PLACE DU SCORE DE PROPENSION PLACE DU SCORE DE PROPENSION EN EPIDEMIOLOGIE CLINIQUEEN EPIDEMIOLOGIE CLINIQUE

Christophe Clec’hChristophe Clec’h

Présentation IAB, 21 Décembre 2007Présentation IAB, 21 Décembre 2007

PLAN PLAN

IntroductionIntroduction

Théorie du score de propension (SP)Théorie du score de propension (SP)

ConstructionConstruction

UtilisationUtilisation

ConclusionConclusion

INTRODUCTION-I-INTRODUCTION-I-

Etudes observationnelles fréquentesEtudes observationnelles fréquentes But: estimer (suggérer) relation causale entre TTT But: estimer (suggérer) relation causale entre TTT

ou exposition et devenir ou exposition et devenir Problème: Problème: non randomisationnon randomisation

Différences de distribution des caractéristiques de Différences de distribution des caractéristiques de base (covariables-facteurs de confusion) base (covariables-facteurs de confusion)

responsables d’une estimation biaisée de l’effet du responsables d’une estimation biaisée de l’effet du TTT ou expositionTTT ou exposition

Comparaisons directes impossiblesComparaisons directes impossibles

INTRODUCTION-II-INTRODUCTION-II-

Appariement, stratification: techniques Appariement, stratification: techniques courantes mais limitéescourantes mais limitées

Quand nombre élevé de covariables, Quand nombre élevé de covariables, exponentielle du nombre de strates (2exponentielle du nombre de strates (2kk strates pour k covariables dichotomiques)strates pour k covariables dichotomiques)

Strates contenant que sujets TTT ou expoStrates contenant que sujets TTT ou expo

Comparaisons directes impossiblesComparaisons directes impossibles

INTRODUCTION-III-INTRODUCTION-III-

Ajustement sur facteurs de confusion: autre Ajustement sur facteurs de confusion: autre technique mais technique mais 2 inconvénients:2 inconvénients:

1.1. Chevauchement insuffisant entre les groupes pour Chevauchement insuffisant entre les groupes pour une covariable donnée visible immédiatement avec une covariable donnée visible immédiatement avec stratification mais « transparente » dans un modèle stratification mais « transparente » dans un modèle donc dangereux (biais dans l’estimation des donc dangereux (biais dans l’estimation des paramètres)paramètres)

2.2. Modèles supposent une forme particulière de la Modèles supposent une forme particulière de la relation entre covariables et devenir (linéarité, relation entre covariables et devenir (linéarité, loglinéarité) pas toujours effective loglinéarité) pas toujours effective ni vérifiéeni vérifiée

INTRODUCTION-IV-INTRODUCTION-IV-

Succès des modèles viennent de leur Succès des modèles viennent de leur apparente facilité d’utilisation avec les apparente facilité d’utilisation avec les logiciels de stat et des difficultés à logiciels de stat et des difficultés à apparier ou stratifier sur un grand apparier ou stratifier sur un grand nombre de covariablesnombre de covariables

Mais risque d’interprétation erronéeMais risque d’interprétation erronée

THEORIE DU SP-I-THEORIE DU SP-I-

Idée de baseIdée de base

Remplacement de toutes les covariables par Remplacement de toutes les covariables par une variable unique (SP) qui est une fonction une variable unique (SP) qui est une fonction de ces covariables (condensation de de ces covariables (condensation de l’information)l’information)

Utilisation comme une covariable de confusion Utilisation comme une covariable de confusion uniqueunique

Rosenbaum P, Rubin DB; Rosenbaum P, Rubin DB; Biometrika Biometrika 19831983

THEORIE DU SP-II-THEORIE DU SP-II- SP dérive de la prédiction de l’assignement à SP dérive de la prédiction de l’assignement à

un groupe de TTT ou d’expositionun groupe de TTT ou d’exposition Chaque sujet a X covariables et un indicateur Chaque sujet a X covariables et un indicateur

de TTT Z, Z=1 si TTT et Z=0 si contrde TTT Z, Z=1 si TTT et Z=0 si contrôleôle e(X)=SP, probabilité pour un sujet i d’être e(X)=SP, probabilité pour un sujet i d’être

dans groupe TTT connaissant les valeurs des dans groupe TTT connaissant les valeurs des X X e(X)=prob(Z=1/X) e(X)=prob(Z=1/X)

Randomisation: e(X)=1/2 (distribution égale Randomisation: e(X)=1/2 (distribution égale des X)des X)

Études observationnelles (randomisation=0): Études observationnelles (randomisation=0): e(X)≠1/2 (prédiction du TTT fonction des X)e(X)≠1/2 (prédiction du TTT fonction des X)

THEORIE DU SP-III-THEORIE DU SP-III-

2 sujets:2 sujets: sujet 1 avec Z=1 et sujet 2 avec Z=0, sujet 1 avec Z=1 et sujet 2 avec Z=0, mmême SP alors même proba d’appartenir au ême SP alors même proba d’appartenir au groupe TTT ou contrôlegroupe TTT ou contrôle

« Pièce »« Pièce »

2 groupes de sujets:2 groupes de sujets: groupe 1 avec Z=1 et groupe 1 avec Z=1 et groupe 2 avec Z=0, n strates de SP alors groupe 2 avec Z=0, n strates de SP alors distribution identique du SP dans chaque strate distribution identique du SP dans chaque strate entre sujets Z=1 et Z=0entre sujets Z=1 et Z=0

Essai pseudo randomisé avec répartition Essai pseudo randomisé avec répartition identique des covariables dans chaque strateidentique des covariables dans chaque strate

THEORIE DU SP-IV-THEORIE DU SP-IV-

Comparaison directe possible entre Comparaison directe possible entre les stratesles strates

Preuves théoriques et pratiquesPreuves théoriques et pratiques

Rosenbaum P, Rubin DB; Rosenbaum P, Rubin DB; BiometrikaBiometrika 1983 1983Rubin DB, Thomas N; Rubin DB, Thomas N; BiometrikaBiometrika 1992 1992Rubin DB, Thomas N; Rubin DB, Thomas N; BiometricsBiometrics 1996 1996

DEFINITIONDEFINITION

Probabilité conditionnelle d’appartenir à un Probabilité conditionnelle d’appartenir à un groupe de TTT connaissant les Xgroupe de TTT connaissant les X

Score d’équilibration permettant d’avoir une Score d’équilibration permettant d’avoir une distribution égale des X entre les groupes distribution égale des X entre les groupes (strates) et donc d’estimer avec le minimum (strates) et donc d’estimer avec le minimum de biais l’effet d’un traitement dans une étude de biais l’effet d’un traitement dans une étude observationnelleobservationnelle

CONSTRUCTION DU SP-I-CONSTRUCTION DU SP-I-

Modèle de régression logistique (analyse Modèle de régression logistique (analyse discriminante)discriminante)

Variable dépendante: TTT ou expositionVariable dépendante: TTT ou exposition Variables explicatives: caractéristiques de Variables explicatives: caractéristiques de

base base Guidelines pour construction et évaluation des Guidelines pour construction et évaluation des

modèles de régression logistiquemodèles de régression logistique

Bagley SC et al. Bagley SC et al. J Clin EpidemiolJ Clin Epidemiol 2001 2001

Applicabilité au SP? (but différent)Applicabilité au SP? (but différent)

CONSTRUCTION DU SP-II-CONSTRUCTION DU SP-II-

Quelles variables?Quelles variables?

Variables liées au devenir ++++Variables liées au devenir ++++Rubin DB, Thomas W; Rubin DB, Thomas W; BiometricsBiometrics 1996 1996

Variables liées au devenir et à l’exposition/TTTVariables liées au devenir et à l’exposition/TTT(« true counfounders »)(« true counfounders »)

Variables liées à l’exposition uniquementVariables liées à l’exposition uniquement

CONSTRUCTION DU SP-III-CONSTRUCTION DU SP-III-

Quelles variables?Quelles variables?

Variables liées au devenir: diminution du biais et de la variance de Variables liées au devenir: diminution du biais et de la variance de l’estimation de l’effet exposition/TTTl’estimation de l’effet exposition/TTT

Variables liées uniquement à l’exposition/TTT: augmentation du biais Variables liées uniquement à l’exposition/TTT: augmentation du biais et de la variance de l’estimation de l’effet exposition/TTTet de la variance de l’estimation de l’effet exposition/TTT

Brookhart MA et al.; Brookhart MA et al.; Am J EpidemiolAm J Epidemiol 2006 2006

CONSTRUCTION DU SP-IV-CONSTRUCTION DU SP-IV-Quelles variables?Quelles variables?

Variables liées uniquement à l’exposition/TTT Variables liées uniquement à l’exposition/TTT modèle trop discriminant modèle trop discriminant

Brookhart MA et al.; Am J Epidemiol 2006Brookhart MA et al.; Am J Epidemiol 2006

Et donc problèmes:Et donc problèmes:

- - pour la stratificationpour la stratification (peu de sujets non traités ou non exposés dans les strates (peu de sujets non traités ou non exposés dans les strates élevées de SP et inversement peu de sujets traités ou exposés dans les strates basses élevées de SP et inversement peu de sujets traités ou exposés dans les strates basses d’où comparaisons impossibles)d’où comparaisons impossibles)

- - pour l’appariementpour l’appariement (perte d’un grand nombre de sujets lié au faible nombre (perte d’un grand nombre de sujets lié au faible nombre d’appariements possibles)d’appariements possibles)

Efficacité moindre du SP Efficacité moindre du SP Austin PC et al.; Stat med 2007Austin PC et al.; Stat med 2007

CONSTRUCTION DU SP-V-CONSTRUCTION DU SP-V-

Quelles variables?Quelles variables?

SP estimé supérieur au SP « vrai »SP estimé supérieur au SP « vrai »

Robins JM et al; Robins JM et al; BiometricsBiometrics 1992 1992Rosenbaum PR; Rosenbaum PR; J Am Stat AssocJ Am Stat Assoc 1987 1987

But différent: équilibrer la distribution des FDC et non prédire But différent: équilibrer la distribution des FDC et non prédire précisément l’exposition/TTTprécisément l’exposition/TTT

CONSTRUCTION DU SP-VI-CONSTRUCTION DU SP-VI-

Sélection des variablesSélection des variables

Plusieurs méthodes:Plusieurs méthodes:

Modèle non parcimonieuxModèle non parcimonieux

A priori (choix basé sur études antérieures)A priori (choix basé sur études antérieures)

Avis d’expertsAvis d’experts

Variables maximisant GOF du modèleVariables maximisant GOF du modèle

Différence en analyse univariéeDifférence en analyse univariée

Sélection ascendante, descendante ou pas à pasSélection ascendante, descendante ou pas à pas

Weitzen S et al. Weitzen S et al. Pharmacoepidemiol Drug SafPharmacoepidemiol Drug Saf 2004 2004

CONSTRUCTION DU SP-VII-CONSTRUCTION DU SP-VII-

Sélection des variablesSélection des variables

Meilleure méthode?Meilleure méthode?

Analyse univariée, stepwise non recommandées: risque de Analyse univariée, stepwise non recommandées: risque de sélection de variables liées uniquement à l’exposition/TTTsélection de variables liées uniquement à l’exposition/TTT

Greenland S. Greenland S. Am J Public HealthAm J Public Health 1989 1989

GOF: trop discriminant, GOF: trop discriminant, de plusde plus ne permet pas de détecter ne permet pas de détecter omission de covariables importantesomission de covariables importantes (risque de confusion (risque de confusion résiduelle dans l’estimation de l’effet du traitement non écarté)résiduelle dans l’estimation de l’effet du traitement non écarté)

Weitzen S et al. Weitzen S et al. Pharmacoepidemiol Drug SafPharmacoepidemiol Drug Saf 2005 2005

CONSTRUCTION DU SP-VIII-CONSTRUCTION DU SP-VIII-

Sélection des variablesSélection des variables

Meilleure méthode?Meilleure méthode?

Modèle non parcimonieux avec Modèle non parcimonieux avec toutes les variables liées au toutes les variables liées au devenirdevenir: risque d’estimation biaisée si SP construit avec trop : risque d’estimation biaisée si SP construit avec trop peu de variablespeu de variables

Seeger JD et al.; Seeger JD et al.; Med CareMed Care 2007 2007

Avis d’expert (Delphi)Avis d’expert (Delphi)

CONSTRUCTION DU SP-IX-CONSTRUCTION DU SP-IX-

ValidationValidation

Vérification de l’équilibre de la distribution Vérification de l’équilibre de la distribution des covariables entre les groupes ( = but du des covariables entre les groupes ( = but du SP, préalable indispensable à toute analyse)SP, préalable indispensable à toute analyse)

Soit par appariement soit par stratificationSoit par appariement soit par stratification

CONSTRUCTION DU SP-X-CONSTRUCTION DU SP-X-

ValidationValidation

Si différences importantes de distribution des Si différences importantes de distribution des covariables, reformuler le modèle:covariables, reformuler le modèle:

1.1. Carré des variables (variance élevée)Carré des variables (variance élevée)

2.2. Interaction ( corrélation entre 2 covariables Interaction ( corrélation entre 2 covariables importantes différente dans les 2 groupes) importantes différente dans les 2 groupes)

Parfois chevauchement trop faible, pas Parfois chevauchement trop faible, pas d’équilibration possible d’équilibration possible (échec)(échec)

Utilisation du SP-I-Utilisation du SP-I- Construction du SP = étape intermédiaireConstruction du SP = étape intermédiaire

EnsuiteEnsuite

AppariementAppariement StratificationStratification, en 5 classes, élimine 90% du biais, en 5 classes, élimine 90% du biais

D’agostino RB. D’agostino RB. Stat MedStat Med 1998 1998

AjustementAjustement: SP introduit dans le modèle soit comme variable : SP introduit dans le modèle soit comme variable quantitative soit comme variable qualitative à 4 classes (5-classe de quantitative soit comme variable qualitative à 4 classes (5-classe de référence); attention à collinéarité (pas de variables comprises dans référence); attention à collinéarité (pas de variables comprises dans le SP)le SP)

MixteMixte: appariement sur SP puis ajustement sur FDC: appariement sur SP puis ajustement sur FDC

Utilisation du SP-II-Utilisation du SP-II-

Appariement > stratification:Appariement > stratification:

moins de biais et de variance dans l’estimation de l’effet de moins de biais et de variance dans l’estimation de l’effet de l’exposition/TTTl’exposition/TTT

Austin PC; Austin PC; Stat MedStat Med 2007 2007

SP « reverse »:SP « reverse »:

utilisation a posteriori dans les essais randomisés où les utilisation a posteriori dans les essais randomisés où les groupes sont différents pour rééquilibrer et réévaluer l’effet de groupes sont différents pour rééquilibrer et réévaluer l’effet de l’exposition/TTTl’exposition/TTT

Berger WV; Berger WV; Stat MedStat Med 2005 2005

INTERETSINTERETS

Synthèse de l’information contenue dans les Synthèse de l’information contenue dans les covariables en un score uniquecovariables en un score unique

Equilibre de la distribution des covariables Equilibre de la distribution des covariables entre les groupes: estimation non biaisée (ou entre les groupes: estimation non biaisée (ou biais minime) de l’effet du TTT (situation biais minime) de l’effet du TTT (situation proche de la randomisation)proche de la randomisation)

Facilitation à la fois de la stratification et de Facilitation à la fois de la stratification et de l’appariementl’appariement

LIMITES-I-LIMITES-I- Pas d’équilibration pour les covariables non observées (≠ Pas d’équilibration pour les covariables non observées (≠

randomisation; pour les covariables observées, SP supérieur randomisation; pour les covariables observées, SP supérieur à randomisation)à randomisation)

GOF élevé n’élimine pas le risque de biais d’interprétation GOF élevé n’élimine pas le risque de biais d’interprétation (n’élimine pas formellement la possibilité d’omission d’une (n’élimine pas formellement la possibilité d’omission d’une covariable majeure de confusion)covariable majeure de confusion)

Analyse de sensibilité Analyse de sensibilité Techniques de simulationTechniques de simulation

Rosenbaum PR, Rubin DB. Rosenbaum PR, Rubin DB. J R Stat SocJ R Stat Soc 1983 1983Connors AF et al. Connors AF et al. JAMA JAMA 19961996

Construction et comparaison de plusieurs modèlesConstruction et comparaison de plusieurs modèles Confrontation aux données de la littératureConfrontation aux données de la littérature

LIMITES-II-LIMITES-II-

Peu efficace sur les petites cohortes: risque de Peu efficace sur les petites cohortes: risque de déséquilibre résiduel dans la distribution des déséquilibre résiduel dans la distribution des covariables (idem randomisation)covariables (idem randomisation)

Biais inhérents au manque de maîtrise de la Biais inhérents au manque de maîtrise de la techniquetechnique

UTILISATION DU SP DANS LA LITTÉRATURE-I-UTILISATION DU SP DANS LA LITTÉRATURE-I-

Sur 47 études:Sur 47 études:

Méthode de choix des covariables explicitée dans 23 Méthode de choix des covariables explicitée dans 23 cas (49%) dont 11 (48%) inappropriée (univariée, cas (49%) dont 11 (48%) inappropriée (univariée, stepwise)stepwise)

Aucune information sur l’équilibre de la Aucune information sur l’équilibre de la distribution des covariables dans 22 cas (47%)distribution des covariables dans 22 cas (47%)

Collinéarité jamais exploréeCollinéarité jamais explorée Information sur la forme de la relation entre Information sur la forme de la relation entre

covariables continues et devenir dans un seul cas covariables continues et devenir dans un seul cas

Weitzen S et al. Weitzen S et al. Pharmacoepidemiol Drug SafPharmacoepidemiol Drug Saf 2004 2004

UTILISATION DU SP DANS LA LITTÉRATURE-II-UTILISATION DU SP DANS LA LITTÉRATURE-II-

Sur 60 études:Sur 60 études:

Pas d’information sur la construction du SP ni sur Pas d’information sur la construction du SP ni sur l’appariement dans 31 cas (50%)l’appariement dans 31 cas (50%)

Aucune information sur l’équilibre de la Aucune information sur l’équilibre de la distribution des covariables dans 11 cas (18%)distribution des covariables dans 11 cas (18%)

Utilisation explicite de tests statistiques inappropriés Utilisation explicite de tests statistiques inappropriés dans 39 cas (65%) dans 39 cas (65%)

Austin PC Austin PC J Thorac Cardiovasc SurgJ Thorac Cardiovasc Surg 2007 2007

CONCLUSIONCONCLUSION

Technique séduisante (équivalent de randomisation Technique séduisante (équivalent de randomisation

pour les covariables observées)pour les covariables observées)

Efficace Efficace

Mal utilisée souventMal utilisée souvent

Connaissance de la théorie, des avantages et des Connaissance de la théorie, des avantages et des

limites de la technique nécessaire à sa bonne limites de la technique nécessaire à sa bonne

utilisationutilisation

Je vous remercie de votre attentionJe vous remercie de votre attention