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Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie – Wintersemester 2017/2018 1

Pharmakologie und Toxikologie

einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie

Prof. Dr. Dr. Achim Schmidtko

Pharmakologisches Institut für Naturwissenschaftler

18.01.2018


Endokrines System

Endokrine Drüsen

(makroskopisch darstellbar)

Diffuses endokrines System

(einzelne Zellen / kleine Zellgruppen)

Schünke – Lernatlas Anatomie


Therapie des Diabetes mellitus


Pankreas: Lage

Schünke – Lernatlas Anatomie


Pankreas: Aufbau

Histologischer

Aufbau:

Endokrines

Pankreas

(2% der

Organmasse)

Exokrines

Pankreas

(98% der

Organmasse)

Insulin,

Glukagon

„Bauchspeichel“

(enzymreiches

Sekret)


Diabetes mellitus

• = Gruppe heterogener Erkrankungen mit dem gemeinsamen Merkmal der

chronischen Hyperglykämie

• Ursachen: Störung der Insulinsekretion und/oder Störung der Insulinwirkung

• Lebenszeitprävalenz manifester Diabetiker in Deutschland:

Diabetes-Klassifikation nach der Ätiologie:

• Typ 1: β-Zellzerstörung (meist immunologisch)

• Typ 2: 4 Faktoren (individuell unterschiedlich ausgeprägt):

Insulinresistenz

sekretorischer Defekt der β-Zellen (Insulin ↓) und α-Zellen (Glukagon ↑)

fortschreitende Apoptose der β-Zellen

verminderte Inkretinsekretion und Inkretinwirkung

• Typ 3: andere Diabetesformen, z.B. chron. Pankreatitis, Cortison-induziert,

Gendefekte (Hepatocyte nuclear factor-1α, Glukokinase u.a.)

• Typ 4: Gestationsdiabetes

< 50 Jahre: 2-3 %

> 60 Jahre: 15 %


Typ-2-Diabetes

Insulinresistenz, Sekretionsstörung,

Apoptose, Inkretinstörung

relativer Insulinmangel

erhöhter Insulinbedarf

Hyperglykämie

zu Beginn:

Insulinsekretion

Heißhunger

Gewicht

Insulin-Rez

nach Jahren:

absoluter

Insulinmangel

b-Zellzerstörung

absoluter

Insulinmangel

Hyperglykämie

Glucosurie

Polyurie

Polydipsie

Gewichtsverlust

Typ-1-Diabetes

Ketonurie

Hyperlipidämie

Ketone

Azidose,

ketoazidotisches

Koma

Pathogenese des Typ-1- und Typ-2-Diabetes

(> 90 % der Fälle)(ca. 5 % der Fälle)


Diabetes mellitus

• Mikroangiopathie:

Glomerulosklerose, Nephropathie => Niereninsuffizienz

Retinopathie => Sehstörungen (30% der Erblindungen in Europa infolge D.m.)

periphere Polyneuropathie mit Reiz-/Ausfallerscheinungen und Schmerzen

autonome Neuropathie mit Schädigung des Sympathikus/Parasympathikus

diabetisches Fußsyndrom (häufigste Komplikation des D.m.)

Komplikationen des Diabetes mellitus

Reike H, Diabetologe 2006

• Makroangiopathie mit Arteriosklerose:

Koronare Herzkrankheit (KHK) => Herzinfarkt

periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK)

arterielle Verschlusskrankheit der Hirnarterien => ischämischer Hirninfarkt

=> ca. 75% aller Diabetiker versterben an kardiovaskulären Komplikationen!

• Lipidstoffwechselstörungen

• Fettleber

• etc.


Weltweite Diabetes-Prävalenz 1980 versus 2014

1980

2014

NCD-RisC, Lancet 2016


Epidemiologie des Typ-2-Diabetes

• in den letzten Jahren erhebliche Zunahme des Typ-2-Diabetes, v.a. bei Kindern

und Jugendlichen (jüngster Patient in Deutschland: 5 Jahre alt!)

• in den USA ist bereits jedes 3. diabeteskranke Kind an Typ-2-Diabetes erkrankt

• wichtigste Risikofaktoren:

- Adipositas

- Bewegungsmangel

- positive Familienanamnese


Basis der Therapie bei Typ-2-Diabetes sind

Diät und regelmäßige körperliche Bewegung!

Basistherapie bei Typ-2-Diabetes

N Engl J Med 2002,346:393-403

Diabetes Präventions-ProgrammReduktion der Inzidenz von Typ-2-Diabetes

31

58

0

20

40

60

80

100

Metformin Bewegung + Diät

Ris

iko

red

ukti

on

(%

)

• randomisierte Studie an

3234 Nichtdiabetikern mit

erhöhtem Blutzucker

• mittlerer Beobachtungs-

zeitraum 2,8 Jahre


Übersicht: Orale Antidiabetika (OAD)

• Biguanide: Metformin

• α-Glukosidasehemmer: Acarbose u.a.

• Sulfonylharnstoffe: Glibenclamid, Glimepirid u.a.

• Sulfonylharnstoff-Analoga: Repaglinid u.a.

• PPARγ-Liganden: Pioglitazon

• DPP4-Inhibitoren: Sitagliptin, Saxagliptin u.a.

• SGLT2-Inhibitoren: Dapagliflozin u.a.


Metformin: Wirkungsmechanismus (aktuelle Hypothese)

AMP/AMPK

Signaling ↑

cAMP/PKA

Signaling ↓

Gluconeogenese ↓

Glykolyse ↑

Mitochondriale Matrix

Intermembranraum

Metformin

NAD+ NADH

I III IVII

FADH2 FAD+

Citratzyklus

NAD+ NADH

G3P DHAP

FAD FADH2

mGPD

NADH Oxidation↓

V

ATP ADP

½ O2

2H+

H2O

Citratzyklus↓ ATP Synthese↓

QCyt

C

Lactat Pyruvat

OCT1

Metformin

Hepatozyt


Metformin

UAW:

• sehr selten Laktatazidose

• häufig gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit, Magendruck, Blähungen,

Bauchkrämpfe, Diarrhö etc.)

Kontraindikationen:

• Zustände mit erhöhtem Azidoserisiko: Nieren-, Leber-, Herzinsuffizienz,

respiratorische Insuffizienz, Alkoholismus, perioperativ etc.

Risikoreduktion für mikrovaskuläre und makrovaskuläre Komplikationen gut belegt

=> Mittel der 1. Wahl bei Typ-2-Diabetikern!

Wirkungen:

• hepat. Gluconeogenese , Glykolyse , PKA Signaling , AMPK-Signaling

• insulinabhängige Glucoseaufnahme in Zellen

• Glucoseresorption im Darm

• günstige Beeinflussung mehrerer Arteriosklerose-Risikofaktoren (LDL, HDL etc.)

• Senkung des Appetits => keine Gewichtszunahme

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