EMOSTASI

• PIASTRINE• SISTEMA DELLA COAGULAZIONE• PARETE VASALE (spasmo)

TROMBOSITROMBOSI

TRIADE DI VIRCHOWTRIADE DI VIRCHOW

••PARETE PARETE deidei VASIVASI

••FLUSSO FLUSSO ematicoematico

••FATTORI PLASMATICIFATTORI PLASMATICI

•• TROMBOSI ARTERIOSA: TROMBOSI ARTERIOSA: trombitrombi bianchibianchi

•• TROMBOSI VENOSA: TROMBOSI VENOSA: trombitrombi rossirossi

TROMBOSI ARTERIOSATROMBOSI ARTERIOSA

Danni endoteliali sono alla base dei fenomeni microtromboticiche riconosciamo nella patogenesi dell’ATEROSCLEROSI

danno MECCANICO:rigidità della parete, biforcazioni IPERTENSIONE ARTERIOSA *

danno METABOLICO-TOSSICO:fumo*, ipercolesterolemia*, iperglicemia*, iperomocisteinemia*

*fattori di rischio per l’ aterosclerosi

TROMBOSI ARTERIOSA TROMBOSI ARTERIOSA

Danni endoteliali sono alla base delle trombosi arteriose CLINICAMENTE RILEVANTI

• danno MECCANICO (complicazioni di ateromi):

FISSURAZIONE DI ATEROMI(a.coronarie – angina stabile, angina instabile, infarto), stenosi (ateromi), aneurismi (ateromi)

Coronaro-plastica percutanea

Myocardial Infarction with ST-Segment Elevation before, during, and after PCI. Symptomatic, electrocardiographic, morphologic, and anatomical findings in a patient with a myocardial infarction with ST-segmentelevation are shown before onset (Panel A) and during the infarction (Panel B), and after primary PCI with balloonangioplasty (Panel C) or stent placement (Panel D).

TROMBOSI ARTERIOSA TROMBOSI ARTERIOSA (continua)(continua)

Danni endoteliali sono alla base delle trombosi arteriose CLINICAMENTE RILEVANTI

• danno INFIAMMATORIO:ARTERIE di medio e piccolo calibro: arteriti e arterioliti autoimmuni

TROMBOSI ARTERIOSA TROMBOSI ARTERIOSA (continua)(continua)

trombosi arteriose CLINICAMENTE RILEVANTIe potenziali cause di trombo-embolia

CUORE:

- vegetazioni valvolari cardiache nell’ ENDOCARDITE BATTERICA (danno endoteliale infiammatorio)

- trombi ventricolari murali nell’infarto sub-endocardico(danno endoteliale infiammatorio)

- trombi auricolari nella fibrillazione atriale (trombosi da stasi)

vWFvWFVIIIVIII piastrina

GP Ib/IX

ATTIVAZIONE PIASTRINICAATTIVAZIONE PIASTRINICA

• ADESIONE

• RELEASE REACTION– Degranulazione– Sintesi derivati AA– Espressione PF3

• AGGREGAZIONE

TxA2

ADP

NO

HEC

PGI2

PIASTRINE: molecole di adesione

• GP Ib/IX (sindrome di Bernard Soulier)ligando: vWFa

• GP IIb/IIIa (tromboastenia di Glanzmann)ligando: RGD (collagene, laminina,

fibronectina, vWF, fibrinogeno, fibrina)

GP IIb/IIIa – RGD (attivazione PKC-dipendente)

Contrazione (Tk – dipendente)

Retrazione del coagulo

ΟμεγαΟμεγα−−33AAAA

COXCOX--11

PGG2PGG2PGH2PGH2

TxTx A2A2

RELEASERELEASE REACTIONREACTION

ASA

AA PGG2, PGH2

PGI2PGI2 sintetasi

COX-2

cAMP

Piastrine

PKC

Cell. endoteliali

TROMBINATROMBINAADP (ADP (TiclopidinaTiclopidina, , ClopidogrelClopidogrel))

ADRENALINAADRENALINANN--ADRENALINAADRENALINA

PAFPAFTxTx (ASA)(ASA)

PLC cAMP

recettori

G-protein

recettori

G-i

PGI2PGI2

Ca++Ca++

PKCPKC DipiridamoloDipiridamoloXantineXantine

α-granuliRGD-fibrinogenoRGD-trombospondinaPDGFPF4 (chemochina, lega eparina), può ancorarsi alla

membrana d. piastrine

corpi densiCa++5HTAdrenalina, N-adrenalinaIstaminaADP

RELEASERELEASE REACTION PIASTRINE (continua)REACTION PIASTRINE (continua)

RAPPORTO FLUSSO/DIAMETRO NELLE ARTERIE CORONARIE

Φ

O- 50% - 85%

ADENOSINA

Fumo, iperinsulinemia, diabete tipo II, iperomocisteinemiaattivazione piastrine

Rilascio di CD40-ligand ed IL-1attivazione delle cellule endoteliali

con produzione di radicali dell’ossigenoattivazione MΦ nello spazio

extravasale infiammazioneN Engl J Med 357: 2482-94, 2007

Ruolo delle piastrine nella patogenesi dell’ATS

Tromboplastina plasmatica

VIIIaVIIIa

PF3PF3

IXaIXa X X XaXa

Ca++Ca++ProtrombinaProtrombina TrombinaTrombina

FibrinogenoFibrinogeno FibrinaFibrina

XII XII XIIaXIIaXI XI XIaXIa

IX IX IXaIXa

X X XaXaPF3PF3

VIII VIII VIIIaVIIIaIIaIIa

PF3PF3V V VaVaIIaIIa

VIIaVIIa VIIVII

Tissue FactorTissue Factor

Ca++Ca++

Ca++Ca++

Ca++Ca++

ProtrombinaProtrombina TROMBINATROMBINA ((IIaIIa))

FibrinogenoFibrinogeno FIBRINAFIBRINA

XIII XIII XIIIaXIIIa

FibrinaFibrina insolubileinsolubile

SistemaSistema delladella COAGULAZIONECOAGULAZIONEFATTORE CONTATTO FATTORE CONTATTO ((CollageneCollagene, , membranamembrana

didi piastrinepiastrine attivateattivate))

Ca++Ca++

X X XaXaV V VaVaIIaIIa

VIIaVIIa VIIVII

TromboplastinaTromboplastina tissutaletissutale

Ca++Ca++

Ca++Ca++

ProtrombinaProtrombina TROMBINATROMBINA ((IIaIIa))

FibrinogenoFibrinogeno FIBRINAFIBRINA

XIII XIII XIIIaXIIIa

FibrinaFibrina insolubileinsolubile

Ca++Ca++

T. Di Quick (TP)

XII XII XIIaXIIaXI XI XIaXIa

IX IX IXaIXa

X X XaXaFosfolipidiFosfolipidi

VIII VIII VIIIaVIIIaIIaIIa

FosfolipidiFosfolipidiV V VaVaIIaIIa

Ca++Ca++

Ca++Ca++

ProtrombinaProtrombina TROMBINATROMBINA ((IIaIIa))

FibrinogenoFibrinogeno FIBRINAFIBRINA

XIII XIII XIIIaXIIIa

FibrinaFibrina insolubileinsolubile

FATTORE CONTATTO FATTORE CONTATTO ((caolinocaolino, , cefalinecefaline))

Ca++Ca++

APTT (T. di Tromboplastina parziale attivato)

XII XII XIIaXIIaXI XI XIaXIa

IX IX IXaIXa

X X XaXaPF3PF3

VIII VIII VIIIaVIIIaIIaIIa

PF3PF3V V VaVaIIaIIa

VIIaVIIa VIIVII

Tissue FactorTissue Factor

Ca++Ca++

Ca++Ca++

Ca++Ca++

ProtrombinaProtrombina TROMBINATROMBINA ((IIaIIa))

FibrinogenoFibrinogeno FIBRINAFIBRINA

XIII XIII XIIIaXIIIa

FibrinaFibrina insolubileinsolubile

SistemaSistema delladella COAGULAZIONECOAGULAZIONEFATTORE CONTATTO FATTORE CONTATTO ((CollageneCollagene, , membranamembrana

didi piastrinepiastrine attivateattivate))

Ca++Ca++

EPARINA

AT III

+

TROMBOMODULINATROMBOMODULINA

Prot. CProt. CTROMBINATROMBINA

Prot. CaProt. CaProt. SProt. S

PLASMINA

Hyrudina

EPARINA

pentasaccaride

AT III TROMBINA

FIBRINOGENOFIBRINOGENO

B

D

TROMBINATROMBINA

FP FP A + BA + BTF TF 1+21+2

PRO -TROMBINA

++

++

++++ ++

++

++

DD--DIMERODIMERO

PLASMINAPLASMINAELASTASIELASTASI

CATEPSINA DCATEPSINA D

FATTORE XIIIFATTORE XIII

TROMBINA+ AT III

COMPLESSOAT III

TINATTIVO

D

BA A

PLASMINOGENO

PLASMINAPLASMINA

FIBRINOGENOFIBRINA

D-DimeroD-monomero

XIIaPAPA

*PROATTIVATOREDEL

PLASMINOGENO

PAIPAIΑ2-macroglobulina

A2-antiplasmina

XIIICELLULECELLULE

ENDOTELIALIENDOTELIALIATTIVATEATTIVATE

(LPS, TNF, IL(LPS, TNF, IL--1,1,TrombinaTrombina))

PIASTRINEPIASTRINEATTIVATEATTIVATE

* * TPA, UPA,TPA, UPA,STREPTOCHINASISTREPTOCHINASI

Sistema della FIBRINOLISI

TAFITAFI LISINA

TROMBINATROMBINA

PLASMINAPLASMINA

TAFI: ThrombinTAFI: Thrombin--ActivatedActivatedFibrinolysisFibrinolysis InhibitorInhibitor

FATTORI DI RISCHIO NELLA TROMBOSI VENOSA(e tromboembolia)

IMMOBILIZZAZIONE

INFEZIONI in organi lontani (LPS)TRAUMIINTERVENTI CHIRURGICIFRATTURENEOPLASIE DISSEMINATEPOST PARTUM

CAUSE LOCALI DI INFIAMMAZIONE/INFEZIONE

DEFICIT AT III*DEFICIT PROTEINA Ca*, SINDROME NEFROSICA*Fattore V Leiden (G1691A)ed altre forme di resistenza alla prot C attiva (APC)* Polimorfismi della protrombina (G2021A) *(omocistinuria: C667T, A1298C -omozigosi per difetto MTHFR) *

TERAPIE CON ESTRO-PROGESTINICI*

ANTICORPI ANTI FOSFOLIPIDI (APA) *

Somministrazione di preparati di eparina (intera, basso pm)

*Fattori minori di rischio anche nella trombosi arteriosa

TROMBOSI VENOSA e tromboembolia

TROMBOSI VENOSA SUPERFICIALE: NO

TROMBOSI VENOSA PROFONDA tr. embolia

FATTORI DI RISCHIO NELLA TROMBOSI VENOSA(e tromboembolia)

In seguito a somministrazione di eparina:

Anticorpi anti-complesso eparina-PF4

risultano attivare piastrine che a loro volta rilasciano TISSUE FACTOR

Conseguenze:

- Trombocitopenia- Innesco coagulazione – Trombosi DIC

DICSEPSISEPSI

DISTRUZIONEDISTRUZIONETISSUTALETISSUTALEattivazioneattivazione

ENDOTELIALEENDOTELIALE

RILASCIO FATTORE TISSUTALE/PAFRILASCIO FATTORE TISSUTALE/PAF

DIFFUSE TROMBOSI DIFFUSE TROMBOSI NEL MICROCIRCOLONEL MICROCIRCOLO

EMORRAGIEEMORRAGIE

CONSUMO FATTORI CONSUMO FATTORI COAGULAZIONE ECOAGULAZIONE EPIASTRINEPIASTRINE

FIBRINOLISIFIBRINOLISI

coagulazione intravascolaredisseminata (DIC)

DIATESI EMORRAGICHE

• DIFETTI PIASTRINICI– Numero (trombocitopenia)– Funzionali

• DIFETTI DELLA COAGULAZIONE– Congeniti– Acquisiti

PIASTRINEcause di trombocitopenia

• RIDUZIONE DELLA PRODUZIONE (aplasia midollare per leucemie, antiblastici, m. autoimmuni, ipersensibilità indotta da farmaci)

• RIDUZIONE DELLA SOPRAVVIVENZA IN CIRCOLO

• SEQUESTRAZIONE (DIC)

PIASTRINEdifetti funzionali

• FANS, anti-recettori per ADP (ticlopidina, clopidogrel)

• TROMBOASTENIA DI GLANZMANN (rarissimo)

• SINDROME DI BERNARD-SOULIER (rarissimo)

• ANTICORPI ANTI-COMPLESSO EPARINA-PF4 (raro)

FATTORI COAGULAZIONEFATTORI COAGULAZIONEdeficit deficit acquisitiacquisiti

• VITAMINA K (dicumarinici)• EPATOPATIE

• EMOFILIA A (VIII)• EMOFILIA B (IX)• MALATTIA di von WILLEBRAND• PER OGNI altro FATTORE (più rari)

deficit congenitideficit congeniti