4

Click here to load reader

Pharmacokinetics and oral bioavailability of a doxycycline formulation (DOXYCYCLINE 75%) in nonfasted young pigs

  • Upload
    baert

  • View
    226

  • Download
    6

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: Pharmacokinetics and oral bioavailability of a doxycycline formulation (DOXYCYCLINE 75%) in nonfasted young pigs

����������� �� � ��� � ������ ��� ���� �� �������

������ ��� ��� � �� �� ������ ��������� ������������������������������� � � ����� ������� ���������� ��� ��

� � ���� � ����� ���� ���� ������ �� ���!��� �� ��

!������������� !��!�����" ��������� !������ �� ������

� �� ����� �������� ����������� ����� ����� !�������"

�!�� �� ��������� ��� �� �� ����� ���� ��� ��������

���� ����� ��� ������ ���� ������ ������� �����

�#$!��� �� ���" %&&%�� ��������� ��� � ����� ���������

�!������ ��� �� ���� ���� ������ ��������� ����

����� ����� �!����� !���� ���!������ ����� !�������

� ���������� ��������" ��������� �������������" ������������� ������

��������� �� �������� ������������ �� ���� ��'�(�#$!��� �� ���" %&)&* +���,��� �� ���" %&&-�� .������� �����

��� !�������/���� �� ��������� � � ������ ���/��

�0���1 �� ���" %&&��" ���/��� �2���� �� ���" %&&��" ��� ��

�3�� �� ���" %&)&�" ����� �4�� �� ���" %&)&�" ���� �3�� �� ���"

%&&��" ���� �3�� �� ���" %&&�� �� !�� �3�� 5 3 ���"

%&&�* #$!��� �� ���" %&&�* 0���1 �� ���" %&&�* 2����� �� ���"

%&&��� . ��� !�!��" ��� ��� ������� �� !�������/���� ��

� �� ���� ��������� �� ��������� ��678989(.:; -�<�

���� ������� !�� ��� ���������

;��� ������� ������� !��" ���� ������� �� ���� ���������

�����" �2������ =����" +��������" +������ ����� >�?>@

/� ���� ������ � ������� ��� ����� ��� ������ �� ��!

����� ���� ��/� !!��� �� ���� ��� �� ������� � �

�� ����� ���� ������ ������� ���� ��� ����� �����

�A������ (���" ��B�" +������� ��� !�� ���� ����������

���� �� ���/ ������ ��� ����� �� ��� ��!������

��� ����� ��� �!!�� �� �:�� &-'%�� �� ��� ������ ��������

�� ��� C������ �� A������� D���� �� ��� E ����� �� F����

#�������/��� �� ���� ��� ������� ������ ��� �������

��� ���� ������ ��� ������� �� � ������� �� ����� . �����

�� �������� ����� ���!��" � ������ �������� ��� ������

��� ������� $������ � ���� ������ ���������� ������ ��

��� ������� ����,�� ��� !������� ��������� �F������� �� ���"

%&&&�� ��� ���� ����� ��� �!������ �� ��� $������ �

���������" ��� !�� ���� ������ �� ���� �� ���������

�3;2#.�67" G��� :�A�" =���������" +������ ��� ������

�� �� �� � ���� �� %��� ��'/� ���� ����� �+ � ������� �

����� �������� � ��� �� �� !�� �� ��������� ������

�� ����� ����� ��!� ��� ���� ��������� �� ���������

�� ��!����� ������ �� ��� ��� �� �3�� �� ���" %&&>*

H����� �� ���" %&&@�" ��� ���� ��� ��������� � �� � !����

�� @�?�� �� 0���� � @ ���/ �������� !���� � ����� ���������

����� ��678989(.:; -�<" G��� :�A�� ��� � � ������ �������

� ������� ���� �� � ���� �� %��� ��'/� + � +���� �� �(� ���

���!��� �� ��!��B�� ����� �A��$����" ������ 9��!�"

��/��" 4�!�� �� �" �" %� �� @� � �� ����� %" %��" >" >��"

@" �" �" &" %>%" >�" @�" �)" ��" ->" )�" &� �� %�) ��

0��������� ��� �������� ��� ����� ��� ��- �( ��!��B��

����� ��� ���!��� ���� ��������� �� >���� � ���������

�� !����� ��� ������ �� ?>� �9 ��� ���������� ��������� �� ��������� !����� ���!��� ���

�������� �� ����!��������� �,�� �����������!�� �=#(9�

���!��� �� � ����� ���� �EA� ��������" ����� � ��� !��������

�������� �� :���� 5 F����=��� �%&&��� +�����" ����� �����

�� ��� ����� ������� �.2� ����������������������� ��D9�9� ��

��� �( �� !�����" ��� ���!��� ���� ��!�������� �� ����� �� ���( �� ������������� ���� 0���� ��� ��� @� �" ��� ���!��� ������������� ��� %� � �� %�)���� �� >> �9� 0 ��,��� �� �����!������ �%�� �(� ��� $����� ��� ��� =#(9 ������

2��!��� ���� ������ �� %� �9 ��� �������!���� ��� ��������� ��� =#(9 ������ ���� �� �������I ��!����� ��� !�������� �

� >������ �� ����� �%�� 0J " ) ��" #(3#�2 !������� �����"#������ (����������" 9����� 2������" EG� �,�!!�� ��� �

�!!��!���� ����� �����" ���� /�!� �� >> �9� ��� ����� !����������� �� ���% D ����� ��� ����� �0� ���������� �+� �)� I %�"

' �� 0 ������ ��� �� !�������� ��� ��I �?� � �0I+"

)� I %��" �?>� � �0I+" �� I ��" ���� �������" >%?@� � �0I+"

)� I %��� ��� ���� ���� ��� %���('� �� ��� EA �������� ��� ���

�� @�� �� 0 9������ 3������� 2������� �932� �� ��� ;���!��

�>��� +���/���� 2���� (�� ��

�� ���� �������� ������� ��� ��?�)" >���� 2=63� 96DDE:.90�.6:

#�������/���� �� ���� ��� ������� �� � ��������� ���������

��678989(.:; -�<� ������� ���� !��

G� +0;3�K

2� 936E+;(2K

C� F02�=E82�

4 � �; +E22;3� 5

#� �; +09G;3K

����������� � ������� �! ������� ��� �"��� �!

����������� � #�� ��� ��� ���������� � � ������� �������!

#������������ $%%! ������&� ��'()*! ��� ���! +������ �

,��������� �������! -��������� � .����! �/��� 0�,�! #��

1��������2� ! 3 ������� ��)%)*! ��� ���

�#�!�� ���� �� %� 0!�� %&&&* ����!��� ��� !������� @ 6������ %&&&�

0���

+���

9���

����

3�� ���/��

C� ���/��

����� ����

/��

3�� ��3�� �����

����� ��� ��

Page 2: Pharmacokinetics and oral bioavailability of a doxycycline formulation (DOXYCYCLINE 75%) in nonfasted young pigs

#�������!��� �9���� �� ;���!�" 2���������" C����� ��� ����

��� ��������� ��67�� ��� ����� ������� �D9�9�=9� ���

������ ���� C��/� 9���� �+����" 2��B�������

2� ���� ������ !��������� ���� �������� !��� �� ���

����� �� ��� ������� ��� ������ �� �� ��� ������ ��� �������

�� � ������� !��/� ���� ������ ��� ��� ���� ������

��� �� �67 �� .2 ��� ������������� �� ���/ ���!����

D���� ��" � ��������� ���� ����� ���������� �������"

���� �� �������������" ���������� �� ��������������� ���

���� ��� �������� �� !����� ���� ��� ����� �� ?>�< ��

L %�< �� ��> ��'�( �� �� ��'�(� (��� �������� ��� �� ���67 ���� ������ !����� �� � ��&&� ������ �?% ��'�(�� �?%�� ��'�(� ��� ��� �� ������� �(6�" ���� ��'�(� �������� �� ����� ���� ��� !��/������� �������� �� ��� �����

�� ��� �� �67� ��� ��� �� ,�������� �(6M" ��> ��'�(���� ����� �� ��� ������ ��������� ��� ���� ��� ������ �

������� ��� � �������� �� !����� ���� ���� ��� ���

����� ���������� �� ��� ;E �=��B��" %&&>��

��� !�������/��� !��������� �� ��������� ���� ������

����� ��� ���� ���� ��� � ���!���� !������ �D' #=03D

���� @�%�" F����" ��� :����������� ��� !����� ��� �� ��

��������� ����� ���� �� ��� ���� ��������� �������

� �!���� ������ 0� �� ���� ����� �!���� � ���� �� �� � ����

���!������ �!� ����� ��� ������� ����� ��� �� ���� �����

�� ��� ������� ��!����� �,�����I

9N0%���� L 0>�

���

9N0����� L 0>�

��� ? 0@��/��

���� 9 � ��� !����� ���������" 0%" 0> �� 0@ ���

����������� ���������" � � ��� ����� ���� ������ ��� ����������� !����" � � ��� ����� ���� ������ ��� ��� ������������ !����" /� � ��� ���������� �����!�� ���� ������

�� � � ��� ����

#�������/��� ���� ��� ��!����� ����� %� ��� ����

��������� !��� �� ��� ��� ��������� !����� ��������

��?��� ��� �� ����� ��� ���� �� ���� ���������� �

���� C�� %� ��������� !�������/��� ���� ������

���� ������ ���� ������� ����������� �� ��� D�? ����

-����� � ������ ����� ���������� ���� ��� ��� �

���!���� !������� �2������ ��� �����" ���� %��"

0������� 2���������

9��������� ��� � ��� ��'�( ���� ������ ��� ������� & � ����� ���� ��������� �� ��� �� ����� %> � �����

��� ���� ���������� 9������� �� ��� �%&&)� ��!�����

!����� �� ��� �� ��)�?��&@ ��'�( ����� ��������� ����������� ������� ��� ��/� ������ ��� ���� ����� ���

��������� ���� ���� ���� �� ��>� ��'�( ��� #��������������" ���� ��>� �� ��� ��'�( ��� � �������� �� ��

�������������� �� ���� ��>� �� %�� ��'�( ��� ��

������������� �#$!��� �� ���! %&)&�� +���,��� �� ��� �%&&-�

��!����� ����� �� ��� ��'�( ��� �� �������������� �� ���

�>��� +���/���� 2���� (��" �� ���� �������� ������� ��� ��?�)

�� /� ����� �� ���

���� � #�������/��� !��������� ����� ��� ���� �� �� �� ���� �!���� ��������� �� ��������� �� � ���� �� %��� ��'/� ��N)" ��� 2��

3���� �� ���������

#�������/��� OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO

!��������� � � 2� 3��� !��� 2� 3���

�-� �����'�(� ���>� %>�-& ���-@?)>��) %@�-& ���� ��>%?>��)�

0% ���'�(� @%�-) >-�%& %��&>?&���) ���& ���> ��%%?%�-�

0> ���'�(� )�-& >��� ��%%?%@�>� %��% %�%> ����?���-

0@ ���'�(� >��� %�>� ��-�?��->

� �('�� @��� @��� ��@)?&��& >)�%- >)��� ��-�?����%

� �('�� ��%- ���@ ��%%?��>� ��>� ��%@ ��%@?����

/� �('�� ��&� %��� ��%�?��-@

� � ��� ��>K @���?���� >�&K %�@&?%��%�

� � ��� ��--K ��%�?��>-

,������� �('/�� %��� ��>> ��->?%�@@ ��&- ��-- ��@%?>��&

,����� �('/�� ��)& ��%� ����?%�%�

�� ��('��/�� %�& @��> %>)?>@� %-@ ���� %>@?>&>

4� ��� ��%�� ��)& ��>)?��-) -�@�� >��) @���?%��-�

���� ��� >�@� %�>> ���&?@�&>

���� ���'�(� %��> ���> %��>?>�)�

+ �<� >%�> -�� )��?@>��

KN������ ���* �N ����� ����� �������� � ����� D�? ���� -�����* �-�! 0��� ���� ��� ���������?��� ��� �* /�" �����!��

������* ,�����" A����� �� �������� �� ������ �����* 4�" D�� 3������ ����

100

10

1

0.1

0.0186420

Time (h)

Conc. (µg/mL)

10 12

� �� � ��������� ���������� ��N)" ��� 2�� !����� ����!�� ����� � ���� ��� ���� ��� �� ���� ��� ��������� ����������� �� � ���� �� %��� ��'/� + �

����� ��� ��

Page 3: Pharmacokinetics and oral bioavailability of a doxycycline formulation (DOXYCYCLINE 75%) in nonfasted young pigs

(��/ �� ��� �%&&�� ��!����� � ���� ��� �������� �!���� ��

����@ ��'�(���� �����!�� �������� �� �� ����� ���� ��������� ���

������ ���%�?��>- �� ��� � ������ ��� �� ��-- �� ���

��� ������ ��������� ������ �%�� ��'�(� ��� ��������� � ��� ��� �� ������ ��������� ������ �� >�@ �� 0�

���/���" ��� ��� �� ��� �� ��� �����!�� �� �67 ���

������������ �!������ �� ��� �����!�� �� ���� !������� ��

�� � ���� �����!�� !������ �2���� �� ���! %&&��� ��� ��������

���� ��� ������� �+� �� ��������� ��� ������ �����I )��?

@>��<� ��� � ��� ���� �� >%-��<� ��� ������� �� ������ ��!���� �� ��� !������ �� ���� ��� ������������ �����

�2���� �� ���! %&&��� ��� ���� ��� ������� �� ���������

������� �!���� ��� ������� ��� ���������� ��� !�� ���?��<"

2����� �� ���! %&&�* %��<" #$!��� �� ���! %&&��" ���/��

��%><" 0���1 �� ���" %&&�� �� ���/��� �>�?�@<" 2���� ��

���! %&&��� ��� ���� ��� ������� ����� � ���� ����� ���

����� �&�?&�<" 0���1 �� ���! %&&��� #������ �� ����

��� ������������� ������ ���� �� ���� �� ������ ��� ����

��� ������� �� ��������� ����� �3�� 5 3 ���" %&))��

��� ������ ��� �� ��� ������ �������� �� �� ��� ��>

� ����� ��� ���� ��������� �� @�% � ����� ����

���������� 6���� ����������� ���� � ������ �������� ��

�67 !��I ��� � �3�� 5 3 ���" %&&��" -�% � �0���1 �� ���!

%&&��" &�) � �2����� �� ���! %&&���

��� ����� �� �������� �,�������� ��� %��)��>> ('/������ ��� ���� ��������� �� ��&-��-- ('/� ��������� ���������� 6���� ����������� ��!����� � �������

����� �� �������� �� �67 !��I ���- ('/� �3�� 5

3 ���" %&&��" %��� ('/� �0���1 �� ���! %&&��" >�@� ('/�

�2����� �� ���! %&&��� ��������� ��������� ��� ��� ��

!�� ��� ��� ���� �� �� ���� �� ��� �� !����� �+���,��� ��

���" %&&-�� ��� �������� ���� ��� %�&@��> �('��/� �������� ���� ��������� �� %-@���� �('��/� ����� �������������� ��� �������� �� �67 !�� ����� �� ��

��������� ��� ��� ����� ������� ��!����� ��������� �%���>

�('��/� �3�� 5 3 ���" %&&��" %-� �('��/� �0���1 �� ���!

%&&��" %�� �('��/� �2����� �� ���! %&&����

(���� ��������� !�������/���� !��������� ��!�����

��� ����� ���!���� �� !�� ��� ������ ��� �!!����� D������

��� �� ��������� ���� �� ���� �� �� ��� ����� �� ��� ������

���� ���� ������" �� � ���������� �� � ��� ��!�����

��� ������� �!���� �0���1 �� ���! %&&��� 0� !�� ��!���� � ���

!����� !���� ��� �&@<� ��� �67" 3�� 5 3 ��� �%&&��

������� ���� ������� ����� ��� ��!���� �� ���� �����������

!������� ��� ������ ��� ����!���� ���������� ���������

��� ��!���� �� ���� �� � ����� ��� ������ ����� ��

�������� �� �������� �4�� �� ���! %&)&��

. �������" ������� �� ������ ��������� �����

����������� �:���� 5 F����=���" %&&��" �� �� ����

������ � !����� �� ��� ��� ���������� 2����" ��� ������

��� ������� !�������/��� !��������� !�� ��� �����

�!����� ��� ����� �� �������� � ������� �� ��� ������

�������� � �������� ��������� ������ �����!���� �� ������

!��" �������� � � �/��� ���� ��� !������ �� ���� �� ����� ���

!�������/��� !��������� ����� ���� �����

09G:6 (;�FD;:�2

��� ������� ���/ G��� :�A� �=���������" +������ ��� ����

��� ����� �� D�� D� F����/ ��� !��!��� ��� ���!��� !���

�� =#(9 �������

3;C;3;:9;2

0���1 " 0�" D���P1 �B�(����Q ���" D�3�" �P1 �B" D�4�" +����" #�" C���1 �

��B" D�9�" C���1 ��B�9��B" D�(�" .�����" 4� 5 D���P1 �B" D�0� �%&&��

#�������/���� �� ��������� ������ ���/��� ����� ���� �"

��� -&?&��

0���1 " 0�" D���P1 �B�(����Q ���" D�3�" C���1 ��B�9��B" D�(�" �P1 �B" D�4�"

C���1 ��B" 3�" 2� �" +� 5 0��1 " 3� �%&&�� #�������/���� ��

��������� !��� ������� � � ��� $5�� � ,# �� ����! 67$* ����! !�

�-�" +�����" .�����

+���,���" ;�" D�� �" =�" 0�/�" .� 5 D����" 4�=� �%&&-� 9��!���� �

�� ���� ��� �� �� ��������� �� ������������� ����� !����

���!������ !�������� ,��������� 4����" �� @-?���

9�������" 2�" +����" G�" �� +�����" 4� 5 �� +��/��" #� �%&&)� 3����� �����

�� ��������� �� ���!��������� !�� �������� � ��/�

������ ��� �������" ��� >-@@?>-@��

F�������" C�" +����" G� 5 �� +��/��" #� �%&&&� 3�!��� � ��� ����

������������ ��� !�������/��� ������ !��� +������ ,���������

������" ��� )�?&��

=��B��" 3�4� �;�� �%&&>� A������� ���� 3������" ��!��� ;�� %�>��

;:" 9������ �� ��� ;9" +�������" (����������

4��" A�G�" 4���������" 9�" 2��" D�G� 5 2��" 2��� �%&)&�

#�������/��� ���� � ��������� �� �� �������� �������

�������� ����� ������ ������ ,��������� 4������� ������������"

�� %%?%��

:����" #� 5 F����=���" :� �%&&�� +�� ������� �� �������������"

���������� �� ��������������� ����� ���� ��������� �� ��� ��

������ !��� ������ � ,��������� ������� � ��� ������������" ��

@��?@%%�

#$!���" 0�" A� G�����" +�" 2���� ���" ;�4�" A����$��" 4�=�D� 5 �

D���" 0�2�4�#�0�D� �%&)&� �� ���� ��� �� �� � � ����������� ��

���� ����� ��������� ����� ����� ���� !���� ���!������ �����

!�������� ������ � ,��������� ������� � ��� ������������" ��

>�-?>-��

#$!���" 0�" 2���� ���" ;�4�" =������" :� 5 A����$��" 4�=�D� �%&&%�

#����� �� ��� �� �������������" ��������� �� ������� !��

������� ����� �������� ���� ,���������� #���������� 8#���������9"

��� @�-?@�&�

#$!���" 0�" 2���� ���" ;�4�" 2�/���" 4�" #�����" F�" A�����" 4�9�D� 5

A����$��" 4�=�D� �%&&�� #�������/���� �� ��������� �������

��� ���� �� ���� ��������� �� !��� ������� � � ��� :��

;�, � �� ����" !!� �>?�@� -?%% 0�����" ;������" EG�

3��" 4�(�" ���B/���/�" G� 5 3 ���" 4�;� �%&)&� #�������/���� ��

�������� ������ �� ��������� ��� �� ��� ������ �� ��

������ ���� ������ �������� ������ � ,��������� 4�������" ���

%@>&?%@@@�

3��" 4�(� 5 3 ���" 4�;� �%&&�� #�������/���� �� ��������

������ �� ��������� ���� !��� �������� ������ � ,���������

4�������" �� %>-%?%>-��

3��" 4�(� 5 3 ���" 4�;� �%&))� #����������� �� ��������� ��

���������� ,��������� ��� 3���� �"��� �" ��� �@%?��@�

3��" 4�(�" A���" 2�(� 5 3 ���" 4�;� �%&&�� 9��!���� � !��������

/���� �� ��������� ���� �� ����� ������ � ,���������

������� � ��� ������������" �� �%�?�>��

3��" 4�(�" 3 ���" 4�;�" ���/���" �D�" 0�/�" 9�;�" �����" 0���"

<��� �������������� � �<=>�>�1�0; 6?@ �� �� � �-

�>��� +���/���� 2���� (��" �� ���� �������� ������� ��� ��?�)

����� ��� ��

Page 4: Pharmacokinetics and oral bioavailability of a doxycycline formulation (DOXYCYCLINE 75%) in nonfasted young pigs

3/���" 8� 5 2!�����/" 2�(� �%&&>� 9���� ������� ������� ��

�������� ��������� ��� ��� ���� ��������� �� ���������

�� ������ �� !���� ;A���� ,��������� ������" ��� �%?���

2�����" #�" F�,���" D�" =������" ��" 9��!��" 0�D�" F������" 9� 5

+���,���" ;� �%&&�� 0������� ��� ������� �� ��������� ����� ����

��������� �������� ���� �� !��� ������� � � ��� $5�� � ,#

�� ����" !� ��@" -?%� 4���" +�����" .�����

2����" D���C�" A���������" =�" 3���" 4�#�" 2����/��" D�" �� +��/��"

#�" A� +���" =�4�4�" ���������" 3� 5 =���������/" C� �%&&��

#�������/���� �� ��� ������� �� ��������� ���/���� ������

� ,��������� ������� � ��� ������������" �� >-�?>)��

��� (��/" ;�0�" #$!���" 0�" :�����������" =�" 2���� ���" ;�4� 5 A����$��"

4�=�D� �%&&�� 0 ���!���� �� ������� ��� ��� �����!�����

����� �� !���� ����!����� �!����� ����� �0� #$!���� #��

E ����� �� E������" ��� :����������

H�����" 0�0�#�0�" A� ;����" 0�9�0�" 4����� ���" C�=�4� 5 ��/" F�=�

�%&&@� ���������� ������� �$ �� ����/�� ���� ��B�������� ��

���� �����&����" �� )�@�

�) /� ����� �� ���

�>��� +���/���� 2���� (��" �� ���� �������� ������� ��� ��?�)

����� ��� ��