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Plan du coursI Eléments du SRA
- Rénine- Angiotensinogène (Ago), Angiotensine I (AgI)- Angiotensine II (Ag II)- Enzyme de conversion, Récepteurs de l ’AgII
II Régulation de la sécrétion de rénine rénale
III Actions du SRA systémique- Pression artérielle- Aldostérone- Autres sites d ’action du SRA
IV Invalidation des gènes
VI Applications pratiques des inhibiteurs du SRA
Système Rénine Angiotensine
Octobre 2005
Dr Michèle DéchauxMCU-PH
Hôpital Necker
Le rein
Néphron
aspect replié du néphron
Appareil juxta glomérulaire
La rénine est sécrétée dans l ’AJG
l ’appareil juxta glomérulaire
Artériole artérioleafférente efferente
Macula densa
Tube distal
glomérule
La rénine circulante
Origine : reinBinéphrectomie : Disparition quasi complète
de la rénine active
Mais il existe de nombreux systèmes Rénine Angiotensine « locaux »
reinendothélium vasculaire
glande surrénalecerveaugonades
Le SRA systémique
Angiotensinogène (Foie)
Rénine rénale
Angiotensine I
Angiotensine II
Récepteurs AT1 et AT2
Réponses cellulairescontraction, sécrétion
InternalisationInactivation
Régulation gènesrénine, AgoACE,AT1 et 2
Extra cell
Intra cell
Enzyme de conversion
Protéasesfragments inactifs
Sécrétion de la rénine rénaledans les cellules épithélioïdes
- cellule musculaire lisse + cellule épithéliale, cellules myoépithéliales
histologie embryonnaire :rénine dans le corps en Spas dans AJG
- artérioles afférentes +++ efférentes +
- surtout néphrons corticaux
Cellules myoépithéliales
Stockage RI RI
RA
(glycosylation)
Reticulumendoplasmique
Golgiprotogranules
RI : rénine inactiveRA : rénine active
2 formes de réninesécrétées :
Synthèse et Sécrétion de rénine
Sécrétion de prorénine par les cellules JG
Prorénine clivée en rénine par une enzyme protéolytique
La rénine active est stockée dans des granules de sécrétion
sécrétée dans la circulation sous forme de
- prorénine (90%)
- et de rénine active
Différents éléments du SRA
La prorénine circulante
Rôle inconnuPas d ’effets hémodynamiquesPas d ’effets de transformation en rénine active dans la circulationRôle dans la fonction de reproduction ???(sécrétion utérine, sécrétion différente selon la phase du cycle….)
AngiotensinogèneSubstrat de la rénine
Synthèse hépatique, peu réguléemais aussi dans le cerveau, le rein, le placenta, les ovairespeu stockée
Spécificité d ’espèce
Scindée par la rénineleucine-----leucine leucine-----valine chez l ’Homme
Hétérogénéité de l ’Agène circulantPM : 61400, glycosylée
Angiotensinogène (Ao)
AgII générée
Vmax
1/2 Vmax
Kd Concentration d ’Ago
La concentration plasmatique est égale au Kd
Facteurs de régulation de la synthèse d ’Angiotensinogène
Augmentation de la synthèse avec - Ag II- H Thyroïdiennes- Estrogènes (pilule)- Glucocorticoïdes- Binéphrectomie
Dimution de la synthèse avec- IEC, Captopril, Enalapril
Angiotensine I
10 acides aminéspas d ’effets physiologiquesaccumulation sous IEC mais pas d ’effets
Rôle inhibiteur du desAgI ???
Enzyme de conversionLocalisation
- poumons- systèmes locaux
Biochimie- glycoprotéine : 25 à 30 % d’hydrates de carbones
Rôle physiologiqueAngiotensinogène Kininogène
Rénine KallicréineAgI Bradykinine*
Enz ConvAgII** Heptapeptides
inactifsPeptides inactifs
* vasodilatation** vasoconstriction
Angiotensine IIC ’est l ’effecteur du SRA
2 effets principaux-vasoconstriction et augmentation de la PA- Stimulation de la sécrétion d ’Aldostérone
D ’autres effets- augmentation de la sécrétion de l ’AVP- augmentation de la soif Feed back AgII et Rénine
AgII Rénine(-)
Récepteurs de l ’angiotensine II
Deux types de récepteurs
- AT1---> toutes actions connues,
vasoconstriction, sécrétion
d’aldostérone
action F de croissance cellulaire,
localisation: cell musc lisses
corticosurrénale, rein
cerveau, cœur, gonades
Récepteurs de l ’angiotensine II
- AT2 ---> vie fœtale +++décroissance à la naissance
localisation: médullosurrénaleutérusSNC
Distribution différente selon la période de vie
et les conditions physiologiques
Historique du SRA1898 : découverte de la rénine1934 : ischémie rénale ==> HTA1938 : substance vasopressive découverte
à partir d ’extraits rénaux1939/40 : angiotensine = hypertensine
Dosages : 1967 : mesure de l ’angiotensine II dans le plasma1969 : mesure de l ’activité rénine plasmatique
Blocage du SRA1971 : saralazine1975 : captopril : IEC1980 : inhibiteurs de la rénine: téprotide1990 : losartan : inhibiteur non peptidique des récepteurs AT1 de l ’AII
Régulation de la sécrétion de rénine
Régulation de la sécrétion de rénine (1)
2 agoniste Histamine PGs
Adénylate cyclase
ATP AMPc
Protéine kinase C
Stockage
NOadénosine
Granule de rénine
AgII, AVP1agoniste
Ca++
P Protéines
Golgi Ca++calmoduline
GMPc
Régulation de la sécrétion de rénine (2)
Débit de Na dans la macula densa
Appareil juxta glomérulaire
Rénine
Angiotensinogène AgI AgII
Vasoconstriction aldostérone
Pression artérielle LEC
ANF -
Pression dansl ’art afférente
2 stimulationnerf
Inhibition du SRA
Rénine
Angiotensinogène
Angiotensine I
Angiotensine II
Récepteurs AT1 Récepteurs AT2
Losartan, Ibesartan etc… Saralazine inhibiteurs spécifiques
Enz de Conversion
2(-) Ac anti-R
Pepstatineanalogues de l ’Ago
IECcaptoprilénalapril
Le Système rénine angiotensine
Effets hémodynamiques et trophiques du SRA
SRA et pression artérielle
Action de l ’AIIAction des inhibiteurs
Traitement de l ’hypertension artérielle
Cellule musculaire lisseActions de l ’AngII et de l ’ANF
GPLC
DAG
Protein Kinase C
Na+
H+
Ang II
Ca++Ca++
ANFGMPc
IP3
Ca++
CalmodulineChaine légère de la myosine
Contraction
Vasoconstriction périphérique Mécanisme : Augmentation de la concentration du calcium intracellulaire Facilite le relargage des catécholamines dans les terminaisons nerveuses périphériques Accroît l ’effet presseur des catécholamines un des plus puissants hypertenseurs
Territoires intéressés:- mésentérique- cutané- autres ...
Effet vasoconstricteur de l ’angiotensine II
Test chez l ’Hommeperfusion d ’AgII
5 à 10 ng/kg /min --> augmentation de 20 mm Hg de la P.Artérielle
Effets des inhibiteurs- saralazine- IEC- anti récepteurs de l ’AgIIdiminution d ’environ 10 % de la PA chez le sujet normal
Effets plus importants si bilan sodé négatif
Action des inhibiteurs du SRA sur la pression artérielle (rats Sprague Dawley)
Losartan
saralasine
AII, pression artérielleet apports de Na
Ac antirénine
+ régime pauvre en sel
Action des IEC sur la pression artérielle
- Diminution de la pression artérielle environ 10 à 15 %- Effet plus marqué si régime désodé
- Action des anti-AT1 idem les IEC
- Action sur la bradykinine potentialisé par les IEC
Goldblatt 2 reins
Goldblatt 1 rein
- Volume bas- rénine augmentée dans rein sténosé
- volume élevé- rénine basse
Goldblatt
Sténose des artères rénalesGoldblatt: expérimental chez le rat
Un clip, 2 reinsDu côté sténosé:augmentation de sécrétion de rénineaugmentation de réabsorption du NaRein controlatéralDiminution de sécrétion de réninediminution de réabsorption du Na
Globalement:Augmentation de la rénine PDiminution du volume plasmatique
Sténose des artères rénalesGoldblatt: expérimental chez le rat
Un clip, un rein
Augmentation de sécrétion de rénineAugmentation de réabsorption du Na et expansion des LEC
Globalementrénine modérément élevéebalance sodée positive
Losartan, anti AT1
Effet sur la pression artérielledoses croissantes
Effet sur l’aldostérone
Rôle des AT2 Modèle : Animaux transgéniques hyperexprimant AT2 dans le muscle lisse vasculaire - perfusion d ’AgII, diminution de l ’effet presseur
de l ’AgII par rapport aux effets chez l ’animal nl
- si AT1 bloqué pharmacologiquement,perfusion d ’AgII --> vasodilatation effets via stimulation de Kallicréine/kinine,
bradykinine et NO
Antagonisme des actions des AT1 et des AT2
Action d ’un anti AT2
Pression artérielle
Sécrétion d ’aldostérone
SRA et aldostérone
Régulation de la synthèse d ’aldostérone
Agène
AgI
AgII
Rénine
Enz Conv
C Surrénale
Aldostérone
Réabs Na + Sécrétion de K+ H+
Volémie
Pression artérielle Hypokaliémie
ACTH Hyperkaliémie
ANF
Sécrétion d ’H+
Alcalose métab.
Angiotensine II et Aldostérone
AII Aldostérone
IEC =====> diminution de l ’AII et de l ’aldostérone P
augmentation de la rénine P
idem avec antiAT1
Angiotensine II et surrénale
Animaux transgéniquesdonnées expérimentales
KO de l’angiotensinogène
Hypotension importante
Morphologie rénale anormale
Mortalité importante des nouveaux-nés
Anomalie de la barrière hémato-céphalique
Polymorphisme de l ’Ago
- Pas d ’évidence des corrélations entre
génotypes de l ’Ago et HTA
-Mais élévation du taux d ’Ago associé à l ’HTA
dans certains cas
- Exemples expérimentaux chez souris avec
duplication des copies du gène de l ’Ago
(4 versus 2 copies )
KO de l’enzyme de conversion
Hypotension artérielle mais pas chez hétérozygotesAnomalies rénales
DFG diminuéanomalie de concentration des urines (atrophie papillaire et dilatation du bassinet)
Troubles de la fertilité masculine(le testicule est un des organes les plus riches en ACE)
Superexpression de la rénine
HTA induiteAldostérone P augmentéePar activation du SRA dans la surrénale
Polymorphisme de l ’enzyme de conversion de l ’angiotensine (ECA)
Gène de l ’ECA dans le chromosome 17
I : insertion séquence de type alu dans l ’intron 16
D : délétion
3 génotypes : DD, II, ID
valeurs plasmatiques différentes de l ’EC
(valeurs + élevées pour DD,*3)
Polymorphisme de l ’enzyme de conversion de l ’angiotensine (ECA)
- Associations de ces polymorphismes avec des
pathologies telles l ’HTA, HVG après infarctus,
- augmentation du risque de cardiomyopathie
hypertrophique induite ou non par l ’alcool etc...
- Associations avec des maladies telles la PKD1,
la néphropathie diabétique etc..
- Prédisposition à des sévérités + grandes de la maladie
Résultats variables selon les études.
Action sur le rein
• Sur la filtration glomérulaire
la perméabilité capillaire
• Sur la réabsorption tubulaire de Na
• Sur l ’acidification des urines
SRA et physiologie rénale
Effets rénaux de l ’AII
Effets glomérulaires
Tubule proximal
interstitium
Effets glomérulaires de l ’AII
Glomerular filtration rate
Glomerular capillaryultrafiltration coefficient kf
Afferent arteriolarresistance
Efferent arteriolarresistance
Perméabilité capillaire et AII
Angiotensine IIPression intra capsulaire pores non sélectifs
Antagoniste de l ’AII : saralazinediminution de la perméabilitécapillaire
Etat de base
Tube proximal et SRA
Réabsorption du Na dans le Tube Proximal
Effets de l ’angiotensine II sur le coeur
Le losartan (anti-AT1)et non l ’énalaprilprévient le développementde l ’HVG chez le ratSprague DawleyHVG induite par l ’AIIperfusée pendant 14j.
HVG et AII
Actions du SRA dans le cœuraction tissulaire autocrine et paracrine
Activité du SRA augmentée ===>
risque augmenté d’accidents cardio-vasculaires
Infarctus,
HTA,
HVG
Actions du SRA dans le cœuraction tissulaire autocrine et paracrine
Contribution de l ’AgII dans
dysfonction endothéliale
remodelage et hypertrophie tissulaire
fibrose et athérosclérose
perte de la capacité de remodelage après ischémie
Intérêt du blocage du SRA chez les sujets à risque
post infarctus par ex… (nouveau !!!!)
Autres actions du SRA
Néovascularisation oculaire avec AII
AII : facteur de croissance vasculaire
Dans l ’œil chez le lapin (1985)cornées implantées avec AII85 % de néovascularisationsans AII15 % de néovascularisation.
In vitroAII ==> hypertrophie sans prolifération des cellules
musculaires lisses ==> augmentation de la synthèse protéique et incorporation du DNA dans les tissus vasculaires
SRA et développement
Rénine rénale pendant le développement
Grandes quantités de rénineLocalisation très étendue dans le rein métanéphrique
Grandes quantités /adulte chez le nouveau-néConcentrations de rénine élevées chez le nn
et chez l ’enfant
peu ou pas d ’action vasoconstrictrice de l ’AIIaction trophique de l ’AII prédominante
Localisation de la rénine
Obstructionurétérale chez l ’adulte
Effets secondaires du traitementpar IEC pendant la grossesse
RCIU , Souffrance fœtaledétresse respiratoireoligo-anuriedécès rapportés in utero ou post natal
Contre-indication absolue des IEC et antiAT1
pendant la grossesse
Autres peptides du SRA
Peptides et enzymes du SRA(d ’après Chansel, Néphrologie, 98, 19, 428)