Human recombinant factor IX: safety and efficacy studies in
hemophilia B patients previously treated with plasma-derived factor
IX concentrates
Abstrak Plasma yang diturunkan manusia faktor IX ( pdFIX )
konsentrat secara rutin digunakan untuk mengobati penderita
hemofilia B , X linked gangguan perdarahan yang mempengaruhi 1
dalam 30 000 laki-laki , namun kekhawatiran tetap tentang penularan
patogen melalui darah . Oleh karena itu, keamanan dan kemanjuran
rekombinan Faktor manusia IX ( rFIX ) adalah dievaluasi . Sebuah
uji coba internasional 20 pusat dilakukan pada pasien yang diobati
sebelumnya dengan berat atau sedang ( < 5 IU / dL Kegiatan IX
factor ) hemofilia B. Peserta rFIX diterima untuk farmakokinetik
penelitian , pengobatan atau pencegahan terhadap perdarahan , atau
hemostasis bedah , dan dinilai pada interval 3 bulan selama 2 tahun
. Lima puluh enam mata pelajaran yang diobati . Berarti pemulihan
rFIX tambahan adalah 0,75 IU / dL per IU / kg , 30 % lebih rendah
dari diharapkan untuk pdFIX , meskipun rata-rata paruh mirip .
parameter farmakokinetik yang stabil dari waktu ke waktu . Agak
pemulihan yang lebih rendah terlihat pada mata pelajaran lebih muda
dari 15 tahun dan di mereka yang tidak terdeteksi faktor IX antigen
. Sebanyak 7.362 infus rFIX adalah diberikan . Semua 1796
perdarahan yang dikontrol , 80,9 % dari yang dibutuhkan hanya satu
rFIX infus . hemostasis efektif juga dicapai dalam profilaksis dan
pengaturan bedah . Satu orang dikembangkan titer rendah ( 1,2 Unit
Bethesda ) sementara inhibitor yang secara spontan diselesaikan .
rFIX tidak berhubungan dengan efek samping yang serius ,
thrombogenicity , atau transmisi virus . rFIX aman dan efektif
untuk pengobatan hemofilia B. Meskipun pemulihan yang lebih rendah
dibandingkan dengan pdFIX , rFIX dikendalikan perdarahan di
berbagai pengaturan dan dapat memberikan keuntungan keamanan dalam
hal resiko dari patogen melalui darah. Populasi
Lima puluh tujuh orang yang terdaftar di 20 situs di seluruh
Amerika Utara dan Eropa . Satu orang menarik persetujuan sebelum
perawatan. Pesertanya memiliki syarat hemofilia B berat ( aktivitas
faktor IX , 1 IU / dL ) atau sedang ( faktor aktivitas IX 1-5 / dL
IU ) dan semua telah sebelumnya diobati dengan kemurnian tinggi ,
antibodi monoklonal - dimurnikan faktor IX ( pdFIX ) . Subyek
dengan sejarah atau bukti faktor IX inhibitor oleh Bethesda uji
inhibitor ( BIA ) atau riwayat anafilaksis faktor apa saja yang
mengandung IX produk dikeluarkan . Kedua seropositif HIV dan
individu seronegatif terdaftar , tetapi individu HIV1 dengan jumlah
CD4 darah kurang dari 400 / mL dikeluarkan . Subjek dikeluarkan
jika mereka memiliki serum SGPT lebih dari 5 kali batas atas normal
Kisaran , bilirubin total lebih dari 2 mg / dL , kreatinin serum
lebih dari 1,25 kali batas atas dari kisaran normal , atau jumlah
trombosit kurang dari 140 000 / mL. Kehadiran antibodi terhadap HIV
- 1 , HIV - 2 , HAV , HBV (antigen permukaan dan inti) , dan HCV
ditentukan pada awal dan selama penelitian . Studi ini disetujui di
setiap pusat oleh lokal kelembagaan dewan peninjau . Informed
consent diperoleh dari masing-masing individu (atau wali) sebelum
pendaftaran .
Intervention Penelitian terdiri penilaian farmakokinetik ( PK );
Evaluasi Abaseline PK dilakukan pada infus pertama dengan rFIX
menggunakan tunggal 50 IU / kg dosis intravena . Pada saat infus ,
semua mata pelajaran yang dalam keadaan nonbleeding dan tanpa
faktor IX atau produk antifibrinolytic selama 7 hari sebelumnya .
Sampel darah diambil sebelum infus dan kemudian di 0,25 , 0,5 , 1 ,
2 , 4 , 8 , 12 , 24 , 36 , 48, dan 72 jam . PK parameter diturunkan
menggunakan aktivitas faktor IX maksimum diamati dan penghapusan
paruh . Perubahan dari waktu ke waktu untuk pemulihan bertahap dan
paruh dinilai menggunakan pengukuran berulang analisis ragam.
Penilaian thrombogenicity ; Fibrinopeptida A dan protrombin fragmen
1 1 2 ( F1 1 2 ) diukur untuk menilai thrombogenicity peserta
selama penelitian PK awal mereka , pada 1 jam sebelum infus , dan 4
sampai 8 jam dan 24 jam setelah infus. Keamanan dan kemanjuran
selama perawatan di rumah dan pengelolaan prosedur bedah; Subyek
yang digunakan rFIX yang diperlukan untuk mengobati perdarahan ( on
demand ) , seperti profilaksis untuk mencegah perdarahan , atau
untuk mengendalikan operasi terkait perdarahan . Investigator
menentukan dosis dan frekuensi rFIX administrasi mengikuti protokol
dosis sebagai described. Penilaian PK diulang setiap 6 bulan ,
dengan rutin klinis dan laboratorium evaluasi pada interval 3 bulan
. Durasi Penelitian ini direncanakan untuk masing-masing peserta
adalah 2 tahun .
ComparationKami belum menemukan penelitian lain yang berkaitan
dengan penelitian yang kami bahas ini. OutcomeKarakteristik dasar
dari 56 khasiat subyek dievaluasi adalah ditunjukkan pada Tabel 1.
Lima puluh subjek menyelesaikan studi 24 bulan . Lima subjek
menarik diri dari studi karena alasan pribadi , dan salah satu
mengundurkan diri karena efek samping yang berulang ( dorongan
untuk batuk lama setelah rFIX infus ) , masing-masing . Waktu
rata-rata pada penelitian ini adalah 741 hari ( mean SD , 710,9
154,2 hari ). waktu studi berkisar antara 30 hari dan 856 hari .
Sebanyak 7362 infus dengan total kumulatif 20 923 634 IU rFIX yang
diberikan ( Tabel 2 ) .
N = 56 .
* Kegiatan FIX beredar Persen diukur dengan uji pembekuan satu
tahap sebelum pemberian dosis awal rFIX dalam evaluasi dasar PK .
normal 100 % atau 100 IU / dL .
Status antibodi ditentukan pada awal penelitian .
Semua 7 pasien HIV1 positif untuk HAV , HBV , dan HCV dalam
beberapa kombinasi .
Gangguan Assay menghalangi penilaian status faktor IX antigen
.
Nilai mewakili berarti SD ; rentang ditunjukkan dalam tanda
kurung .
* Assay gangguan menghalangi penilaian faktor Status IX -
antigen pada satu pasien .
Time Studi klinis dengan rFIX dimulai pada bulan Februari 1995.
Subjek akhir menyelesaikan pengobatan pada bulan April 1999
