Plasticidad Cerebral I

Prenatal Parto VejezAmbiente

Pla

stic

idad

Gutzendler et al. (2002) :“Our results show that dendritic spines in adult animals…,are

remarkably stable…The extent and the timescale over which neuronal activity modulates adult spine stability require future studies“

Trachtenberg et al. (2002) :“ We find that synaptic lifetimes are distributed broadly” “ …(such) changes …might underlie experience dependant rewiring in the

adult brain ”

Concepto de Plasticidad Cerebral

• Mecanismo de evolución y cambio cerebral, dependiente de la experiencia y el desarrollo

• No significa regeneración• LTP como modelo básico de procesos micro-locales• Ensambles neuronales como modelo básico de

procesos globales• Periodos críticos y neurodesarrollo• Neuromitos• Descubrimientos básicos

Estudios Clásicos• Merzenich:

reorganización corteza sensorial

• Somatosensorial, auditivo, olfatorio, visual

• Estudios en Humanos:Miembro fantasma, Braille, Músicosneurodesarrollo

Blakemore & Cooper (1970)Held an Hein, 1958.

LTP y LTD (Lomo, 1966)

• La transmisión sináptica es dependiente de la actividad y modificada continuamente. (LTP y LTD).

• LTP/LTD es un incremento/decremento en la eficacia sináptica

• LTP y LTD influyen tanto en el desarrollo normal como en la patología

• E-LTP y L-LTP

LTP induce cambios que pueden durar días

Population spike

LTP inducida por estimulación tetánica

A. Una estimulación débil induce una respuesta postsináptica.

B. Una estimulación intensa produce una reacción postsináptica intensa.

C. Una segunda estimulación produce una respuesta incrementada postsináptica

-70mv

-

+

Potencial postsinaptico

Estimulación eléctrica simple100 mlsEst. simple

Disponibilidad de GluR y memoria

Presinaptico Psotsinaptico

Antesw de LTP

Despues de LTP

Más recepeptores de Glutamato= ۩ respuesta

Despues de LTP

Efecto glutamato

Despues de varias horas

Pre Post

LTP decae

Condicionamiento clásicoEC y EI registrados simultáneamente

AC presinápticoReceptor

postsinápticoNMDA

Mensajero Retrógrado (NO?)

Aprendizaje celular

NMDAR: detector de coincidencias

Malenka and Nicoll, 1999

Spatial learning is impaired by block of NMDA receptors (Morris, 1989)

Pileta de Morris rata

plataforma

Mecanismos de expresión de LTP

Cambios en la sinapsis que podrían explicar los cambios en la fuerza de conexión sináptica

•Presinápticos•Incremento del probabilidad de descarga

•Mayor disponibilidad de glutamato

**necesidad de un mensajero retrógrado***

•PostsinápticoIncremento de sensibilidad de AMPAR (fosforilización)

Incremento del número de AMPAR

Cambios temporales transientes

Glutamato

Ca2+

Ca2+

Kinasas/Fosfatasas

Sutratos down-streams

Expresión de genes

Short-term synaptic modification Long-term synaptic modification

cAMP

PKAHist

DA

NE ACh

5-HT

HistPKC

IP3 + DG

GluRβ1

D1

H2

M1

5-HT2C

H1

Excitatorio

inputsNeuromoduladores

inputsNeuromoduladores

PERO NO SOLO GLUTAMATOEJ: SEROTONINA5-HT

MODULACIONPRESINAPTICA

Late LTPCambios a largo plazo (memoria de largo

plazo) L-LTP

• Fase tardía de LTP (>1-3hrs) requiere de nuevas síntesis de proteínas

• dependencia de PKA, implicancias del CREB como factor de trascripción (síntesis genética).

• Cambio en la estructura dendrítica

Cambios estructurales tardíos por LTP

Aumento de la densidad postsináptica

Desarrollo de Sinapsis

Incremento de botones sinápticos

Luscher et al 2000

Nuevas sinapsis por LTP

Engert and Bonhoeffer, Nature 1999

LTP – fenómeno complejo con múltiples etapas y mecanismos

Memoria en los ensambles neuronalesMemoria en los ensambles neuronales• Donald Hebb (1949) en respuesta al enigma de RyC:

Let us assume that the persistence or repetition of a reverberatory activity (or "trace") tends to induce lasting cellular changes that add to its stability.... When an axon of cell A is near enough to excite a cell B and repeatedly or persistently takes part in firing it, some growth process or metabolic change takes place in one or both cells such that A's efficiency, as one of the cells firing B, is increased

• Memoria a corto plazo – Cambios en la actividad neuronal– No estructurales – temporarios

• Circuitos reverberantes – Conectividad autosostenida cortical

Reverberating Loops

• Mantención de la actividad en forma sostenida– Tendencia a la disminución

Reverberating Loops

• Mantención de la actividad en forma sostenida– Tendencia a la disminución

Postulad de Hebb y memoria de largo plazo

– Cambios estructurales en el cerebro– Relativamente permanentes

• Sinapsis de Hebb– Varía la fuerza de la eficacia sináptica– Se requiere simultaneidad de la actividad

• Neuronas pre y postsináptica co-activadas

Postulad de Hebb y memoria de largo plazo

– Cambios estructurales en el cerebro– Relativamente permanentes

• Sinapsis de Hebb– Varía la fuerza de la eficacia sináptica– Se requiere simultaneidad de la actividad

• Neuronas pre y postsináptica co-activadas

After LTP

• LTP y regla de Hebb

Resumen plasticidad neuronal• Plasticidad neuronal: Mecanismo de evolución y cambio, dependiente de la

experiencia y el desarrollo• LTP provee un modelo para comprender los cambios celulares asociados a

memoria• LTP tiene características similares a los modelos de aprendizaje por

asociación, debido a los mecanismos de NMDAR.• NMDAR es básicamente un detector de coincidencias que esta activo solo

con la co-activación pre-postsináptica• Múltiples mecanismos modulan la expresión de LTP• LTP de largo plazo, asociada a memorias tardías están reguladas por procesos

específicos de síntesis de proteínas y expresión de genes intracelulares• La actividad cortical es especialmente sensible a plasticidad: Ej., Braille,

sordos, miembro fantasma, prótesis mioeléctricas• La plasticidad cortical es una caso de combinación de mecanismos

moleculares y mecanismos de gran escala como el caso de los ensambles neuronales

• Plasticidad no solo implica desarrollo normal, sino también patológico

Plasticidad cortical

Lesiones corticales• Degeneración cortical • Diaschisis (Von Monakov)

– Depresión cortical, efectos distantes• Daño periférico de miembros

– Merzenich, Ramachandran• Daños centrales (corticales)

– Nudo, Schallert, Whishaw• Dependencia experiencial

– Recanzone, Weinberger, Gonzalez-Lima

Plasticidad subcorticalPlasticidad subcorticalCortexCortex SensorialSensorial

La porción sensorial del cerebro se ilustra aquí. Diversas áreas del cerebro se asocian a diversas partes del cuerpo, como puede ser visto abajo. La lesión a la corteza sensorial puede dar lugar a un disturbio sensorial en la parte del cuerpo afectada

Ej Miembro Fantasma

HomúnculoSensorial

Respuesta al daño y a la estimulación

Hickmott & Merzenich, J Neurophys, 2002

Source: Manfred Spitzer: The Mind Within The Net, 1999 MIT Press, p. 142

LLóóbulobulo TemporalTemporalEl lóbulo temporal desempeña un papel en el manejo de las emociones, y es también responsable de las sensaciones olfativas, del gusto, del sentido musical, de la memoria, la agresividad, y el comportamiento sexual, entre otras.

El lóbulo temporal también contiene el área de la lenguaje.

Vía del ‘que’

Reconocimiento de objetos

Temporallobe

Hippocampus

Amygdala

Respuesta al dañoPaciente M.L. Lesión frontal

Levine, et al, Brain, 1998

Actividad hipocampal alterada durante la recuperación de memoria en ML

rCB

F re

spon

se

60

62

64

66

68

70

72

74

76

Talairach:X Y Z

-30 -20 -12Z=4.38

ENC ENC ENCRET RET RET

TBI M.L.Ctls

1. Muerte neuronala. Apoptosis – activab. Necrosis – pasiva (ej., lesion)

2. Efectos del daño (necrosis)a. Degeneración anterógrada – implica solo parte del axon, con reuperación posibleb. Degeneración retrógrada – muerte celularc. Degeneración transcelular – efecto cascada

Degeneración neuronal por necrosis retrógrada y anterógrada

Degeneración neuronal por necrosis transcelular

Regeneración

a. Sprouting (brote) – partes de las terminales axónicas o vía de descarga axonal

b. No es una verdadera regeneración en el SNC, aunque tal vez si ocurre en el SNP

(llamada point-to-point)

Regeneración en el sistema nervioso central: Collateral Sprouting

Regeneración en el sistema nervioso periférico (ej., lesiones de la medula espinal)

Punto a punto

Aprendizaje, experiencia y estimulación

Ambientes enriquecidas conllevan el desarrollo de neuronas piramidales con mayor número y tamaño de botones sinápticos, indicativos de incremento sináptico

El hipocampo posterior de los taxistas londinenses essignificativamente mayor que el de los controles

El hipocampo posterior de los taxistas londinenses essignificativamente mayor que el de los controles

Maguire, E.A. et al., PNAS, 97(8), pp. 4398-4403, 2000.Maguire, E.A. et al., PNAS, 97(8), pp. 4398-4403, 2000.

Correlacion positivaentre volumen de la

materia gris y tiempo de trabajo

como taxita

------Antinovel 2002 --------

Desarrollo de botones sinápticos (flechas) en respuesta a la estimulación sináptica. La neurona fue estimulada mediante procedimientos de trasfecciónviral y monitoreada con two-photon laser scanningmicroscopy. (Svoboda et al., 2005).

“Contexto neural” Equivalencia Funcional frontal y parietal

Chafee & Goldman-Rakic, 1998, 2000, J Neurophys

Munte et al. (2002) Nature review neuroscience Vol. 3 pp.473-478

Desnutrición, marasmo y pobreza

• Características cerebrales anatómicas funcionales

• Interacción entre desnutrición y pobreza• Efecto del tratamiento psico-afectivo-

motor

Neurofeedback

Indicadores de Modulación con HEG (National Library of Medicine, 2002)

13.07.07

Estimulación eléctrica TranscranealPlasticidad neuronal

Evoked Potentials LaboratoryTechnion

TMS• TMS es una técnica de estimulación cerebral reciente (desarrollada en los últimos 15 años).

• dependiendo de los parámetros de estimulación se produce un efecto exitatorio o inhibitorio en diferentes regiones corticales y en algunos casos profundas

• motor, visión, lenguaje, patologías, etc

Actividad evocada por TMS

BioMag Lab, Universidad de Helsinki

Bailey CJ, Karmu J, Ilmoniemi, RJ. 2001. Scand J Psych 42: 297–306.

Generación normal del movimiento

D = 10 cm D = 20 cm

W = 8 cm

W = 0.5 cmW = 0.25 cm

W = 4 cm

Inducción del movimento

Preparaciónmotora

Ejecuciónmotora

Reach and grasp task

Aiming tasks

D = 20 cm

W = 0 .5 cm

W = 8 cm

Parkinson

Adicción y plasticidad cerebral

DepresoresAlcohol

BarbitúricosBenzodiazepínicos

Narcóticos (opioides)Opio

Morfina y CodeínaHeroína

EstimulantesAnfetaminas

CocaínaNicotinaCafeína

AlucinógenosCannabis

LSD, Psilocibina y Mescalina

Neuropatología de la AdicciónPrincipales vías de acción de las drogas

Receptores

Recaptadores

GABA (Inhibitorio)

Glutamato(Exitatorio)

Las celulas cerebral se comunicanusando neurotransmisores químicos

Las vías de recompensa usan esos neurotransmisoresy además Dopamina, Serotonina, y Acetilcolina

DrogasDrogas

ProcesosCerebralesProcesos

Cerebrales

AdiciónAdición

AmbienteAmbiente

HistoriaHistoria- antecedentes- expectación- aprendizaje

- antecedentes- expectación- aprendizaje

- Interacción social- Estrés- Condicionamiento

- Interacción social- Estrés- Condicionamiento

- genética- Ritmos circadianos- Enfermedades- género

- genética- Ritmos circadianos- Enfermedades- género

BiologíaBiología

C57BL/6 (B6) es alcoholico mientras queDBA/2J (D2) es abstemio

B6 D2

nucleusaccumbens

hippocampusstriatum

frontalcortex

substantianigra/VTA

Vías dopaminergicaPrincipal sistema de

placer cerebral

Vías dopaminergicaPrincipal sistema de

placer cerebral

0

50

100

150

200

0 60 120 180

Time (min)

% o

f Bas

al D

A O

utpu

t

NAc shell

EmptyBoxFeeding

Di Chiara et al.Di Chiara et al.

FOOD

100

150

200

DA

Con

cent

ratio

n (%

Bas

elin

e)MountsIntromissionsEjaculations

15

0510

Copulation Frequency

SampleNumber

1 2 3 4 5 6 7 8 9 1011121314151617

ScrScrBasFemale 1 Present

ScrFemale 2 Present

Scr

Fiorino and PhillipsFiorino and Phillips

SEX

Recompensa natural eleva dopaminaRecompensa natural eleva dopamina

00

100100

200200

300300

400400

00 11 22 33 44 5 hr5 hrTime After CocaineTime After Cocaine

% o

f Bas

al R

elea

se%

of B

asal

Rel

ease

DADA

AccumbensAccumbens COCAINECOCAINE

00100100200200300300400400500500600600700700800800900900

1000100011001100

00 11 22 33 44 5 hr5 hrTime After AmphetamineTime After Amphetamine

% o

f Bas

al R

elea

se%

of B

asal

Rel

ease

DADA

AccumbensAccumbensAMPHETAMINEAMPHETAMINE

Source: Di Chiara and ImperatoSource: Di Chiara and Imperato

Efecto de las drogas en dopaminaEfectoEfecto de de laslas drogasdrogas en en dopaminadopamina

LTP y adicción

Cicuiteria de la adicción-VTA (cerebro anterior) proyecta axones dopaminérgicos al núcleo acumbens y al estriado dorsal

Drogas de abuso favorecen la disponibilidad dopaminérgica

AdiccionesAdicciones

Trastornos mentalesTrastornos mentales

Adicción co-existehabitualmente con

enfermedadesmentales

AdicciAdiccióónn coco--existeexistehabitualmentehabitualmente concon

enfermedadesenfermedadesmentalesmentales

Bases neurobiológicas similares

Prevalencia a lo largo de la vida de adiccionesen relación a

diversos trastornos mentales

Prevalencia a lo largo de la vida de adiccionesen relación a

diversos trastornos mentales

Regier,D.A. et al., JAMA 264(19), pp. 2511-2518, November 21, 1990.Regier,D.A. et al., JAMA 264(19), pp. 2511-2518, November 21, 1990.

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Schizo-phreniaSchizo-phrenia APDAPD

AnxietyAnxietyPanic

DisorderPanic

Disorder

OCDOCDBipolar

DisorderBipolar

Disorder

DepressionDepressionAny DrugDisorder(alone)

Any DrugDisorder(alone)

normal subject

cocaine abuser (1 month post)

cocaine abuser (4 months post)

Cambios Cerebrales: Efecto de la Cocaína en los receptores DA D2

Droga TrastornoCocaina-AnfetaminasCocaina-Anfetaminas Esquizofrenia, Paranoia,

conductas compulsivasEsquizofrenia, Paranoia, conductas compulsivas

EstimulantesEstimulantes Ansiedad,ataques de pánico,manía y trastornos

del sueño

Ansiedad,ataques de pánico,manía y trastornos

del sueño

LSD, Extasis y psicodélicosLSD, Extasis y psicodélicos Delusions y alucinacionesDelusions y alucinaciones

Alcohol, sedativosy narcóticosAlcohol, sedativosy narcóticos

Depresión y trastornosdel ánimoDepresión y trastornosdel ánimo

PCP & KetaminaPCP & Ketamina Conducta antisocialConducta antisocial

Terminal sinápticaserotoninérgica

Vesicula sinaptica

ObjetivoPost- sinap.

Activacion de receptores

EfectoEfecto

transportadorProzac &Cocainabloquea

McFarland, K. and Kalivas, P.W. Journal of Neuroscience, 21(21), pp. 8655-8663, 2001.McFarland, K. and Kalivas, P.W. Journal of Neuroscience, 21(21), pp. 8655-8663, 2001.

Diferentes circuitos cerebrales implicados en elefecto de las drogas y el consumo

Recompensa – subcircuito Límbico

NAshellNA

shell

vPFCvPFC

mVPmVP

VTAVTA

Dopamina

Cta de busqueda de S – Subcircuito Motor

NAcoreNAcore

dPFCdPFC

SNSN

dVPdVPGlutamato

PFCPFC

ACGACG

OFCOFCSCCSCC

HippHipp

NAcNAcVPVP

AmyAmy

RecompensaRecompensa

CONTROLControl inhibitorio

CONTROLControl inhibitorio

MotivaciónMotivación

Aprendizaje/Memoria

Aprendizaje/Memoria

Interacción con otros circuitosInteracción con otros circuitos

Todos estos factoresImpicados en

fenómenos plásticos

Todos estos factoresImpicados en

fenómenos plásticos

Patología y plasticidad cerebral

• Diversos mecanismos• Interacción genético-ambiental en nivel

neurofisiológico• Ej., Epilepsia, Depresión, Esquizofrenia,

estrés, ansiedad y fobias; alteraciones del desarrollo temprano

Plasticidad Patológica

• Plasticidad estructural y funcional• Adaptación molecular y neuronal antes abuso de

sustancias (Ej., incremento del hipocampo por antidepresivos; atrofia celular producida por estres)

• Mal uso de estimulantes producen cambios en funciones subcorticales y corticales en trastornos bipolares

• Estrés ( glucocorticoides) dentro de la depresión puede causar cambio en hipocampo y cortex prefrontal

• Conducta normal

EpilepsiaKindling y CNAA (AANC)

la esencia de este fenómeno es el "Afterdischarge" (mostrado abajo). La repetición del fenómeno de afterdischarge incrementa sucesivamente las áreas implicadas. Diferencias con LTP y LTD por estimulación

Hargreaves, E.L

Fobia• 4-5% de la población norteamericana tiene una fobia clínicamente

diagnosticable (NIMH)• Es el trastorno psiquiátrico más común• La mayoría de las que se inician en la infancia se disipan durante la

adolescencia• La mayoría de las que se inician en la adultez persisten si no se las trata• Genero femenino>Masculino

TIPOS DE FOBIA• Específica (primariamente femenina)

– Animal/naturaleza– Sangre/inyecciones– Ambientales– Afecta a 1 de 10 personas

• Agorafobia (>95% con ataque de pánico)• Fobia Social (primariamente masculina)

- Estadísticamente asociada con depresión y alcoholismo

Plasticidad en la amígdala durante miedo condicionado

Ratas condicionadas al un estimulo auditivo (Quirk et al 1995)

La vía tálamo-amigdalina es activada en etapas tempranas de miedo condicionado

AnsiedadBases Neurales

Kathleen M. Thomas, PhD; Wayne C. Drevets, MD; Ronald E. Dahl, MD; Neal D. Ryan, MD; Boris Birmaher, MD; Clayton H. Eccard; David Axelson, MD; Paul J. Whalen, PhD; B. J. Casey, PhD Arch Gen Psychiatry. 2001;58:1057-1063.

AnsiedadBases Neurales

Rauch SL, Whalen PJ, Shin LM, et al: Exaggerated amygdala response to masked facial stimuli in posttraumatic stress disorder: a functional MRI study. Biol Psychiatry 2000; 47:769-776

Respuesta exagerada de la amígdala aestímulos faciales enmascarados en sujetos con TEPT

Amígdala y proteínasRatones knockout de Histamina muestran déficits en miedo condicionado y ansiedad

Shumyatsky, et al. (2005). stathmin, a Gene Enriched in the Amygdala, Controls Both Learned and Innate Fear, Cell, Volume 123, Issue 4 , 697-709

Histaminaes una proteínaque abunda en la amígdala y afecta la formación de microtúbulos

Estímuloemocional

PIT

Cortisol CortisolCRF

ACTH

Amígdala Hipocamo

Cortex Adrenal

Hipotálamo+ + - -

LeDoux, Synaptic Self

ESTRESSistema general de control

Depresión

• 18.000.000 de norteamericanos.

• En un año, 9.5 % de la población padece depresión

• Depresión Mayor• Distimia• Trastorno Bipolar

Depresión mayor: Primera causa de disrupción laboral, desde 1990

Total (millions)* % Total

All Causes 46.8

*Years lived with a disability Murray and Lopez, The Global Burden of Disease, 1996

1 Major Depression 6.7 14.3

2 Alcohol use 4.5 9.6

3 Osteoarthritis 2.7 5.8

4 Dementia 2.4 5.1

5 Schizophrenia 2.2 4.7

6 Bipolar disorder 1.7 3.6

7 Cerebrovascular 1.6 3.3

8 Diabetes 1.5 3.2

9 Obsessive-Compulsive Disorder 1.5 3.1

10 Drug use 1.4 3.0

Patogenia• Genética: Tasa de concordancia entre gemelos idénticos ronda el 40%

• Factores ambientales: El Estrés juega un rol central en el desarrollo de la depresión

• Áreas cerebrales asociadas a depresión: Reducción en el lóbulo frontal y lóbulo temporal. También presenta reducción de niveles de serotonina.

Decreased activity Decreased serotonin function (right)

DepresiónPET muestra reducción de receptores de serotonina en individuos deprimidos

radioactive WAY-100635Drevets et al 1999, Biological Psychiatry, 46: 1375-1387

Sitios de recaptación de serotoninareducidos en estudiospostmortem

Mann et al 2000, Archives of General Psychiatry, 57: 729-738.

Diversos sitemas neurotransmisores están implicados en el trastonodepresivo major, sugiriendo un defecto celular fundamental

Serotonina

Noradrenalina

Dopamina

Acetilcolina

Glutamato

Gaba

Sistemas hormaonlaes(esteroides) (HPA)

Otros: sustancia P

Nestler 13-3

Nature ReviewsNeuroscience, 2005, 23, 122-177

Copyright © 2004 Allyn and Bacon

RegulaRegula receptoresreceptores serotoninergicoserotoninergico 55--HT2A HT2A y 5y 5--HT1AHT1A

IncrementaIncrementa la la transduccitransduccióónn de la de la seseññalal

TEC: convulsión inducida (depresión severa)

Depresión: Aspectos biológicos

genética vulnerabilidad

estrés Incremento de la sensibilidad

cronobiología Ritmos biológicos

neurotransmisores Disponibilidad, metabolismo

receptores Número, afinidad, sensibilidad

Post-receptor Proteína G, 2 mensajeros. Fosforilización, trascripción

HPA Incremento y desregulación

Función inmunológica

Múltiples cambios

Inmuno-endocrinología

Neuroquímica

Biología Básica

• Tricíclicos Este grupo de sustancias favorece la acción de las catecolaminas y de la

serotonina al ejercer un efecto inhibitorio sobre sus mecanismos de inactivación. Los antidepresivos

tricíclicos también pueden producir bloqueo de los receptores de la acetilcolina (los muscarínicos) y la

histamina. Ejemplos: imipramina, la desipramina, la amitriptilina, la nortriptilina,

• IMAO Inhibidores de la monoaminooxidasa, (enzima que metaboliza las catecolaminas)

Estas sustancias tienen la propiedad de antagonizar a la MAO, lo cual prolonga el efecto de los

neurotransmisores que ella degrada (Epinefrina, norepinefrina, Dopamina) y aumento en sus niveles

cerebrales. Peligro: aumentos bruscos de la presión arterial si el sujeto consume alimentos con tiramina,

una sustancia contenida en varios quesos, vinos, etc. Ejemplos: fenelzina y la tranilcipromina.

• No heterocíclicos o atípicos Recientes, con acción un poco más selectiva que la

de los otros dos grupos. Estas sustancias inhiben la recaptación de la serotonina; el efecto neto es

potenciar los efectos de este neurotrasmisor. Vida media larga, efecto prolongado. Las más utilizadas

hasta ahora son la fluoxetina (Prozac®) y la sertralina.

Otros: Tiampentina (aumenta la recaptación de 5HT!!!!)

• Antidepresivos

DepresiónDrogas antidepresivas• Monoamine oxidase inhibitors (IMAO): iproniazid• tricíclicos: imipramina• SSRI’s: Prozac• Litio/Carbamazepina (Tegretol)

Tricíclicos bloquean la recaptación de norepinefrin, dopamina y serotonina

ProzacZoloftLuvoxRemeron

Depresión: nuevas ideas• Simplismo idea monoaminérgica• Péptidos (sustancia P): Bloqueo del receptor neurocinina

(NK1R) como acción terapéutica• Desregulación eje HPA e hipocampo• Estrés y depresión: neuroplasticidad• Sistema inmunitario (citocinas y sensibilización inmunitaria:

macrófagos)• Neurotoxicidad por glutamato• Glias, • Reinterpretación de los mecanismo de acción de los

antidepresivos: cambios múltiples del sistema de neurotransmisión y otros (intracelulares, endocrinos, inmunitarios, de expresión génica)

Argumentosconsistentes

Argumentoscuestionablesbasados en terapias

Manji et al, 2006

David Helfgott,Rachmaninov Piano Concerto Nº3

Copenhagen, 1995

Medicado actualmente con:

(1) clorpromazina (Bloquea el receptor de D2 ); y

(2) Un anticolinérgico para tratar la discinesia tardía.

Esquizofrenia

Esquizofrenia

Un trastorno mental serio caracterizado por trastornos del pensamiento, delirios, alucinaciones y a menudo conductas bizarras.

– Síntomas positivos:• presencia de trastornos del pensamiento, delirio, alucinaciones

– Síntomas negativos:• Ausencia de conductas normales: social withdrawal, pérdida de

afectos, motivación

Déficits Cognitivos: Alteración de la atención, funciones ejecutivas, ciertos tipos de memoria

Anormalidades sensoriomotoras : Seguimiento visualAnormalidades Sensoriales: Gating disturbances (ajuste sensorial). Ej P50Anormalidades Motoras: Postura, déficits de coordinación

Modelos de NeurodesarrolloUn porcentaje de pacientes presentan antecedentes de trastorno del

desarrollo cerebral décadas atrás

Múltiples factores involucrados:

Infecciones virales en ÚteroSensitividad al Gluten

Malformaciones cerebralesComplicaciones de parto

Hipótesis Clásica de la Dopamina

Drogas que incrementan la dopamina (anfetaminas, mezcalina, LSD) pueden inducir estados cercanos a la

esquizofrenia

Neurolépticos convencionales tienen un efecto inhibidor de los sistemas dopaminérgicos en el cerebro

D e acuerdo a esta hipótesis, los síntomas positivos son causa de el incremento de sensibilidad y densidad de los

receptores D2

Copyright © 2004 Allyn and Bacon

Copyright © 2004 Allyn and Bacon

Copyright © 2004 Allyn and Bacon

Copyright © 2004 Allyn and Bacon

Copyright © 2004 Allyn and Bacon

DA

neocortex

sustancianigra

Esquizofrenia?¿Ensambles neuronales demasiado extendidos?

Esquizo-sincronía

Otras teorías más específicas

1. Esquizofrenia resulta de la deficiencia de inervación glutamatérgica que afectala vía dopaminergica (Ratones knockout; cultivos neuronales)

2. Anormalidades de las celulas Gliales. Neuregulins requeridos para la diferenciación de los precursores de oligodendrocitos. Variante: otros factores de desarrollo de las glias

3. Anormalidades de migración y desarrollo neuronal. Neuregulins regulanlos precursores de la migración neuronal en cultivos. Célulashipocampo

4. Anormalidades de plasticidad sináptica.Neuregulin-1 inhibe la inducción de potencianción de largo plazo (plasticidad sináptica) en procesos de memoria y aprendizaje

5. Deficit de las redes frontales en interacción con otras redes. Evidenciamúltiple de neuroimagen y acividad oscilatoria

AUTISMO

Perfiles atípicos de activación-desactivación

z = +45

– Autism > Control group– Control > Autism group

Hemodynamic model fit:

p<.05 (corr.)

InteracciónTareaXGrupo

Coordinación visomotora de secuencias nuevas

Actividad invade el cortex de asociación frontal y parietal

AutistasControlesAmbos

Autismo > ControlControl > Autismo

Müller et al. Am J Psychiatry (2003)

Hierarchical crowding ?

Procesamiento temporal izquierdo de sonido similares a discurso*

Boddaert et al. (2003)

R middle frontal

L superior/middle temporal

* Escucha de sonidos sintetizados complejos vs. quietud

Movimientos oculares y búsqueda visual

• Anormalidades de la mirada en estimulos faciales– Klin et al.

(2002)

• Desempeño superior en tareas de búsqueda visual– O’Riordan

(2004)

Brenner et al., IMFAR 2005

Desarrollo anormal antes/después del nacimiento

Annals of Neurology (2001) Neurotrophin in neonatal blood

Vasoactive intestinal peptide, calcitonin gene-related peptide, brain-derive neurotrophic factor, neurotrophins 3, 4/5 elevated

Incremento del volumen cerebral en niños autistas

(Varones, 2-4 años)

Courchesne et al. (2001)

Curvas de desarrollo anormal en autismo

Materia blanca

Materia gris

Interregional BOLD cross-correlation

ControlControl

AutismoAutismo

Villalobos et al. (in press)

Tálamo-cortical fcMRI: ¿“Sobreconectividad” parcial?

Tarea de coordinación visomotoraTálamo Bilateral

AutismoAutismo (N=8)(N=8) Control (N=8)Control (N=8)

p<.05 (corr.)

Mizuno et al. (in prep.)

Science, Vol 308, Issue 5730, 1856-1858 , 24 June 2005News Focus NEUROLOGY:Autistic Brains Out of Synch?Ingrid Wickelgren

Autism researchers are hot on the idea that autism results from abnormal communicationsbetween brain regions rather than a broken part of the brain

El cerebro de autististas (derecha) muestra reducida cooperación entre áreascerebrales en tareas simples de imitación. En controles (izquierda) variasregiones trabajan en conjunto (icluídas la zonas de mirror neurons) en la misma tarea

Intención

Percepto

Acción

estímulos

comanda

codificiación

cerebro Máquina

Interface Neuronal Interface Física

Plasticidad “Artificial”Brain-Machine Interfaces (BMI)

Diseño de un Brain Machine InterfaceINPUT

• Seleccionar la señal y región• Invasivo o no invasivo• Sensación, estimulación o ambos• Diseño de electrodos

PROCESAMIENTO

• Microelectrónica – procesamiento y filtro• Algoritmos de extracción

OUTPUT

• Efectores• Circuitos cerrados y retroalimentación

Aplicaciones más recientes

Freetucker, 2006

Control dedirección

Interfase neuronal Señal neuronal Procesamiento de la señal, algoritmos de extracción

sensores

Comandos de control

Señales del vehiculo

Vehiculo

Información ambiental

The Brain-Controlled Vehicle (hipervinc)

Algunas implicancias• BMI y plasticidad neuronal• BMI y control de los

movimientos• Mecanismo de « mind

reading » ???• Otras aplicaciones clínicas• Implicancias éticas

Implicancias para la educación

• Positivas– Aprendizaje y experiencia producen cambios

cerebrales– Resiliencia y no solo buenas condiciones– Perspectiva pluralista, multi-metodológica– Necesidad de estudios de conductas

normales y no patológicas– Fases criticas y diseño curricular– OECD y BLS

Implicancias para la educación

• Negativas– Neuromitos– Dificultades metodológicas– Desconocimiento– Ausencia de estudios bien validados– Confusión de niveles de explicación– Variablidad del aprendizaje, ausencia de

estudios longitudinales