p l i e d t ot h e o r i g i n o f g e n e t i c t r a n s l a t i o n . T h e r e b y , m o d e l c o n s i d e r a t i o n s w e r e c o m -b i n e d w i t h c o m p a r a t i v e s e q u e n c e s t u d i e s o f t - R N A ' s / 2 6 - 2 8 / a s w e l l a s w i t ht h e r e s u l t s o f o l i g o n u c l e o t i d e i n t e r a c t i o n k i n e t i c s / 2 9 / . T h e e s s e n t i a l f e a -t u r e s of o u r m o d e l a r e s e v e r a l p r e d i c t i o n s w h i c h a p p e a r t o b e m e a n i n g f u l i nt h e c o n t e x t o f p r e b i o t i c c h e m i s t r y a n d w h i c h e v e n t u a l l y w i l l l e a d t o c o n c l u -s i v e e x p e r i m e n t s i n t he f u t u re :(1) I n o r d e r t o g u a r a n t e e s u f f i c i e n t s t a b i l i t y o f m e s s e n g e r - R N A - t - R N Ac o m p l e x e s t h e p r i m i t i v e c o d o n s a n d a n t i c o d o n s w o u l d h a v e t o b e r i c h i n G an dC.(2) I n o r d e r t o a v o i d s l i d i n g o f t h e t - R N A a l o n g t h e m e s s e n g e r d u r i n g r i b o -s o m e - f r e e t r a n s l a t i o n o n e n e e d s s o m e r e p e t i t i v e p a t t e r n o f p e r i o d t h r e e a sp o s t u l a t e d b y C r i c k e t a l. / 3 0 / . A c t u a l l y , a p a t t e r n o f t h e t y p e - P u r i n e . N .P y r i m i d i n e - (N s t a n d s f o r e i t h e r p u r i n e o r p y r i m i d i n e ) h a s n ot y e t b ee n c o m -p l e t e l y r e m o v e d b y m u t a t i o n s a n d d o e s s t i l l e x i s t a s a k i n d o f b a c k g r o u n dn o i s e i n t h e s e q u e n c e s o f p r e s e n t d a y R N A ' s a n d D N A ' s / 3 1/ .(3) C o m b i n i n g (I) a n d (2) in a s t r a i g h t f o r w a r d w a y w e o b t a i n f o u r c o d o n sw h i c h a r e p r e s e n t l y u s e d f o r th e a m i n o ac i d s

g l y c i n e = G G C , a l a n i n e = G C Ca s p a r t i c a c i d = G A C a n d v a l i n e = G U C .

T h e s e f o u r a m i n o a c i d s a r e t h e a t t h e s a m e t i m e t h e m o s t a b u n d a n t a m i n oa c i d s i n p r e b i o t i c s i m u l a t i o n e x p e r i m e n t s .(4) N u c l e o t i d e b i n d i n g p r o b a b l y w a s o n e o f t he m o s t a n c i e n t p r o p e r t i e s o f e n -c o d e d p o l y p e p t i d e s . R o s s m a n n e t al . / 3 2 / m a d e a n a l i g n m e n t s t u d y o f v a r i o u sd e h y d r o g e n a s e s a n d o t h e r n u c l e o t i d e b i n d i n g p r o t e i n s i n o r d e r t o r e c on s t r u c ta p o s s i b l e c o m m o n a n c e s t o r p r o t e i n . W a l k e r / 3 3 / a n a l y z e d t h e 2 1 - s i t e a m in oa c i d s e q u e n c e s o f t h e n u c l e o t i d e - b i n d i n g s u r f a c e a n d t r i e d to i d e n t i f y t h ep r e c u r s o r a m i n o a c i d s c o d e d i n t o t h e a n c e s t r a l s u r f a c e w h i c h i s a s s u m e d t o b ea b o u t 3 . 1 0 9 y e a r s o l d. H e c o n c l u d e s t h a t v a l i n e a n d o n e o r b o t h o f t heg r o u p a s p a r t i c a c i d - g l u t a m i c a c i d w o u l d b e l i k e l y p r e c u r s o r s w i t h v a l i n ep r e d o m i n a t i n g . B o t h c o n s t i t u e n t s of t h e a n c i e n t r e c o g n i t i o n s i t e a r e m e m b e r so f t h e g r o u p o f t h e f i r s t f o u r a m i n o a c i d s .O u r k n o w l e d g e o n t h e p h y s i c s o f p o l y n u c l e o t i d e - p o l y p e p t i d e i n t e r a c t i o n s i sf r a g m e n t a r y o n l y . T h e r e f o r e , a l l th e d e t a i l s o f t h e p r o c e s s a n d t he p r o p e r -t i e s w h i c h m i g h t h a v e p l a y e d m a j o r r o l e s i n e a r l y t r a n s l a t i o n a r e n o t k n o w ny e t . S o, w e h a v e t o w a i t f o r t h e r e s u l t s o f e x p e r i m e n t a l r e s e a r c h i n t h i sf i e l d b e f o r e we c a n c o n c l u s i v e l y c o n t i n u e t h e s p e c u l a t i o n s o n t h e o r i g i n o ft h e g e n e t i c c o d e .A c k n o w l e d g e m e n t s : T h i s w o r k w a s s u p p o r t e d f i n a n c i a l l y b y t h e " A u s t r i a n F o n d sz u r F 6 r d e r u n g d e r W i s s e n s c h a f t l i c h e n F o r s c h u n g ( P r o j e c t n o 52 8 6) . T e c h n i c a la s s i s t a n c e i n p r e p a r i n g t h e m a n u s c r i p t b y M r s . J . J a k u b e t z a n d M r . J . K ~ n i g i sg r a t e f u l l y a c k n o w l e d g e d .


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150 P. Schus ter

R E F E R E N C E SI. S . S p i e g e l m a n , A n a p p r o a c h t o t h e e x p e r i m e n t a l a n a l y s i s o f p r e c e l l u l a r

e v o l u t i o n , Q u a r t e r l y R e v i e w o f B i o p h y s i c s 4, 2 1 5 ( 19 71 )2. C . W e i s s m a n n , T h e m a k i n g o f a p h a g e , F E B S L e t t e r s 4 O S , 1 0 ( 19 74 )3. C . K . B i e b r i c h e r , D a r w i n i a n s e l e c t i o n o f s e l f - r e p l i c a t i n g R N A - m o l e c u l e s ,

E v o l u t i o n a r y B i o l o g y 1 6, 1 ( 19 83 )4. B . O . K ~ p p e r s a n d M . S u m p e r , M i n i m a l r e q u i r e m e n t s f o r t e m p l a t e r e c o g n i t i o n

b y b a c t e r i o p h a g e Q B re p l i c a s e : a n a p p r o a c h t o a g e n e r a l R N A - d e p e n d e n tRNA syn thesi s. Pro c.N atl .Ac ad. Sci. (USA) 72, 2640 (1975)5. E . A . M i e l e , D . R . M i l l s a n d F . R . K r a m e r , A u t o c a t a l y t i c r e p l i c a t i o n o f a r e -com bin ant RNA. J. M ol.B iol . 171, 218 (1983)6. U . D r o s s e l b e r g e r , V . R . R a c a n i e l l o , J . J . Z a z r a a n d P . P a l e s e , 3 ' - a n d 5 ' -t e r m i n a l s e q u e n c e s o f i n f l u e n z a A , B a n d C v i r u s R N A - s e g m e n t s a r e h i g h l yc o n s e r v e d a n d s h o w p a r t i a l i n v e r t e d c o m p l e m e n t a r i t y . G e n e 8, 3 1 5 ( 19 80 )7. D . R . M i l I s , C . D o b k i n a n d F . R . K r a m e r , T e m p l a t e - d e t e r m i n e d , v a r i a b l e r a te o fRNA cha in elo nga tio n, Cell 15, 541 (1978)8. T . I n o u e a n d L . E . O r g e l , A n o n e n z y m a t i c p o l y m e r a s e m o d e l . S c i e n c e , 2 19 , 8 5 9(1983)9. M . E i g e n , S e l f - o r g a n i z a t i o n o f m a t t e r a n d t h e e v o l u t i o n o f b i o l o g i c a l

m a c r o m o l e c u l e s , N a t u r w i s s e n s c h a f t e n 5 8, 4 6 5 ( 19 71 )10. M . E i g e n a n d P . S c h u s t e r , T h e h y p e r c y c l e - a p r i n c i p l e o f n a t u r a l s e l f -o r g a n i z a t i o n , S p r i n g e r - V e r ~ a g , B e r l i n 19 7 91 1. M . S u m p e r a n d R . L u c e , E v i d e n c e f o r : 'd e n o v o " p r o d u c t i o n o f s e l f - r e p l i c a -t i n g a n d e n v i r o n m e n t a l l y a d a p t e d R N A s t r u c t u r e s b y b a c t e r i o p h a g e Q Br e p l i c a s e , P r o c . N a t l . A c a d . S c i . ( U S A ) 7 2, 1 6 2 ( 19 75 )12. C . K . B i e b r i c h e r , M . E i g e n a n d R. L u ce , P r o d u c t a n a l y s i s o f R N A g e n e r a t e d"de novo" by QB repli case, J. M ol.B iol. 148, 369 (1981)13. C . K . B i e b r i c h e r , M . E i g e n a n d R . L u ce , K i n e t i c a n a l y s i s o f t e mp l a t e i n -s t r u c t e d a n d " de n o v o " R N A s y n t h e s i s b y Q B r e p l i c a s e , J . M o l . B i o l . 1 4 8,391 (1981)14. C . K . B i e b r i c h e r , S . D i e k m a n n a n d R . L uc e , S t r u c t u r a l a n a l y s i s o f s e l f - re -p l i c a t i n g R N A s y n t h e s i z e d b y Q B r e p l i c a s e , J . M o l . B i o l . 1 5 4, 6 2 9 ( 1 98 2)1 5. D . H i l l a n d T . B l u m e n t h a l , D o e s Q B r e p l i c a s e s y n t h e s i z e R N A i n t h e a b s e n c eof templ ate? , Nat ure 301, 350-3 52 (1983)1 6. P . S c h us t e r , K i n e t i c s o f c o m p l e x s e l f r e p l i c a t i n g m o l e c u l a r s y s t em s , i n:D y n a m i c s o f b i o c h e m i c a l s y s t em s , e d. J . R i c h a r d , P l e n u m P r e s s, N e w Y o r k19841 7. P . S c h u s t e r a n d K . S i g m u n d , R a n d o m s e l e c t i o n - a s i m p l e m o d e l b a s e d o nl i n e a r b i r t h a n d d e a t h p r o c e s s e s , B u l l . M a t h . B i o l . 4 6, 1 1 ( 19 84 )1 8. P . S c h u s t e r a n d K . S i g m u n d , R a n d o m s e l e c t i o n a n d t h e n e u t r a l t h e o r y -s o u r c e s o f s t o c h a s t i c i t y i n r e p l i c a t i o n , i n: S t o c h a s t i c P h e n o m e n a a n dC h a o t i c B e h a v i o u r i n C o m p l e x S y s t e m s, e d. P . S c h u s t e r , S p r i n g e r V e r l a gB e r l i n 1 9 84 , p . 1 8 61 9. M. K i m u r a , e d . , M o l e c u l a r E v o l u t i o n ~ P r o t e i n P o ! ~ n n or p h i s m a n d t h e N e u t r a l

T h e o r y, S p r i n g e r V e r l a g, B e r l i n 1 9 8 320 . J . S w e t i n a a n d P . S c h u s t e r , S e l f - r e p l i c a t i o n w i t h e r r o r s - a m o d e l f o rp o l y n u c l e o t i d e r e p l i c a t i o n , B i o p h y s i c a l C h e m i s t r y 1 6, 3 2 9 (1 98 2)2 1. P . S c h u s t e r , S e l e c t i o n a n d e v o l u t i o n i n m o l e c u l a r s y s t e m s , i n: N o n l i n e a r

P h e n o m e n a i n P h y s i c s a n d B i o l o g y , e d s. R . H . E n n s , B . L . J o n e s , R . M . M i u r a ,S ' .S . R an g n ek a r , P l e n u m P u b l . C o . , N e w Y o r k 1 9 8 1 , p . 4 8 5


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Polynucleotide Replication an d th e Origin of th e Code 151

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Polynucleotide Evolution