Pharmacokinetic properties in

drug discovery

Prof. Dr. Andrei Leitão

A farmacocinética

2

Farmacocinética Farmacodinâmica

ADME

A: absorção D: distribuição

M: metabolismo E: excreção

A janela terapêutica

3

Oral dose

Gareth Thomas - Medicinal chemistry: an introduction. John Wiley & Sons Ltd.

Absorção

4Intestino delgado

Enterócito

Principal via de administração: Oral

Outras vias também usadas:

- Pulmonar - Injetáveis

- Retal - Mucosas

- Transdérmica

A célula e a permeabilidade

5

núcleo

mitocôndria

Membrana celular

citoplasma

lisossomo

Esquema de uma

célula humana

Permeabilidade

6

Permeabilidade pela membrana é importante para a absorção

glicoproteína

Proteínas de membrana

fosfolipídeos

Fosfatidilcolina

Tipos de transporte

7https://www.pharmaceutical-journal.com/news-and-analysis/features/a-barrier-to-progress-

getting-drugs-to-the-brain/20202723.article?firstPass=false

Transportadores em membrana

8Small molecule medicinal chemistry : strategies and technologies / edited by Werngard Czechtizky,Peter Hamley. John Wiley & Sons, Inc. 2016.

Como medir a permeabilidade

9

Diversos métodos são aplicados para determinar a

partição (log P) da molécula Sistemas que usam solventes pouco miscíveis,

cromatografia líquida ou membranas artificiais

Métodos in vitro em células → permeabilidade

Modelos computacionais → cálculo de log P e de energia

usando modelo de membrana

Complexidade estrutural

e permeabilidade/absorção

10

Propriedade Composto matriz (1) Imatinib (Gleevec®)

Clog P 3,21 4,53

Massa molecular 248,29 493,62

Regra dos 5 de Lipinski (Ro5)

11

Estabelecida para fármacos administrados por via oral:

MM ≤ 500 Clog P ≤ 5

Ligação hidrogênio: doadores ≤ 5 aceitadores ≤ 10

Número de violações ≤ 1

90% dos compostos seguem a “regra”

Produtos naturais não seguem a “regra”

Regra dos 5 de Lipinski

Exemplos:

12

Massa Molecular: 296,4 206,3

CLog P: 3,86 3,68

Ligação hidrogênio

Doadores: 2 1

Aceitadores: 2 2

Número de violações: 0 0

Administração: Via oral Via oral

Distribuição

13

Vaso sanguíneo

Diversas interações com proteínas plasmáticas

no sangue alteram o volume de distribuição dos

compostos. Distribuição para o sistema nervoso

central e placenta também é importante.

Distribuição

14

Poucas informações são obtidas devido à falta de

modelos in vitro adequados

Estudos in vivo são muito dispendiosos, lentos e

requerem muitos animais para testes

Nas fases iniciais de pesquisa, modelos computacionais

baseados nos dados disponíveis são usados

Relação entre VDss calculado e predito para uma série de

moléculas

DistribuiçãoInteração com proteína plasmática

15https://www.cyprotex.com

Modelo de interação com albumina

16Ghuman, J. et al. Structural Basis of the Drug-binding Specificity of Human Serum Albumin.

J. Mol. Biol. 2005, 353, 38-52

Metabolismo

17

Fígado

Hepatócito

Principal via de metabolismo é a

hepática (fígado).

A priori, todas as células podem

metabolizar compostos, mas com

graus diferenciados.

Fases do metabolismo

18

Reações mais comuns envolvem:

Fase I:

Oxidação

Redução

Desalquilação

Hidrólise

Reações de oxi-redução são comumente realizadas pelas

enzimas da família do citocromo P450

Fase II:

Glicuronidação

Metilação

Acilação

Algumas reações de Fase I:

19

Oxidação:

Epoxidação:

Carboxilação:

Algumas reações de Fase I:

20

Desalquilação:

Hidrólise:

Algumas reações de Fase I:

21

Redução:

Grupo nitro:

Carbonila:

Algumas reações de Fase II:

22

Conjugação

(Ex.: glicuronidação)

Acilação

glicuroniltransferaseN-aciltransferase

Reações regiosseletivas e

estereosseletivas

O anticoagulante warfarina (S, R) possui diferentes rotas

de metabolismo

R-warfarina

S-warfarina

(S)-6-hidróxi-warfarina R,S-álcool R,R-álcool

Rota principal Rota secundária

23

Racemato do ibuprofeno é administrado. R-ibuprofeno é

inativo, mas é metabolizado a S-ibuprofeno no organismo.

24

Interconversão de estereoisômeros

R-ibuprofeno S-ibuprofeno

Metabolismo

Aplicação no planejamento

de fármacos

25

Aumento da meia-vida por bloqueio do metabolismo

26

O metabolismo no planejamento

de moléculas bioativas

Aumento do tempo de meia-vida

Meia-vida: 1 h > 20 h

Redução do tempo de meia-vida

680 h (cães) 9 h (cães)

10-12 h (humanos)

Aplicação no planejamento

de fármacos

27

Estudo de pró-fármacos

28

Um pró-fármaco é uma molécula inativa e depende da reação

enzimática para gerar um metabólito, que é o fármaco.

Pró-fármaco & estabilidade química

29

Pró-fármaco & propriedade sensorial

30

Excreção

31

Excreção renal é a principal

Poucos dados disponíveis por causa dos estudos in vivo

Modelos in vitro inexistentes

Sem modelos computacionais adequados em amplo uso

Rins

Excreção – tempo de meia-vida

32

Rins

Excreção – cinética de eliminação

33

Clearance

34

Cinética de injeção intravenosa

35

Drug delivery systems

Example: antibody conjugation

36

An integrated approach

37