1

Penelitian mengenai hubungan antara petanda inflamasi dengan

tingkat keparahan pada pasien gagal jantung kronis

Nooralam Ansari, Asif Hasan, Mohammad Owais*

Fakultas Kedokteran Jawaharlal Nehru, Universitas Muslim Aligarh, Aligarh, India.

*Unit Bioteknologi, Universitas Muslim Aligarh, Aligarh, India.

ISSN 0970-938X

ABSTRAK

Aktivasi sistem imun pada gagal jantung kronis (chronic heart failure/CHF) telah

menarik banyak perhatian dalam beberapa waktu belakangan ini. Peranan mediator

inflamasi dalam proses penyakit CHF sudah semakin terungkap. Penelitian ini

dilakukan untuk mengevaluasi hubungan antara petanda inflamasi dengan CHF dan

tingkat keparahannya. Empat puluh dua subjek dibagi dalam 2 kelompok. Kelompok

pertama adalah kelompok kontrol. Kelompok kedua adalah kelompok CHF, yang dibagi

menjadi 2 kelompok berdasarkan status NYHA saat pemeriksaan, yaitu pasien dengan

CHF ringan (mencakup pasien dengan NYHA kelas I atau II, n=13) dan dengan CHF

berat (mencakup pasien dengan NYHA kelas III atau IV, n=19). Penilaian parameter

fisik mencakup frekuensi denyut jantung dan IMT. Kadar hs-CRP dan TNF-α pada

plasma dihitung. Pemeriksaan darah rutin yang dilakukan mencakup hemoglobin,

glukosa plasma, urea darah, kreatinin serum, lipid serum, natrium dan kalium serum.

Ekokardiografi dilakukan pada setiap pasien. IMT pada kelompok CHF berat lebih

rendah secara bermakna dibandingkan dengan kelompok kontrol (p<0.01) dan

kelompok CHF ringan (p<0.05). Frekuensi denyut jantung meningkat secara bermakna

pada kelompok CHF. LVEF dan LVFS lebih rendah secara bermakna pada pasien

kelompok CHF ringan (p<0.01 untuk kedua parameter) dan CHF berat (p<0.01 untuk

kedua parameter) bila dibandingkan dengan kelompok kontrol. Nilai rerata hemoglobin

lebih rendah secara bermakna pada pasien dengan CHF ringan (p<0.05) dan CHF berat

(p<0.05) bila dibandingkan dengan kelompok kontrol. Kadar hs-CRP dan TNF-α yang

beredar meningkat secara bermakna pada pasien CHF (p<0.01), dan meningkat seiring

dengan tingkat keparahan CHF (p<0.01). Kelas fungsional NYHA memiliki korelasi

kuat dengan hs-CRP (r=0.527, p<0.01) dan TNF-α (r=0.89, p<0.01). Kadar hs-CRP dan

TNF-α meningkat secara bermakna pada pasien CHF. Kadar hs-CRP dan TNF-α

berhubungan kuat dengan tingkat keparahan CHF. IMT berhubungan kuat dengan

kadar hs-CRP dan TNF-α. LVEF tidak berhubungan dengan kadar hs-CRP dan TNF-α.

Kadar TNF-α dan hs-CRP meningkat tanpa melihat ada tidaknya gangguan arteri

koronaria, sehingga dapat disimpulkan bahwa CHF merupakan tahapan terakhir dari

berbagai kelainan jantung.

Kata kunci: CHF (Chronic heart failure), NYHA (New York Heart Association), hs-CRP

(High sensitivity C-reactive protein), TNF-α (Tumor necrosis factor-α), sitokin, BMI (body

mass index).

Diterima 07 Juni 2012.

2

Pendahuluan

Gagal jantung kronis (chronic heart failure/CHF) merupakan sebuah sindrom kompleks,

dengan gambaran kesulitan bernafas (shortness of breath), kelemahan (fatigue), kongesti, dan

kakeksia, serta gejala lain yang berhubungan dengan tidak adekwatnya perfusi jaringan,

retensi cairan, dan aktivasi neurohormonal.

CHF merupakan masalah klinis yang masih dianggap serius meskipun terapi medis

dari penyakit kardiovaskular saat ini telah berkembang pesat. CHF mewakili beban utama

kesehatan masyarakat dengan morbiditas dan mortalitas yang tinggi. Penyakit jantung

manapun pada akhirnya dapat berkembang menjadi gagal jantung, meskipun kejadian awal

yang memulai perkembangan sindrom ini dalam banyak kasus tetap tidak dapat dijelaskan.

Berbagai penelitian telah mengungkapkan bahwa CHF harus dianggap sebagai suatu

model neurohormonal, dimana sindrom CHF berkembang sebagai akibat dari aktivasi

neurohormon dan sitokin proinfalamasi yang merupakan kelanjutan dari adanya perlukaan

jantung atau mutasi dari program genetik, molekul yang aktif secara biologis ini diekspresikan

secara berlebihan dan menyebabkan efek toksik pada jantung dan sirkulasi. Peranan aktivasi

sistem imun pada CHF telah menarik banyak perhatian dalam dekade terakhir ini. Mediator

inflamasi semakin jelas perannya dalam proses CHF, dan beberapa strategi untuk

menanggulangi berbagai aspek dari respon inflamasi telah dipertimbangkan. Salah satu target

yang memungkinkan adalah sitokin pro- dan anti-inflamasi beserta reseptornya. Konsep

mengenai kemampuan akurat petanda biologis dalam memperkirakan keadaan akhir pasien

CHF sangat menarik. Beberapa penelitian mengindikasikan adanya hubungan antara

peningkatan kadar petanda inflamasi dalam darah dengan prognosis buruk dari pasien CHF.

Penelitian ini dilakukan dengan tujuan untuk mengevaluasi hubungan antara petanda

inflamasi dan CHF dan menghubungkannya dengan tingkat keparahan CHF menurut kelas

fungsional New York Heart Association (NYHA).

3

Materi dan metode

Penelitian dilakukan dari Januari 2006 hingga Juni 2007 di Fakultas Kedokteran, Universitas

dan Rumah Sakit J.N., AMU, Aligarh. Empat puluh dua subjek mencakup 32 pasien (pasien

rawat inap, pasien rawat jalan, pasien unit pelayanan koroner, dan klinik kardiologi) yang

menderita gagal jantung kronis, berdasarkan kriteria Framingham untuk gagal jantung dan 10

subjek sehat tanpa riwayat gangguan kardiovaskular dengan usia dan jenis kelamin yang

disesuaikan sebagai kontrol. Semua subjek disertakan dalam penelitian ini setelah penyetujuan

informed consent.

Pasien dengan gagal ginjal, penyakit hepar kronis, miokar infark dalam rentang tiga

bulan sebelumnya, diabetes melitus, keganasan, inflamasi akut atau kronis atau penyakit

infeksi atau sepsis, reumatoid artritis, penyakit jaringan ikat dan penyakit autoimun lainnya

yang dapat meningkatkan kadar high sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) dan Tumor

necrosis faktor-α (TNF-α), dieksklusi dari penelitian ini.

Rancangan penelitian

Penelitian ini merupakan penelitian prospektif kasus kontrol cross-sectional. Protokol

penelitian disetujui oleh Dewan Pendidikan Fakultas Kedokteran, JNMC pada November

2005. Anamnesis lengkap, pemeriksaan fisik dan sistemik mencakup tinggi badan, berat

badan, frekuensi denyut jantung, tekanan darah dan indeks massa tubuh (IMT) dilakukan pada

setiap subjek yang direkrut dalam penelitian sebagai keadaan awal untuk menilai tanda gagal

jantung kronis dan memantau adanya kriteria eksklusi yang telah disebutkan di atas.

Empat puluh dua subjek yang diteliti dibagi menjadi dua kelompok. Kelompok

pertama merupakan kelompok kontrol, yang mencakup 10 subjek sehat tanpa tanda gangguan

kardiovaskular dengan usia dan jenis kelamin yang telah disesuaikan. Kelompok kedua adalah

kelompok CHF, mencakup 32 pasien yang menderita CHF. Status klinis seluruh pasien dalam

kelompok CHF dikelompokkan dalam kelas NYHA berdasarkan tingkat keparahan gejala.

Pasien dalam kelompok CHF dibagi menjadi dua kelompok berdasarkan status fungsional

NYHA mereka saat itu, yaitu kelompok “CHF ringan” (mencakup pasien dengan NYHA kelas

I atau II, n=13) dan kelompok “CHF berat” (mencakup pasien dengan NYHA kelas III atau

IV, n=19).

4

Setiap pasien menjalani pemeriksan Ekokardiografi Doppler warna dan 2D/M-mode

untuk menilai fraksi ejeksi ventrikel kiri (LVEF) dan fraksi pemendekan ventrikel kiri

(LVFS), menggunakan mesin ekokardiografi ATL (keluaran Philips medical system

company)-HDI 1500.

Sampel darah digunakan untuk menghitung hemoglobin, glukosa plasma, urea darah,

kreatinin serum, natrium serum, kalium serum, profil lipid serum dan kadar plasma dari

sitokin inflamasi TNF-α dan hs-CRP. hs-CRP diukur dengan UBI MAGIWEL CRP-

quantitative AD-401 kit, fase solid enzyme linked immunosorbant assay (ELISA) seperti yang

tercantum pada manual dari pabrik (disertakan dalam kit) dengan rentang referensi untuk CRP

adalah 0.0-0.8 mg/dl. Perhitungan TNF-α menggunakan antigen capture ELISA. Serum tes

dari setiap pasien dikumpulkan dan dilakukan pengenceran serial dengan buffer coating yang

sesuai mulai dari 1:100. Seratus µl dari hasil pengenceran ditempatkan dalam 96 sumur plat

mikrotiter polistiren lalu disimpan semalaman pada suhu 4oC. Sumur kemudian dicuci dan

ditambahkan 200 µl PBS (pH 7.0) yang mengandung 2% BSA ke dalam setiap sumur pada

suhu kamar selama 1 jam. Plat kemudian dicuci 5x dengan PBS-0.05% Tween 20. Serum anti

TNF-α yang diperoleh dari kelinci diencerkan hingga 1:1000 dengan PBS-1% BSA, kemudian

100 µl dari hasil tersebut dimasukkan ke masing-masing sumur. Plat disimpan pada suhu 37oC

selama 1 jam. Plat kemudian dicuci dan dimasukkan 100 µl HRPO (Horseradish peroxidase)

terkonjugasi IgG rabbit anti mouse (antibodi total) dan disimpan selama 1 jam pada suhu

37oC. Plat kemudian dicuci dengan PBS-T dan diinkubasi dengan 100 µl larutan substrat OPD

(ortho fenil diamin) selama 5-10 menit dan produksi warna dihentikan dengan menambahkan

larutan penghenti (2N H2SO4). Semua pemeriksaan dilakukan rangkap tiga. Absorbansi dibaca

pada 492 nm dengan pembaca ELISA. Konsentrasi TNF-α pada setiap sampel serum pasien

dihitung dengan persamaan regresi linier yang diperoleh dari kurva standar yang sudah

disiapkan dengan rTNF-α.

5

Analisis statistik

Semua data statistik dianalisis dengan peranti lunak SPSS versi 10 untuk Windows (Chicago,

Inc.) Variabel bebas disajikan dalam bentuk nilai rerata ± standar deviasi (distribusi Gausian)

atau rentang dan data kualitatif disajikan dalam bentuk persentasi. Normalitas distribusi

menentukan jenis tes dimana variabel bebas dari kedua kelompok dibandingkan dengan

unpaired t-test. ANOVA atau analysis of variance dengan analisis Scheffe’s post-hoc

digunakan untuk membandingkan data antara kelompok. Hubungan linier antara variabel

dianalisis dengan koefisien korelasi Pearson dan uji signifikansi nilai „r‟. Analisis regresi

multivariat stepwise digunakan untuk menilai determinan dari TNF-α dan CRP. Semua nilai p

diuji two tailed dan nilai p < 0.05 dianggap bermakna secara statistik. Semua selang

kepercayaan (confidence interval) dihitung pada tingkat 95%.

Hasil

(Tabel 1,2)

Subjek dibagi menjadi 2 kelompok yaitu kelompok CHF (n=32, 76.19%) dan kelompok

kontrol (n=10, 23.81%). Kelompok CHF kemudian dibagi menjadi dua kelompok lagi yaitu

CHF ringan, n=13, 40.63% (mencakup pasien dengan NYHA kelas I atau II) atau CHF berat,

n=19, 59.37% (mencakup pasien dengan NYHA kelas III atau IV).

Tabel 1. Distribusi subjek penelitian menjadi beberapa kelompok

No SI Kelompok (n=42) Jumlah

Subjek

Persentase

(%)

1 Kelompok kontrol 10 23.81

2 Kelompok CHF 32 76.19

a. CHF ringan ( NYHA kelas I & II ) 13 40.63

b. CHF berat ( NYHA kelas III & IV ) 19 59.37

Kelompok kontrol terdiri dari 7 (70%) pria dan 3 (30%) wanita. Kelompok CHF ringan terdiri

dari 9 (69.23%) pria dan 4 (30.77%) wanita, sedangkan kelompok CHF berat terdiri dari 13

(68.42%) pria dan 6 (31.58%) wanita. Nilai rerata umur subjek pada kelompok kontrol adalah

53.30 ± 9.0 tahun (rentang 39-66 tahun). Nilai rerata umur pada kelompok CHF ringan adalah

52.77 ± 9.9 tahun dan pada kelompok CHF berat adalah 57.74 ± 9.22 tahun.

6

Penyebab gagal jantung adalah penyakit jantung iskemik (ischaemic heart disease /

IHD) sebanyak 18 (56.25%) pasien, penyakit katup jantung (valvular heart disease / VHD)

sebanyak 7 (21.87%) pasien, kardiomiopati dilatasi (dilated cardiomyopathy / DCM) sebanyak

4 (12.5%) pasien, dan penyakit jantung hipertensi (hypertensive heart disease / HHD)

sebanyak 3 (9.30%) pasien. Pasien dengan gejala NYHA kelas IV terdata sebanyak 12

(37.5%) pasien, gejala NYHA kelas III sebanyak 7 (21.87%) pasien, gejala NYHA kelas II

sebanyak 8 (25%) pasien dan gejala NYHA kelas I sebanyak 5 (15.63%) pasien.

Tabel 2. Parameter fisik, biokimia dan ekokardiografi dalam kelompok penelitian

Profil Kelompok

Kontrol

(n = 10)

Kelompok

CHF ringan

(n = 13)

Kelompok

CHF berat

(n = 19)

Perbedaan (p)

Kontrol vs

CHF ringan

Kontrol vs

CHF berat

CHF ringan

vs CHF berat

Frekuensi denyut

jantung (denyut / menit) 75.80 ± 8.24 87.38 ± 11.59 93.95 ± 10.32 < 0.05 < 0.01 NS

Hemoglobin (g%) 11.08 ± 1.12 9.97 ± 0.71 9.89 ± 1.13 < 0.05 < 0.01 NS

IMT (kg/m2) 24.85 ± 2.42 23.87 ± 2.57 21.74 ± 1.78 NS < 0.01 < 0.05

LVEF % 59.50 ± 5.21 37.77 ± 12.63 37.95 ± 14.12 < 0.01 < 0.01 NS

LVFS % 34.10 ± 5.26 20.92 ± 8.16 19.05 ± 9.08 < 0.01 < 0.01 NS

IMT-indeks massa tubuh, LVEF-fraksi ejeksi ventrikel kiri, LVFS-fraksi pemendekan ventrikel kiri. Nilai yang

disajikan dalam bentuk rerata ± SD, ANOVA dengan analisis post-hoc Scheffe. Nilai-p menunjukkan perbedaan,

NS adalah tidak bermakna (not significant).

Nilai rerata IMT pada kelompok kontrol adalah 24.85 ± 2.42 kg/m2. Nilai rerata IMT pada

kelompok CHF ringan dan CHF berat adalah 23.87 ± 2.57 dan 21.74 ± 1.78 kg/m2, secara

berurutan. IMT pada kelompok CHF berat lebih rendah secara bermakna dibandingkan dengan

kelompok kontrol (p < 0.01) dan kelompok CHF ringan (p < 0.05), namun tidak terdapat

perbedaan yang bermakna antara IMT antara kelompok kontrol dan kelompok CHF ringan (p

= not significant).

Nilai rerata fraksi ejeksi ventrikel kiri (LVEF) dan fraksi pemendekan ventrikel kiri

(LVFS) dari kelompok kontrol adalah 59.50 ± 5.21% (rentang 50-67%) dan 34.10 ± 5.26%

secara berurutan. Nilai rerata fraksi ejeksi ventrikel kiri (LVEF) dan fraksi pemendekan

ventrikel kiri (LVFS) dari kelompok CHF ringan adalah 37.77 ± 12.63% (rentang 15-55%)

dan 20.92 ± 8.16% secara berurutan. Nilai rerata fraksi ejeksi ventrikel kiri (LVEF) dan fraksi

pemendekan ventrikel kiri (LVFS) dari kelompok CHF berat adalah 37.95 ± 14.12% (rentang

15-56%) dan 19.05 ± 9.08% secara berurutan. LVEF dan LVFS pada kelompok kontrol secara

7

bermakna lebih tinggi dibandingkan dengan pasien dari kelompok CHF ringan (p < 0.01) dan

CHF berat (p < 0.01), namun tidak terdapat perbedaan yang bermakna antara kelompok CHF

ringan dan CHF berat (p = NS).

Nilai rerata hemoglobin dari kelompok kontrol adalah 11.08 ± 1.12 gm%, sedangkan

pada kelompok CHF ringan dan CHF berat adalah 9.97 ± 0.71 dan 9.89 ± 1.13 secara

berurutan. Nilai rerata hemoglobin kelompok kontrol lebih tinggi secara bermakna

dibandingkan dengan kelompok CHF ringan (p < 0.05) dan CHF berat (p < 0.05), namun tidak

terdapat perbedaan yang bermakna pada nilai rerata hemoglobin antara kelompok CHF ringan

dan CHF berat (p > 0.05). Nilai rerata natrium serum, kreatinin serum, total kolesterol, HDL,

LDL dan trigliserida tidak berbeda secara bermakna antara kelompok CHF dan kelompok

kontrol.

Parameter Imunologi

(Tabel 3, 4, 5 dan Grafik 1 & 2)

Tabel 3. Petanda inflamasi pada kelompok CHF dan kontrol

Petanda Inflamasi Kelompok kontrol

(n = 10)

Kelompok CHF

(n = 32) t P

CRP (mg/L) 1.44 ± 0.48 4.35 ± 1.97 4.578 < 0.01

TNF-α (pg/mL) 2.09 ± 0.48 6.61 ± 1.76 7.946 < 0.01

Nilai disajikan dalam bentuk rerata ± SD. Nilai-p menunjukkan perbedaan (independent sample t-test).

T adalah nilai dari student „t‟ test.

Tabel 4. Petanda inflamasi pada kelompok CHF ringan dan berat

Petanda

Inflamasi

Kelompok CHF ringan

(n = 13)

Kelompok CHF berat

(n = 19) t P

CRP (mg/L) 3.11 ± 1.72 5.19 ± 1.70 3.395 < 0.01

TNF-α (pg/mL) 4.74 ± 0.83 7.88 ± 0.81 10.668 < 0.01

Nilai disajikan dalam bentuk rerata ± SD. Nilai-p menunjukkan perbedaan (independent sample t-test).

T adalah nilai dari student „t‟ test.

Nilai rerata CRP dari kelompok kontrol adalah 1.44 ± 0.48 mg/L (rentang 0.76-2.10 mg/L),

sedangkan pada kelompok CHF (gabungan ringan dan berat) adalah 4.35 ± 1.97 mg/L

(rentang 1.28-8.62 mg/L). Dua puluh satu (65.63%) subjek dari kelompok CHF memiliki nilai

kadar CRP > 3 mg/L dan 11 (34.37%) memiliki kadar CRP antara 1-3 mg/L. Tidak ada subjek

yang memiliki kadar CRP < 1 mg/L.

8

0

1

2

3

4

5

6

Kontrol CHF Ringan CHF Berat

1,44

3,11 3,5

hs-

CR

P (

mg/

L)

Kelompok Penelitian

Grafik menunjukkan nilai rerata

Nilai rerata TNF-α dari kelompok kontrol adalah 2.09 ± 0.48 pg/mL (rentang 1.53-2.86

pg/mL), sedangkan pada kelompok CHF (gabungan ringan dan berat) adalah 6.61 ± 1.76

pg/mL (rentang 3.70-9.12 pg/mL).

Hasil perbandingan nilai rerata CRP pasien CHF dan pasien kontrol dengan

independent sample t-test secara bermakna lebih tinggi (t = 4.578, p < 0.01), demikian pula

dengan nilai TNF-α yang secara bermakna lebih tinggi pada kelompok CHF dibandingkan

dengan kelompok kontrol (t = 7.946, p < 0.01).

Nilai rerata CRP pada kelompok CHF ringan adalah 3.11 ± 1.72 mg/L (rentang 1.28-

6.79 mg/L), sedangkan pada kelompok CHF berat adalah 5.19 ± 1.70 mg/L (rentang 2.82 ±

8.62 mg/L).

Nilai rerata TNF-α dari kelompok CHF ringan adalah 4.74 ± 0.83 pg/mL (rentang

3.70-6.13 pg/mL), sedangkan pada kelompok CHF berat adalah 7.88 ± 0.81 pg/mL (rentang

6.19-9.12 pg/mL).

Nilai rerata CRP secara bermakna lebih tinggi pada kelompok CHF berat (t = 3.395, p

< 0.01), demikian juga dengan nilai rerata TNF-α secara bemakna lebih tinggi pada kelompok

CHF berat (t = 10.668, p < 0.01).

0

1

2

3

4

5

6

Kontrol CHF Ringan CHF Berat

2,09

4,74

7,88

TNF-

α (

pg/m

L)

Kelompok Penelitian

Grafik menunjukkan nilai rerata

Grafik 1. Kadar hs-CRP serum pada tiga kelompok

penelitian.

Grafik 2. Kadar TNF-α serum pada tiga kelompok

penelitian

9

Tabel 5. Kadar CRP pada pasien dengan penyebab CHF iskemik dan non-iskemik

Petanda Inflamasi

Penyebab CHF

t P Iskemik

(n = 18) Non-iskemik

(n = 14)

CRP (mg/L) 4.20 ± 2.20 4.53 ± 1.69 0.455 NS

Nilai disajikan dalam bentuk rerata ± SD. Nilai-p menunjukkan perbedaan (independent sample t-test).

T adalah nilai dari student „t‟ test. NS adalah tidak signifikan.

Pasien CHF dibagi lagi berdasarkan etiologinya menjadi kelompok iskemik (n = 18, 56.25%)

dan kelompok non-iskemik (n = 14, 43.75%), kemudian kadar CRP dari kedua kelompok

dibandingkan. Nilai rerata kadar CRP antara kedua kelompok tidak berbeda secara bermakna

(p > 0.05).

Subjek wanita dalam penelitian ini memiliki nilai rerata kadar CRP (4.87 ± 2.10 mg/L)

dan kadar TNF-α (6.96 ± 1.98 pg/mL) yang sedikit lebih tinggi dibandingkan dengan subjek

pria (CRP = 4.02 ± 1.91 mg/L, TNF-α = 6.47 ± 1.72 pg/mL), namun perbedaan ini tidak

bermakna secara statistik (p > 0.05).

Tabel 6. Korelasi Pearson dari TNF-α dengan variabel lainnya

Variabel r P Sig.(2-tailed)

hs-CRP (mg/L) 0.697 0.000**

Kelas NYHA 0.890 0.000**

Indeks massa tubuh (kg/m2) - 0.644 0.000**

Hemoglobin (gm/dl) - 0.314 0.080

Trigliserida (mg/dl) - 0.323 0.072

Fraksi ejeksi ventrikel kiri (%) 0.141 0.441

Fraksi pemendekan ventrikel kiri (%) 0.003 0.989

‘r’ adalah koefisien korelasi Pearson; **korelasi bermakna pada nilai 0,01 (2-tailed);

*Korelasi bermakna pada nilai 0,05 (2-tailed).

Korelasi Pearson dari TNF-α dengan variabel lainnya

Kadar TNF-α berkorelasi secara bermakna dengan kadar hs-CRP (r = 0.697; p < 0.01) dan

kelas fungsional NYHA (r = 0.890; p ≤ 0.01). TNF-α dan indeks massa tubuh memiliki

korelasi negatif yang kuat (r = -0.644; p < 0.01).

10

Tabel 7. Korelasi Pearson dari hs-CRP dengan variabel lainnya

Variabel r P Sig.(2-tailed)

TNF-α (pg/mL) 0.697 0.000**

Kelas NYHA 0.527 0.002**

Indeks massa tubuh (kg/m2) - 0.565 0.001**

Hemoglobin (gm/dl) - 0.445 0.011*

Trigliserida (mg/dl) - 0.283 0.116

Fraksi ejeksi ventrikel kiri (%) 0.080 0.664

Fraksi pemendekan ventrikel kiri (%) 0.064 0.728

‘r’ adalah koefisien korelasi Pearson; **korelasi bermakna pada nilai 0,01 (2-tailed);

*Korelasi bermakna pada nilai 0,05 (2-tailed).

Korelasi Pearson dari hs-CRP dengan variabel lainnya

Kadar hs-CRP berkorelasi secara bermakna dengan kadar TNF-α (r = 0.697; p < 0.01) dan

kelas fungsional NYHA (r = 0.527; p < 0.01). Kadar hs-CRP memiliki korelasi negatif yang

bermakna pada variabel indeks massa tubuh (r = -0.565; p < 0.01) dan hemoglobin (r = -0.445;

p < 0.05).

Diskusi

Empat puluh dua subjek mencakup 32 pasien dengan gagal jantung kronis dan 10 subjek

kontrol tanpa kelungan gangguan kardiovaskular dimana usia dan jenis kelamin telah

disesuaikan, direkrut dalam penelitian ini.

Rerata usia subjek dalam kelompok kontrol dan CHF adalah 53.30 ± 9.0 dan 55.72 ± 9.66

tahun secara berurutan. Mayoritas subjek dalam kelompok penelitian berusia di atas 45 tahun.

Hal ini sesuai dengan kenyataan bahwa terdapat peningkatan progresif dalam insidens dan

prevalensi dari gagal jantung seiring dengan bertambahnya usia.

Pasien dengan CHF juga diketahui memiliki frekuensi denyut jantung yang lebih cepat

dan indeks massa tubuh yang lebih rendah. IMT pada kelompok CHF berat secara bermakna

lebih rendah dibandingkan dengan kelompok kontrol (p < 0.01) dan kelompok CHF ringan (p

< 0.05). Hal ini menggambarkan keadaan kardiovaskular dan metabolik yang memburuk

seiring dengan proses perkembangan gagal jantung. Konsep dan mekanisme gagal jantung

berevolusi dari disfungsi kardiorenal dan kardiosirkulasi menjadi gangguan neurohormonal.

Sindrom kakeksia jantung terlihat sebagai imbalansi katabolik/anabolik yang berat yang

11

tampak sebagai metabolisme katabolik. Faktor katabolik pada pasien CHF berperan dalam

meningkatkan degradasi protein dan jaringan lemak serta merangsang produksi energi

meningkat sebagai efek dari katekolamin, kortisol, dan TNF-α. Hasil yang serupa diperoleh

dari penelitian oleh Ju-Pin Pan dkk., yang menyatakan bahwa pasien dengan CHF berat

memiliki IMT yang lebih rendah dengan denyut frekuensi jantung yang lebih cepat.

LVEF dan LVFS pada kelompok kontrol secara bermakna lebih tinggi dibandingkan

dengan kelompok CHF ringan (p < 0.01 untuk keduanya) dan CHF berat (p < 0.01 untuk

keduanya). Fraksi ejeksi nampaknya tidak berhubungan dengan kadar petanda inflamasi (hs-

CRP dan TNF-α) dalam sirkulasi. Penelitian sebelumnya menunjukkan hasil yang

bertentangan. Beberapa penelitian sebelumnya terhadap pasien dengan gagal jantung sistolik

menunjukkan bahwa fraksi ejeksi ventrikel kiri tidak berhubungan erat dengan kadar petanda

inflamasi. Beberapa peneliti sebaliknya menemukan hubungan berbanding terbalik antara

LVEF dan hs-CRP.

Hasil penelitian menunjukkan bahwa kadar hs-CRP sirkulasi secara bermakna

meningkat pada pasien dengan gagal jantung kronis (p < 0.01), dan peningkatan ini berjalan

paralel dengan tingkat keparahan CHF (p < 0.01), menunjukkan adanya korelasi kuat antara

hs-CRP dan kelas fungsional NYHA (r = 0.527, p < 0.01). Peningkatan kadar CRP juga tidak

tergantung pada jenis kelamin pasien, yang menjelaskan peningkatan kadar hs-CRP pada

kasus CHF nampak sebagai suatu fenomena umum terlepas dari jenis kelamin pasien. Hal ini

konsisten dengan pendapat sebelumnya yang menyatakan bahwa gagal jantung kronis

mungkin termasuk dalam penyakit inflamasi. Yin WH dkk. meneliti 108 pasien dengan LVEF

< 50% dan menemukan kadar hs-CRP secara bermakna meningkat dengan tingkat keparahan

CHF dan berhubungan dengan kelas fungsional NYHA serta kadar hs-CRP yang lebih tinggi

berhubungan dengan peningkatan resiko kematian atau rawat inap. Penelitian ini

menggambarkan peningkatan kadar hs-CRP pada pasien dengan CHF tidak berhubungan

dengan ada atau tidak-adanya penyakit arteri koronaria, yang dapat memberi gambaran bahwa

CHF adalah bagian terakhir dari perkembangan berbagai gangguan jantung. Gambaran ini

sesuai dengan penelitian sebelumnya oleh Yin W.H. dan koleganya.

12

Kadar hs-CRP juga ditemukan memiliki korelasi yang bermakna dengan kadar TNF-α

sirkulasi serta korelasi negatif dengan indeks massa tubuh (IMT) dan kadar hemoglobin. Hasil

uji analisis regresi multivariat memberi gambaran bahwa kelas fungsional NYHA (t = 2.202, p

< 0.05) dan IMT (t = 2.068, p < 0.05) dapat memprediksi variasi kadar CRP.

Rerata hemoglobin lebih rendah secara bermakna pada pasien dengan CHF ringan (p <

0.05) dan CHF berat (p < 0.05) bila dibandingkan dengan kontrol. Anemia sering dijumpai

pada pasien dengan gagal jantung sebagai suatu gejala yang lebih parah dan peningkatan

mortalitas. Sebuah penelitian menyatakan bahwa pasien dengan anemia memiliki kadar hs-

CRP yang lebih tinggi, serta terdapat hubungan berbanding terbalik antara perubahan kadar

hs-CRP dan hemoglobin. Anemia pada gagal jantung kronis nampaknya disebabkan oleh

beberapa faktor. Aktivasi sitokin seperti TNF-α, IL-6, dan IL-1B dapat mempengaruhi

homeostasis besi, menurunkan produksi sel progenitor eritroid dan eritropoietin, serta

memperpendek usia sel darah merah, yang kemudian menyebabkan anemia.

Aktivasi komplemen oleh CRP pada CHF dapat dianggap sebagai kontributor penting

dari produksi TNF-α. Aktivasi komplemen dibutuhkan untuk penyakit-penyakit yang

berhubungan dengan TNF-α. Data penelitian ini menunjukkan adanya korelasi antara kadar

hs-CRP dan TNF-α dalam sirkulasi, yang sesuai dengan teori.

Penelitian ini menunjukkan bahwa kadar TNF-α sirkulasi meningkat secara bermakna

pada pasien dengan gagal jantung kronis (p < 0.01), dan meningkat seiring dengan tingkat

keparahan CHF (p < 0.01) serta adanya korelasi kuat antara TNF-α dan kelas fungsional

NYHA (r = 0.890, p < 0.01). Peningkatan kadar TNF-α yang terlihat pada pasien dengan gagal

jantung berhubungan dengan peningkatan tingkat keparahan pada gagal jantung.

Sharma, Bolger, Li, Davolouros, Volk, Poole-Wilson, dkk menemukan bahwa kadar

TNF-α plasma secara bermakna lebih tinggi pada pasien dengan gejala sedang hingga berat

(NYHA kelas fungsional III/IV) bila dibandingkan dengan pasien yang asimtomatis atau

memiliki gejala ringan (NYHA kelas fungsional I/II).

13

Penelitian ini memberi hasil adanya korelasi terbalik yang bermakna antara TNF-α dan

indeks massa tubuh (r = -0.644, p < 0.01). Kelas fungsional NYHA, hs-CRP dan IMT

merupakan prediktor bermakna dari kadar TNF-α, berdasarkan analisis regresi multivariat.

Ekspresi berlebihan dari TNF-α menyebabkan miopati skeletal dan disfungsi endotel serta

katabolisme pada pasien CHF akibat produksi berlebihan dari radikal bebas dan nitrat oksida,

yang berhubungan dengan gangguan kemampuan aktivitas dan kakeksia.

Simpulan

Penelitian ini merupakan kelanjutan dari penelitian sebelumnya yang menyatakan bahwa

kadar sirkular petanda inflamasi (hs-CRP dan TNF-α) meningkat secara bermakna pada pasien

dengan gagal jantung kronis, yang mendukung pandangan bahwa gagal jantung kronis juga

mencakup proses inflamasi. Kadar hs-CRP, TNF-α, dan tingkat keparahan gagal jantung

kronis menurut kelas NYHA memiliki hubungan yang kuat. Kadar hs-CRP sirkulasi yang

berkorelasi dengan kadar TNF-α memungkinkan kaskade sitokin inflamasi pada gagal jantung

kronis. Fraksi ejeksi ventrikel kiri yang diperiksa dengan ekokardiografi tidak berhubungan

dengan kadar hs-CRP dan TNF-α. Kadar TNF-α dan hs-CRP pada gagal jantung kronis yang

meningkat dengan ada atau tidaknya gangguan arteri koroner memberi gambaran bahwa CHF

merupakan keadaan akhir pada jalur umum berbagai penyakit jantung. Penelitian lebih lanjut

dibutuhkan untuk menentukan peran klinis optimal dari pengukuran hs-CRP dan TNF-α pada

gagal jantung kronis.