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Pillars of Immunology
MHC Restriktion
Andreas Kugemann 01.03.2011
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Immunological surveillance against altered self components by sensitised T lymphocytes in lymphocytic choriomeningitis
by Rolf M. Zinkernagel & Peter C. Doherty
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Gliederung
• Hintergründe des Experiments Fragestellung des Versuches Wissensstand vor 1976 Polymorhismus des H2-Gens Erklärungsversuche
Das „Intimacy“-Model Das „Altered-self“-Model
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Gliederung
• Das Historische Experiment Vorbereitung der Versuchsstämme Versuchsdurchführung Ergebnisse
• Interpretation der Ergebnisse• Heutiger Wissensstand• Take home message
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Fragestellung des Versuchs
• Wie funktioniert die Erkennung des Immunsystems für körpereigene und körperfremde Zellen ?
• Welche Funktion in der Erkennung körpereigener Zellen übernimmt das Genprodukt von H2 ?
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Wissensstand vor 1976
• Bekannt war
Cytotoxische T-Zellen (CTLs) können Virus-infizierte Zellen lysieren
Eine räumliche Annäherung ist für die Lyse notwendig
Die Lyse-Fähigkeit von CTLs ist durch das Genprodukt des H2-Lokus limitiert
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Wissensstand vor 1976
• Unbekannt war
Die Struktur des T-Zellrezeptors (TCR)
Die Struktur des major histocompatibility complexe (MHC)
Die Interaktion zwischen TCR MHC
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Polymorphismus des H2-Genlokus
• Definition
Mehrere Formen eines Gens (Allels) innerhalb einer Population
Ein Individuum einer Population trägt zwei unterschiedliche oder zwei gleichartige Allele
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Polymorphismus des H2-Genlokus
• Im Bezug auf das Experiment
Polymorphie des H2-Genlokus bekannt Im Experiment wurden der H2b, H2d und H2k
Lokus untersucht
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Das „Intimacy“ - Model CTLs verfügen über
spezifische Rezeptoren zur Erkennung von viralen Antigenen (v)
Interaktion zwischen maternalem und paternalem Erkennungssingal mit Produkt des H2-Lokus (k), (b)Quelle: Zinkernagel & Dothery;
Nature Vol.251 October 11/1974
S.2899f.
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Das „Intimacy“ - Model
Eine T-Zellpopulation trägt maternale und paternale Erkennungsregion
• Eine T-Zell-population ausreichend für lytische AktivitätQuelle: Zinkernagel & Dothery;
Nature Vol.251 October 11/1974
S.2899f.
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Das „Altered-self“ - Model
CTLs tragen maternalen oder paternalen Rezeptor
Rezeptor erkennt Durch Virusinfektion
verändertes H2-Genprodukt
H2-Virus-Komplex
nach: Zinkernagel & Dothery;
Nature Vol.251 October 11/1974
S.2899f.
k
kb
b
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Das „Altered-self“ - Model
Eine T-Zellpopulation trägt maternale oder paternale Erkennungsregion
• Zwei T-Zell-populationen nötig für lytische Aktivität
nach: Zinkernagel & Dothery;
Nature Vol.251 October 11/1974
S.2899f.
k
kb
b
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Das historische Experiment- Vorbereitung der Versuchsstämme
• Kreuzung von Mäuse mit bekannten Genotyp für H2-Genlokus
• Generierung einer Filialgeneration mit bekannten H2-Allelen
• Immunsierung der F1-CTLs gegen lymphatische choriomeningitis (LCM) virus
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Das historische Experiment- Versuchsdurchführung
• Markern der Lymphozyten der Empfängerstämme mit radioaktivem Chrom (51Cr)
• Einführung einer Immundefizienz in Empfängerstämme durch Bestrahlung
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Das historische Experiment- Versuchsdurchführung
• Infektion der Empfängerstämme mit LCM Virus Infektion von Stämmen deren H2-Genlokus
ausreichend bekannt
• Injektion LCM-immuner CTLs und Messung des 51Cr-Signals
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Das historische Experiment- Versuchsdurchführung
• Donor-cells LCM-immune
CTLs der F1-Generation (Typ H2k)
Nicht immunisierte CTLs als negativ Kontrolle
Quelle: Zinkernagel & Dothery;
Nature Vol.251 October 11/1974
S.2899f.
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Das historische Experiment- Versuchsdurchführung
• Recipient strain Parentalgeneration
mit bekannten H2-Genlokus
• H-2 type H2-Genotyp des
Empfängerstrangs (recipient strain)Quelle: Zinkernagel & Dothery;
Nature Vol.251 October 11/1974
S.2899f.
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Das historische Experiment- Ergebnisse
Erhöhte 51Cr-Konzentration in Empfängern, die H2k-Lokus besitzen
Keine Signifikante Erhöhung der 51Cr-Konzentration in Empfängern die H2k-Lokus nicht besitzen
Quelle: Zinkernagel & Dothery;
Nature Vol.251 October 11/1974
S.2899f.
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Das historische Experiment- Ergebnisse
Erhöhte 51Cr-Konzentration ist Zeichen für lytische Aktivität von CTLs
Nur bei Übereinstimmung des H2-Genlokus zwischen Spender und Empfänger findet Lyse durch CTLs statt Quelle: Zinkernagel & Dothery;
Nature Vol.251 October 11/1974
S.2899f.
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Das historische Experiment- Interpretation der Ergebnisse
• Genprodukt des H2-Lokus spielt entscheidende Rolle in Erkennung körpereigener Zellen
• Bei fehlender Übereinstimmung ist keine Lyse durch CTLs möglich
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Heutiger Wissenstand
• Genprodukt von H2-Lokus ist MHC• Virusinfektion führt zur Beladung und
Expression von MHC I an Zelloberfläche
• Virus-spezifischer TCR bindet an beladenen MHC-I der Zielzelle
• MHC übernimmt Funktion der Selbst- und Fremderkennung
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Take home message
• Doppelte Funktion des MHC Identifikation körpereigener Zellen Präsentation körperfremder Erreger
• „Intimacy“-Model vs. „Altered self“-Model Virusinfektion führt zur Veränderung von
Oberflächenrezeptoren („Altered self“) Eine T-Zellpopulation ist für lytische Aktivität
ausreichend („Intimacy“)
VIELEN DANK FÜR IHRE AUFMERKSAMKEIT
Alle Bilder aus: Zinkernagel & Dothery; Nature Vol.251 October 11/1974 S.2899f.
Definition des Polymorphismus nach: Konzeptevorlesung Jäck
Historische Hintergründe aus: Michael J. Bevan; Pillars of Immunology: Altered Self, Altered World
Andreas Kugemann 01.03.2011