PNÖMOKOKLARDA DİRENÇ EPİDEMİYOLOJİSİ

DR. BURÇİN ŞENER HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ

TIBBİ MİKROBİYOLOJİ AD

Streptococcus pneumoniae •  İnvaziv hastalıklar:

– Menenjit – Bakteriyemik pnömoni – Sepsis

• Non-invaziv hastalıklar: – Otitis media – Sinüzit – Pnömoni

DSÖ 2002 verileri:

Streptococcus pneumoniae ve Epidemiyoloji

S. pneumoniae: Çocuklardaki Hastalık Yükü

American Academy of Pediatrics. Pediatrics. 2000;106:367-376 & MMWR. 1997;46:1-24

İnvaziv

Non-invaziv

Bir yılda her bir pnömokokal menenjit olgusu için

Menenjit

Bakteriyemi

Pnömoni

Otitis media

Prevelans H

ast

alığ

ın ş

idd

eti

X 1000 – 10.000

X 100 - 1000

X 10

Pnömokoklarda antibiyotik direnci-Tarihçe

•  1945: Erikson laboratuvar suşu •  1967: Avustralya, Papua Yeni Gine, klinik

izolatlar •  1977: Güney Afrika, çoklu dirençli

izolatlar •  1980: İspanya • Türkiye: > 1980

Fuller JD et al, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2005; 24: 780-8

Pnömokoklarda direnç (makrolid, penisilin) haritası

İspanya23F-1 klonu İspanya6B-2 klonu Tennessee23F-4 klonu

İngiltere14-9 klonu

Dirençli pnömokok klonlarının global yayılımı

Direnç ile ilişkili pnömokok serotipleri

Dirençli pnömokokların global sürveyansı

Penisilin Seftriakson Klaritromisin TMP/SXT Levofloksasin

Kuzey Amerika

26.9 0 44.8 47.8 0

Güney Amerika

7.9 0 9.5 33.7 0

Avrupa 11.1 0 29.2 19.2 0.7

Asya 44.1 0.5 75.1 59.0 3.2

Afrika 7.9 0.2 13.6 23.6 0

Kıtalara göre pnömokok direnç oranları (%)

Jones ME et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2003, 47: 579-86

•  2001-2002 •  4788 pnömokok izolatı (solunum yolu, kan, BOS)

Jones ME et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2003, 47: 579-86

PROTECT Çalışması •  39 ülke •  20752 pnömokok izolatı •  1999-2003

2003 verileri Penisilin I Penisilin R Azitromisin

Amerika 18.7 28.7 35.4

Güney Amerika (Brezilya)

20.3 10.1 4.7

Avrupa (İspanya)

14.1 24.7 30.8

Avrupa (Almanya)

7. 8 2.4 21.3

Avrupa (Avusturya)

0.0 0.0 8.0

Asya (Japonya) 26.9 35.0 79.3

Afrika 22.0 50.1 52.2

Schito GC, Felmingham D. IJAA 2005, 26: 479-85

S.pneumoniae (n= 545) Kan ve BOS izolatlarında penisilin yüksek direnci (R)

EARSS 2003, 2004, 2005, 2006 ve 2007

S.pneumoniae (n= 517) Penisilin (I+R) + eritromisin direnci

EARSS 2003, 2004, 2005, 2006 ve 2007

EARSS 2008

  PNSP izolatlarda MİK değerleri çok yüksek değil   MİK ≥4 μg/ml nadir

EARSS 2008

EARSS 2008

EARSS 2008

Pnömokoklarda eritromisin direncinin 1999-2008 arası değişimi

EARSS 2008

Pnömokoklarda serogruplara göre direnç dağılımı

Borg MA et al. Clin Microbiol Infect 2009, 15: 232-237. DZ: Cezayir EG: Mısır MT: Malta TR: Türkiye

Çoklu direnç yükseliyor

Araştırıcı Yıl Merkez İ z o l a t sayısı

P e n i s i l i n orta direnç (%)

Penis i l in d i r e n ç (%)

Eritromisin direnç (%)

Şener B 1995-1997 Hacettepe Ü. 158 44.2 10.0 -

Çiftçi E 1997 Ankara Ü. 110 32.7 2.7 -

Bakır M 2000 Marmara Ü. 118 28.8 - -

Gazi H 2002-2003 Celal Bayar Ü. 240 17.9 7.0 13.7

Bayraktar MR 2003 İnönü Ü. 162 10.05 0 4.9

Aslan G 2003-2004 Mersin Ü. 201 11.9 1.0 -

Uzuner A 2004 Marmara Ü. 112 33.9 5.4 16.1

Özdemir B 2003-2004 Gazi Ü. 127 8.5 6.8 -

Torun MM 2008 İstanbul Ü. 96 18.0 7.0 42.0

Türkiye’de sağlıklı taşıyıcılardan izole edilen pnömokok suşlarında direnç durumu

Araştırıcı Yıl Merkez İzolat (n)

Penisilin orta direnç (%)

Penisilin Direnç (%)

Eritromisin direnç (%)

Gür D 1994 Hacettepe Ü. 70 30.0 17.0 11.0

Şener B 1993-1996 Hacettepe Ü. 143 39.9 3.5 11.0

Kanra G 1997 Hacettepe Ü. 44 31.8 0 -

Gönüllü N 1998 İstanbul Ü. 80 31.0 10.0 13.7

Eşel D 1997-2000 Erciyes Ü. 193 23.0a -

Gür D 1996-1999 Çok Merkezli 750 29.0 3.0 8.0

Yenişehirli G 1995-2001 Hacettepe Ü. 212 41.5 7.1 13.7

Zarakolu P 2001-2002 Hacettepe Ü Marmara Ü.

142 38.7 0.7 16.1

Öncü S 2003 İstanbul Ü. 85 35.0 11.0 20.0

Özalp M 2002-2003 Hacettepe Ü. 98 29.6 2.0 5.0

Yalçın I 2001-2004 İstanbul Ü. 93 31.0 8.0 22.0

Fırat M 2000-2004 Çok Merkezli 72 8.3 0 2.8

Gür D 2002-2003 Çok Merkezli 260 22.7 11.5 17.3

Şener B 2004-2005 Çok Merkezli 301 24.6 7.6 15.6

Balaban N 2004-2005 A n k a r a - Ç o k Merkezli

78 21.8 7.7 14.1

Uncu H 2005-2006 Başkent Ü. 77 38.9 10.4 37.6

Gönüllü N 2004-2006 İstanbul Ü. Cerrahpaşa Ü.

97 28.9 3.1 5.2-15.5

Borg MA (ARMED proje)

2003-2005 Çok Merkezli 369 20.0a 9.0

Türkiye’de hastalık etkeni olarak izole edilen pnömokok suşlarında direnç durumu

Türkiye’de pnömokoklarda florokinolonlara direnç

n Florokinolon R(%) Yıl Kaynak

105 Levofloksasin Gatifloksasin

Moksifloksasin

0 2000 Ertuğrul N.

23 Levofloksasin Siprofloksasin

0 2001 Gülay Z.

539 Ofloksasin 0.9 2002 Altun B.

212 Siprofloksasin 1.0 2003 Yenişehirli G.

110 Siprofloksasin Levofloksasin

0 0

2003 Biçmen M.

301 Ofloksasin 2.7 2005 Şener B.

78 Ofloksasin Levofloksasin

1.3 0

2004-2005

Balaban N.

1210 44

Ofloksasin Levofloksasin

0.9 0

2007 Gür D.

Pnömokoklarda tek başına levofloksasin direncini saptamak yeterli mi?

• Norfloksasin, sparfloksasin, siprofloksasin ve levofloksasin duyarlılığı

• Tek levofloksasin direnci: %0.8 • Tüm FQ’lara direnç: %18.2

– %15.8 aktif pompaya bağlı direnç – %1.6 topoizomeraz IV tipi direnç – %0.8 topoizomeraz IV ve giraz ikili

mutasyon direnci • Klinik önemi ? •  LVX + NOR diski birlikte kullanımı

Biçmen M ve ark., GMG 2010, poster46

Türkiye’de pnömokoklarda TMP/SMX direnci

n TMP/SMX

R (%) Yıl

Gür D ve ark. 283 (karışık)

55,4 1997

Gür D. ve ark. 362 (solunum) 53,3 1999

Gülay Z ve ark. 23 (karışık)

49 2000

Genç I ve ark. 19 (solunum)

42,1 2001

Şener ve ark. 301 (karışık)

43.2 2005

Balaban N ve ark.

78 (karışık)

28.2 2004-2005

Gür D, Güçiz Doğan B 17th ECCMID 2007, Poster no: 754

  Penisilin direnci yıllar içinde sabit, ancak MİK artmakta   Makrolid direnci giderek

artmakta   Çoklu direnç artmakta

Türkiye’de pnömokoklarda makrolid direnç mekanizması

• Şener B, et al. %83.5 erm metilaz, %16.5 atım pompası (J Chemother 2005, 17: 31-35)

• Gür D, et al. %77.8 erm metilaz, %17.8 atım pompası, %2.2 erm + pompa (Mikrobiyol Bult 2007, 41: 1-9)

• Gülay Z, et al. %95 erm metilaz (Jpn J Infect Dis 2008, 61:4980-493)

Pnömokoklar ve değişen antibiyotik direnci tanımı

Duyarlılık kategorisi MİK (µg/ml) Standard Duyarlı Orta dirençli

Dirençli

Eski (Tüm klinik durumlar ve penisilin uygulama yolları için)

≤0.06 0.12-1 ≥2

2008 (Klinik durum ve penisilin uygulama yoluna göre)

Menenjit, iv penisilin ≤0.06 - ≥0.12

Menenjit dışı, iv penisilin ≤2 4 ≥8

Menenjit dışı, oral penisilin ≤0.06 0.12-1 ≥2

Streptococcus pneumoniae duyarlılık kategorileri (eski ve 2008 CLSI kriterlerine göre)

Duyarlı ODD Dirençli

Parenteral penisilin (menenjit)

MİK değeri

< 0.06 μg/ml

(-) > 0.12 μg/ml

% % 65.5 (-) % 34.5 Parenteral penisilin (menenjit dışı)

MİK değeri

< 2 μg/ml 4 μg/ml > 8 μg/ml

% % 98.3 1.7 % (-) Penisilin (Oral penisilin V)

MİK değeri

< 0.06 μg/ml

0.12-1.0 μg/ml

> 2 μg/ml

% % 65.5 28 % % 6.6

Erdem H. KLİMİK Dergisi

  2358 invaziv pnömokok izolatı   16 laboratuvar çalışması (>2000 yılı)   Kümülatif sonuçlar

• Bir suşun antibiyotik duyarlılık testi ile saptanan MİK değeri (örn: 1 μg/ml) –  penisilinin parenteral kullanılacağı bir hasta

için, • menenjit dışı bir olgu ise duyarlı, • menenjitli bir olgu ise dirençli

– oral kullanım için orta derece duyarlı olarak rapor edilmelidir.

CLSI 2008 pnömokok direnç kriterleri

uygulamasıyla birlikte:  Menenjit dışı enfeksiyonlarda pnömokoklarda

penisilin direnç oranı azalacak

 Tedavide penisilin kullanımı artacak

 Geniş spektrumlu ajanların kullanımına bağlı olarak giderek artan MDR pnömokok, MRSA, C.difficile gibi bakterilerin yayılımı azalacak

Yeni CLSI kriterlerinin sürveyans çalışmalarında kullanımı

•  Veriler hem a) menenjit (≤0.06 μg/ml) hem de b) menenjit-dışı (≤2 μg/ml) sınır değerlerine göre sunulmalı

a)  Menenjit tedavisi için penisilin duyarlılığının değerlendirilmesi ve veri devamlılığının uzun süreli aynı temelde sağlanması

b)  Pnömokokal pnömoni için parenteral penisilin kullanımının teşvik edilmesi

•  Hacettepe Üniversitesi 1996-2008 •  182 pnömokok (çocuk: 59, erişkin: 123) •  Kan ve BOS izolatları •  CLSI 2008 kriterleri

Antibiyotik MİK50 MİK90 MİK aralığı

(ug/ml) Orta düzey duyarlılık (%)

Direnç (%)

Penisilin (BOS) n=32

• 2003-2009 • Dokuz Eylül Üniversitesi • 283 S.pneumoniae (37 kan-BOS) •  Penisilin direnci: %45.9 • Eritromisin direnci: %37.8 • SXT direnci: %67.5

Biçmen M ve ark., GMG 2010, poster44

Konjuge pnömokok aşı uygulamalarının pnömokokal morbidite ve direnç durumuna etkileri

Pnömokok aşıları

•  PPV23 (pnömokok polisakkarit aşı) –  1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14,

15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F, 33F •  7-valanlı konjuge pnömokok aşısı (Prevnar,

Wyeth) –  4, 6B, 9V, 14,18C, 19F, 23F

•  10-valanlı konjuge pnömokok aşısı (Synflorix, GSK) –  1,4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F, 23F

•  13-valanlı konjuge pnömokok aşısı (Wyeth) –  1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14,18C, 19A, 19F, 23F

PCV7 serotiplerine bağlı pediyatrik İPH oranları

PCV7 etkinliği

* Aşı serotiplerine bağlı invaziv

hastalık insidansında %85 azalma

* Radyolojik olarak kanıtlanmış

pnömoni oranında %20 azalma

Farrell DJ, et al. Pediatr Infect Dis J, 2007, 26: 123-8

Kyaw MH, et al. N Engl J Med 2006, 354: 1455-63

2004-2007 döneminde makrolid ve MDR izolatlarda

ciddi bir artış

PCV7 aşı içeriği açısından

Türkiye’deki durum

•  2 yaş altı çocuk izolatı: 27 adet

12

AŞI ÇOCUK Sayı(%)

ERİŞKİN Sayı(%)

TOPLAM Sayı(%)

7 valanlı aşı 26(%44.1) 49(%39.8) 75(%41.2)

10 valanlı aşı 32(%54.2) 62(%50.4) 94(%51.6)

13 valanlı aşı 39(%66.1) 88(%71.5) 127(%69.7)

Uludağ Altun H. Hacettepe Ü. Tıp Fak. Tıbbi Mikrobiyoloji Uzmanlık Tezi, 2010

Konjuge pnömokok aşılarının invaziv pnömokok suşlarını kapsama oranları

ÖZET

•  Pnömokoklarda penisilin direnci (I+R) %30-40 –  Yeni CLSI kriterlerine göre daha düşük –  Penisilin ve türevleri halen pnömokokal pnömoni

tedavisinde en uygun ajan (doğru veriliş yolu, yeterli doz !)

•  Makrolid direnci artmakta (%15-20)

•  Florokinolon direnci henüz nadir (%1-2) – Önceki florokinolon kullanım öyküsü tedavi

başarısızlığına neden olabilir !

SONUÇ

• Akılcı antibiyotik kullanımı • Aşı içeriğindeki serotiplerin arttırılması (PCV10-PCV13) ? • Düzenli direnç sürveyansı

–  İnvaziv – noninvaziv –  Çocuk – erişkin –  Çok merkezli