Click here to load reader
Upload
baert
View
226
Download
6
Embed Size (px)
Citation preview
����������� �� � ��� � ������ ��� ���� �� �������
������ ��� ��� � �� �� ������ ��������� ������������������������������� � � ����� ������� ���������� ��� ��
� � ���� � ����� ���� ���� ������ �� ���!��� �� ��
!������������� !��!�����" ��������� !������ �� ������
� �� ����� �������� ����������� ����� ����� !�������"
�!�� �� ��������� ��� �� �� ����� ���� ��� ��������
���� ����� ��� ������ ���� ������ ������� �����
�#$!��� �� ���" %&&%�� ��������� ��� � ����� ���������
�!������ ��� �� ���� ���� ������ ��������� ����
����� ����� �!����� !���� ���!������ ����� !�������
� ���������� ��������" ��������� �������������" ������������� ������
��������� �� �������� ������������ �� ���� ��'�(�#$!��� �� ���" %&)&* +���,��� �� ���" %&&-�� .������� �����
��� !�������/���� �� ��������� � � ������ ���/��
�0���1 �� ���" %&&��" ���/��� �2���� �� ���" %&&��" ��� ��
�3�� �� ���" %&)&�" ����� �4�� �� ���" %&)&�" ���� �3�� �� ���"
%&&��" ���� �3�� �� ���" %&&�� �� !�� �3�� 5 3 ���"
%&&�* #$!��� �� ���" %&&�* 0���1 �� ���" %&&�* 2����� �� ���"
%&&��� . ��� !�!��" ��� ��� ������� �� !�������/���� ��
� �� ���� ��������� �� ��������� ��678989(.:; -�<�
���� ������� !�� ��� ���������
;��� ������� ������� !��" ���� ������� �� ���� ���������
�����" �2������ =����" +��������" +������ ����� >�?>@
/� ���� ������ � ������� ��� ����� ��� ������ �� ��!
����� ���� ��/� !!��� �� ���� ��� �� ������� � �
�� ����� ���� ������ ������� ���� ��� ����� �����
�A������ (���" ��B�" +������� ��� !�� ���� ����������
���� �� ���/ ������ ��� ����� �� ��� ��!������
��� ����� ��� �!!�� �� �:�� &-'%�� �� ��� ������ ��������
�� ��� C������ �� A������� D���� �� ��� E ����� �� F����
#�������/��� �� ���� ��� ������� ������ ��� �������
��� ���� ������ ��� ������� �� � ������� �� ����� . �����
�� �������� ����� ���!��" � ������ �������� ��� ������
��� ������� $������ � ���� ������ ���������� ������ ��
��� ������� ����,�� ��� !������� ��������� �F������� �� ���"
%&&&�� ��� ���� ����� ��� �!������ �� ��� $������ �
���������" ��� !�� ���� ������ �� ���� �� ���������
�3;2#.�67" G��� :�A�" =���������" +������ ��� ������
�� �� �� � ���� �� %��� ��'/� ���� ����� �+ � ������� �
����� �������� � ��� �� �� !�� �� ��������� ������
�� ����� ����� ��!� ��� ���� ��������� �� ���������
�� ��!����� ������ �� ��� ��� �� �3�� �� ���" %&&>*
H����� �� ���" %&&@�" ��� ���� ��� ��������� � �� � !����
�� @�?�� �� 0���� � @ ���/ �������� !���� � ����� ���������
����� ��678989(.:; -�<" G��� :�A�� ��� � � ������ �������
� ������� ���� �� � ���� �� %��� ��'/� + � +���� �� �(� ���
���!��� �� ��!��B�� ����� �A��$����" ������ 9��!�"
��/��" 4�!�� �� �" �" %� �� @� � �� ����� %" %��" >" >��"
@" �" �" &" %>%" >�" @�" �)" ��" ->" )�" &� �� %�) ��
0��������� ��� �������� ��� ����� ��� ��- �( ��!��B��
����� ��� ���!��� ���� ��������� �� >���� � ���������
�� !����� ��� ������ �� ?>� �9 ��� ���������� ��������� �� ��������� !����� ���!��� ���
�������� �� ����!��������� �,�� �����������!�� �=#(9�
���!��� �� � ����� ���� �EA� ��������" ����� � ��� !��������
�������� �� :���� 5 F����=��� �%&&��� +�����" ����� �����
�� ��� ����� ������� �.2� ����������������������� ��D9�9� ��
��� �( �� !�����" ��� ���!��� ���� ��!�������� �� ����� �� ���( �� ������������� ���� 0���� ��� ��� @� �" ��� ���!��� ������������� ��� %� � �� %�)���� �� >> �9� 0 ��,��� �� �����!������ �%�� �(� ��� $����� ��� ��� =#(9 ������
2��!��� ���� ������ �� %� �9 ��� �������!���� ��� ��������� ��� =#(9 ������ ���� �� �������I ��!����� ��� !�������� �
� >������ �� ����� �%�� 0J " ) ��" #(3#�2 !������� �����"#������ (����������" 9����� 2������" EG� �,�!!�� ��� �
�!!��!���� ����� �����" ���� /�!� �� >> �9� ��� ����� !����������� �� ���% D ����� ��� ����� �0� ���������� �+� �)� I %�"
' �� 0 ������ ��� �� !�������� ��� ��I �?� � �0I+"
)� I %��" �?>� � �0I+" �� I ��" ���� �������" >%?@� � �0I+"
)� I %��� ��� ���� ���� ��� %���('� �� ��� EA �������� ��� ���
�� @�� �� 0 9������ 3������� 2������� �932� �� ��� ;���!��
�>��� +���/���� 2���� (�� ��
�� ���� �������� ������� ��� ��?�)" >���� 2=63� 96DDE:.90�.6:
#�������/���� �� ���� ��� ������� �� � ��������� ���������
��678989(.:; -�<� ������� ���� !��
G� +0;3�K
2� 936E+;(2K
C� F02�=E82�
4 � �; +E22;3� 5
#� �; +09G;3K
����������� � ������� �! ������� ��� �"��� �!
����������� � #�� ��� ��� ���������� � � ������� �������!
#������������ $%%! ������&� ��'()*! ��� ���! +������ �
,��������� �������! -��������� � .����! �/��� 0�,�! #��
1��������2� ! 3 ������� ��)%)*! ��� ���
�#�!�� ���� �� %� 0!�� %&&&* ����!��� ��� !������� @ 6������ %&&&�
0���
+���
9���
����
3�� ���/��
C� ���/��
����� ����
/��
3�� ��3�� �����
����� ��� ��
#�������!��� �9���� �� ;���!�" 2���������" C����� ��� ����
��� ��������� ��67�� ��� ����� ������� �D9�9�=9� ���
������ ���� C��/� 9���� �+����" 2��B�������
2� ���� ������ !��������� ���� �������� !��� �� ���
����� �� ��� ������� ��� ������ �� �� ��� ������ ��� �������
�� � ������� !��/� ���� ������ ��� ��� ���� ������
��� �� �67 �� .2 ��� ������������� �� ���/ ���!����
D���� ��" � ��������� ���� ����� ���������� �������"
���� �� �������������" ���������� �� ��������������� ���
���� ��� �������� �� !����� ���� ��� ����� �� ?>�< ��
L %�< �� ��> ��'�( �� �� ��'�(� (��� �������� ��� �� ���67 ���� ������ !����� �� � ��&&� ������ �?% ��'�(�� �?%�� ��'�(� ��� ��� �� ������� �(6�" ���� ��'�(� �������� �� ����� ���� ��� !��/������� �������� �� ��� �����
�� ��� �� �67� ��� ��� �� ,�������� �(6M" ��> ��'�(���� ����� �� ��� ������ ��������� ��� ���� ��� ������ �
������� ��� � �������� �� !����� ���� ���� ��� ���
����� ���������� �� ��� ;E �=��B��" %&&>��
��� !�������/��� !��������� �� ��������� ���� ������
����� ��� ���� ���� ��� � ���!���� !������ �D' #=03D
���� @�%�" F����" ��� :����������� ��� !����� ��� �� ��
��������� ����� ���� �� ��� ���� ��������� �������
� �!���� ������ 0� �� ���� ����� �!���� � ���� �� �� � ����
���!������ �!� ����� ��� ������� ����� ��� �� ���� �����
�� ��� ������� ��!����� �,�����I
9N0%���� L 0>�
���
9N0����� L 0>�
��� ? 0@��/��
���� 9 � ��� !����� ���������" 0%" 0> �� 0@ ���
����������� ���������" � � ��� ����� ���� ������ ��� ����������� !����" � � ��� ����� ���� ������ ��� ��� ������������ !����" /� � ��� ���������� �����!�� ���� ������
�� � � ��� ����
#�������/��� ���� ��� ��!����� ����� %� ��� ����
��������� !��� �� ��� ��� ��������� !����� ��������
��?��� ��� �� ����� ��� ���� �� ���� ���������� �
���� C�� %� ��������� !�������/��� ���� ������
���� ������ ���� ������� ����������� �� ��� D�? ����
-����� � ������ ����� ���������� ���� ��� ��� �
���!���� !������� �2������ ��� �����" ���� %��"
0������� 2���������
9��������� ��� � ��� ��'�( ���� ������ ��� ������� & � ����� ���� ��������� �� ��� �� ����� %> � �����
��� ���� ���������� 9������� �� ��� �%&&)� ��!�����
!����� �� ��� �� ��)�?��&@ ��'�( ����� ��������� ����������� ������� ��� ��/� ������ ��� ���� ����� ���
��������� ���� ���� ���� �� ��>� ��'�( ��� #��������������" ���� ��>� �� ��� ��'�( ��� � �������� �� ��
�������������� �� ���� ��>� �� %�� ��'�( ��� ��
������������� �#$!��� �� ���! %&)&�� +���,��� �� ��� �%&&-�
��!����� ����� �� ��� ��'�( ��� �� �������������� �� ���
�>��� +���/���� 2���� (��" �� ���� �������� ������� ��� ��?�)
�� /� ����� �� ���
���� � #�������/��� !��������� ����� ��� ���� �� �� �� ���� �!���� ��������� �� ��������� �� � ���� �� %��� ��'/� ��N)" ��� 2��
3���� �� ���������
#�������/��� OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO
!��������� � � 2� 3��� !��� 2� 3���
�-� �����'�(� ���>� %>�-& ���-@?)>��) %@�-& ���� ��>%?>��)�
0% ���'�(� @%�-) >-�%& %��&>?&���) ���& ���> ��%%?%�-�
0> ���'�(� )�-& >��� ��%%?%@�>� %��% %�%> ����?���-
0@ ���'�(� >��� %�>� ��-�?��->
� �('�� @��� @��� ��@)?&��& >)�%- >)��� ��-�?����%
� �('�� ��%- ���@ ��%%?��>� ��>� ��%@ ��%@?����
/� �('�� ��&� %��� ��%�?��-@
� � ��� ��>K @���?���� >�&K %�@&?%��%�
� � ��� ��--K ��%�?��>-
,������� �('/�� %��� ��>> ��->?%�@@ ��&- ��-- ��@%?>��&
,����� �('/�� ��)& ��%� ����?%�%�
�� ��('��/�� %�& @��> %>)?>@� %-@ ���� %>@?>&>
4� ��� ��%�� ��)& ��>)?��-) -�@�� >��) @���?%��-�
���� ��� >�@� %�>> ���&?@�&>
���� ���'�(� %��> ���> %��>?>�)�
+ �<� >%�> -�� )��?@>��
KN������ ���* �N ����� ����� �������� � ����� D�? ���� -�����* �-�! 0��� ���� ��� ���������?��� ��� �* /�" �����!��
������* ,�����" A����� �� �������� �� ������ �����* 4�" D�� 3������ ����
100
10
1
0.1
0.0186420
Time (h)
Conc. (µg/mL)
10 12
� �� � ��������� ���������� ��N)" ��� 2�� !����� ����!�� ����� � ���� ��� ���� ��� �� ���� ��� ��������� ����������� �� � ���� �� %��� ��'/� + �
����� ��� ��
(��/ �� ��� �%&&�� ��!����� � ���� ��� �������� �!���� ��
����@ ��'�(���� �����!�� �������� �� �� ����� ���� ��������� ���
������ ���%�?��>- �� ��� � ������ ��� �� ��-- �� ���
��� ������ ��������� ������ �%�� ��'�(� ��� ��������� � ��� ��� �� ������ ��������� ������ �� >�@ �� 0�
���/���" ��� ��� �� ��� �� ��� �����!�� �� �67 ���
������������ �!������ �� ��� �����!�� �� ���� !������� ��
�� � ���� �����!�� !������ �2���� �� ���! %&&��� ��� ��������
���� ��� ������� �+� �� ��������� ��� ������ �����I )��?
@>��<� ��� � ��� ���� �� >%-��<� ��� ������� �� ������ ��!���� �� ��� !������ �� ���� ��� ������������ �����
�2���� �� ���! %&&��� ��� ���� ��� ������� �� ���������
������� �!���� ��� ������� ��� ���������� ��� !�� ���?��<"
2����� �� ���! %&&�* %��<" #$!��� �� ���! %&&��" ���/��
��%><" 0���1 �� ���" %&&�� �� ���/��� �>�?�@<" 2���� ��
���! %&&��� ��� ���� ��� ������� ����� � ���� ����� ���
����� �&�?&�<" 0���1 �� ���! %&&��� #������ �� ����
��� ������������� ������ ���� �� ���� �� ������ ��� ����
��� ������� �� ��������� ����� �3�� 5 3 ���" %&))��
��� ������ ��� �� ��� ������ �������� �� �� ��� ��>
� ����� ��� ���� ��������� �� @�% � ����� ����
���������� 6���� ����������� ���� � ������ �������� ��
�67 !��I ��� � �3�� 5 3 ���" %&&��" -�% � �0���1 �� ���!
%&&��" &�) � �2����� �� ���! %&&���
��� ����� �� �������� �,�������� ��� %��)��>> ('/������ ��� ���� ��������� �� ��&-��-- ('/� ��������� ���������� 6���� ����������� ��!����� � �������
����� �� �������� �� �67 !��I ���- ('/� �3�� 5
3 ���" %&&��" %��� ('/� �0���1 �� ���! %&&��" >�@� ('/�
�2����� �� ���! %&&��� ��������� ��������� ��� ��� ��
!�� ��� ��� ���� �� �� ���� �� ��� �� !����� �+���,��� ��
���" %&&-�� ��� �������� ���� ��� %�&@��> �('��/� �������� ���� ��������� �� %-@���� �('��/� ����� �������������� ��� �������� �� �67 !�� ����� �� ��
��������� ��� ��� ����� ������� ��!����� ��������� �%���>
�('��/� �3�� 5 3 ���" %&&��" %-� �('��/� �0���1 �� ���!
%&&��" %�� �('��/� �2����� �� ���! %&&����
(���� ��������� !�������/���� !��������� ��!�����
��� ����� ���!���� �� !�� ��� ������ ��� �!!����� D������
��� �� ��������� ���� �� ���� �� �� ��� ����� �� ��� ������
���� ���� ������" �� � ���������� �� � ��� ��!�����
��� ������� �!���� �0���1 �� ���! %&&��� 0� !�� ��!���� � ���
!����� !���� ��� �&@<� ��� �67" 3�� 5 3 ��� �%&&��
������� ���� ������� ����� ��� ��!���� �� ���� �����������
!������� ��� ������ ��� ����!���� ���������� ���������
��� ��!���� �� ���� �� � ����� ��� ������ ����� ��
�������� �� �������� �4�� �� ���! %&)&��
. �������" ������� �� ������ ��������� �����
����������� �:���� 5 F����=���" %&&��" �� �� ����
������ � !����� �� ��� ��� ���������� 2����" ��� ������
��� ������� !�������/��� !��������� !�� ��� �����
�!����� ��� ����� �� �������� � ������� �� ��� ������
�������� � �������� ��������� ������ �����!���� �� ������
!��" �������� � � �/��� ���� ��� !������ �� ���� �� ����� ���
!�������/��� !��������� ����� ���� �����
09G:6 (;�FD;:�2
��� ������� ���/ G��� :�A� �=���������" +������ ��� ����
��� ����� �� D�� D� F����/ ��� !��!��� ��� ���!��� !���
�� =#(9 �������
3;C;3;:9;2
0���1 " 0�" D���P1 �B�(����Q ���" D�3�" �P1 �B" D�4�" +����" #�" C���1 �
��B" D�9�" C���1 ��B�9��B" D�(�" .�����" 4� 5 D���P1 �B" D�0� �%&&��
#�������/���� �� ��������� ������ ���/��� ����� ���� �"
��� -&?&��
0���1 " 0�" D���P1 �B�(����Q ���" D�3�" C���1 ��B�9��B" D�(�" �P1 �B" D�4�"
C���1 ��B" 3�" 2� �" +� 5 0��1 " 3� �%&&�� #�������/���� ��
��������� !��� ������� � � ��� $5�� � ,# �� ����! 67$* ����! !�
�-�" +�����" .�����
+���,���" ;�" D�� �" =�" 0�/�" .� 5 D����" 4�=� �%&&-� 9��!���� �
�� ���� ��� �� �� ��������� �� ������������� ����� !����
���!������ !�������� ,��������� 4����" �� @-?���
9�������" 2�" +����" G�" �� +�����" 4� 5 �� +��/��" #� �%&&)� 3����� �����
�� ��������� �� ���!��������� !�� �������� � ��/�
������ ��� �������" ��� >-@@?>-@��
F�������" C�" +����" G� 5 �� +��/��" #� �%&&&� 3�!��� � ��� ����
������������ ��� !�������/��� ������ !��� +������ ,���������
������" ��� )�?&��
=��B��" 3�4� �;�� �%&&>� A������� ���� 3������" ��!��� ;�� %�>��
;:" 9������ �� ��� ;9" +�������" (����������
4��" A�G�" 4���������" 9�" 2��" D�G� 5 2��" 2��� �%&)&�
#�������/��� ���� � ��������� �� �� �������� �������
�������� ����� ������ ������ ,��������� 4������� ������������"
�� %%?%��
:����" #� 5 F����=���" :� �%&&�� +�� ������� �� �������������"
���������� �� ��������������� ����� ���� ��������� �� ��� ��
������ !��� ������ � ,��������� ������� � ��� ������������" ��
@��?@%%�
#$!���" 0�" A� G�����" +�" 2���� ���" ;�4�" A����$��" 4�=�D� 5 �
D���" 0�2�4�#�0�D� �%&)&� �� ���� ��� �� �� � � ����������� ��
���� ����� ��������� ����� ����� ���� !���� ���!������ �����
!�������� ������ � ,��������� ������� � ��� ������������" ��
>�-?>-��
#$!���" 0�" 2���� ���" ;�4�" =������" :� 5 A����$��" 4�=�D� �%&&%�
#����� �� ��� �� �������������" ��������� �� ������� !��
������� ����� �������� ���� ,���������� #���������� 8#���������9"
��� @�-?@�&�
#$!���" 0�" 2���� ���" ;�4�" 2�/���" 4�" #�����" F�" A�����" 4�9�D� 5
A����$��" 4�=�D� �%&&�� #�������/���� �� ��������� �������
��� ���� �� ���� ��������� �� !��� ������� � � ��� :��
;�, � �� ����" !!� �>?�@� -?%% 0�����" ;������" EG�
3��" 4�(�" ���B/���/�" G� 5 3 ���" 4�;� �%&)&� #�������/���� ��
�������� ������ �� ��������� ��� �� ��� ������ �� ��
������ ���� ������ �������� ������ � ,��������� 4�������" ���
%@>&?%@@@�
3��" 4�(� 5 3 ���" 4�;� �%&&�� #�������/���� �� ��������
������ �� ��������� ���� !��� �������� ������ � ,���������
4�������" �� %>-%?%>-��
3��" 4�(� 5 3 ���" 4�;� �%&))� #����������� �� ��������� ��
���������� ,��������� ��� 3���� �"��� �" ��� �@%?��@�
3��" 4�(�" A���" 2�(� 5 3 ���" 4�;� �%&&�� 9��!���� � !��������
/���� �� ��������� ���� �� ����� ������ � ,���������
������� � ��� ������������" �� �%�?�>��
3��" 4�(�" 3 ���" 4�;�" ���/���" �D�" 0�/�" 9�;�" �����" 0���"
<��� �������������� � �<=>�>�1�0; 6?@ �� �� � �-
�>��� +���/���� 2���� (��" �� ���� �������� ������� ��� ��?�)
����� ��� ��
3/���" 8� 5 2!�����/" 2�(� �%&&>� 9���� ������� ������� ��
�������� ��������� ��� ��� ���� ��������� �� ���������
�� ������ �� !���� ;A���� ,��������� ������" ��� �%?���
2�����" #�" F�,���" D�" =������" ��" 9��!��" 0�D�" F������" 9� 5
+���,���" ;� �%&&�� 0������� ��� ������� �� ��������� ����� ����
��������� �������� ���� �� !��� ������� � � ��� $5�� � ,#
�� ����" !� ��@" -?%� 4���" +�����" .�����
2����" D���C�" A���������" =�" 3���" 4�#�" 2����/��" D�" �� +��/��"
#�" A� +���" =�4�4�" ���������" 3� 5 =���������/" C� �%&&��
#�������/���� �� ��� ������� �� ��������� ���/���� ������
� ,��������� ������� � ��� ������������" �� >-�?>)��
��� (��/" ;�0�" #$!���" 0�" :�����������" =�" 2���� ���" ;�4� 5 A����$��"
4�=�D� �%&&�� 0 ���!���� �� ������� ��� ��� �����!�����
����� �� !���� ����!����� �!����� ����� �0� #$!���� #��
E ����� �� E������" ��� :����������
H�����" 0�0�#�0�" A� ;����" 0�9�0�" 4����� ���" C�=�4� 5 ��/" F�=�
�%&&@� ���������� ������� �$ �� ����/�� ���� ��B�������� ��
���� �����&����" �� )�@�
�) /� ����� �� ���
�>��� +���/���� 2���� (��" �� ���� �������� ������� ��� ��?�)
����� ��� ��