PERITONECTOMIA - cbcsp.org.br · These results suggested that during radical surgery for gastric cancer: 1-Prevent spillage of gastric contents 2- Careful sealing of lymphovascular

PERITONECTOMIA + QUIMIOTERAPIA PERITONEAL HIPERTÉRMICA

NO CÂNCER GÁSTRICO

EDUARDO AKAISHI

PROFESSOR LIVRE-DOCENTE – FMUSP GRUPO DE CIRURGIA ONCOLÓGICA - CIRURGIA GERAL FMUSP - ICESP HOSPITAL SIRIO-LIBANÊS

10.A Edição do Curso Continuado em Cirurgia Geral – CBC-SP

EPIDEMIOLOGIA DO CÂNCER

INCIDÊNCIA GLOBAL

• 12,7 milhões casos novos

- pulmão, mama, colorretal e estômago (>40% dos casos)

• 7,6 milhões de mortes

- pulmão, estômago, fígado, colorretal e mama (>50% das mortes)

• Óbitos* 1991: 215,1/100mil

2009: 173,1/100mil

• Óbitos* em declínio: pulmão, colorretal, mama, próstata.

GLOBOCAN 2008

CA Cancer J Clin 2013, 63: 11-30*


GLOBOCAN 2008

masculino feminino

PAÍS EM DESENVOLVIMENTO


INCA 2012

Casos novos = 518.510

Casos novos = 134 mil ca de pele não melanoma

Sexo masculino: 257.870 casos novos

Sexo feminino: 260.640 casos novos


INCA 2012

Casos novos = 518.510

Casos novos = 134 mil ca de pele não melanoma

Sexo masculino: 257.870 casos novos

Sexo feminino: 260.640 casos novos

CÂNCER GÁSTRICO - Pontos Críticos -

•

• CIRURGIA – única modalidade de tratamento curativo.

• LOCALIZAÇÃO: mais proximal – impacto na sobrevida

• LINFADENECTOMIA: D1 versus D2 – impacto na sobrevida

• RECORRÊNCIA LOCO-REGIONAL: frequente

• RECORRÊNCIA PERITONEAL: frequente

• QUIMIOTERAPIA NEOADJUVANTE versus ADJUVANTE

N: 523 pac

PAN: 8,5%

Cadeia 7: 76 pac

36,4% x 44,2% (n.s)

N: 523 pac

PAN: 8,5%

Cadeia 7: 76 pac

36,4% x 44,2% (n.s)

N: 523 pac

PAN: 8,5%

Cadeia 7: 76 pac

36,4% x 44,2% (n.s)

CA GÁSTRICO – TRATAMENTO MULTIMODAL

INT 0116 “Macdonald”


MAGIC

Trial INT 0116 “Macdonald”


MAGIC

Trial

S1

INT 0116 “Macdonald”

S-1: menor toxicidade GI e síndrome mão-pé

DPD = diidropirimidina desidrogenase; F--Ala = -fluoro--alanina; FdUMP = forma activa do 5-FU; GI = gastrointestinal; OPRT = orotato fosforibosil transferase (OPRT)

Mielotoxicidade

Neurotoxicidade Síndrome

mão-pé Cardiotoxicidade

Toxicidade GI (diarréia,

estomatite)

Atividade Anti-tumoral

F--Ala 5-FU

Tumor

Trato GI

Medula óssea

FdUMP

OPRT

FdUMP

FdUMP

S-1:

- DPD

-

Gimeracil Oteracil Tegafur

Metabolismo

Sakuramoto et al, NEJM 2007

N= 1059

Est II/III – D2

N=529

S1 adjuvante

(1 ano)

N=530

observação

3 yr S: 80,1% 3 yr S: 70,1%

R

Intergroup 0116

Macdonald et al, N Engl J Med 2001

Sobrev 3a: 50% 41%

N= 556

Est I – IVM0

N= 281

Cir + QT/RT

N= 275

Cirurgia

Intergroup 0116

Macdonald et al, N Engl J Med 2001

N 3 yr S

(%)

3 yr RFS

(%)

LF

(%)

G(3/4)

(%)

Adj

Chemo /

RT

281 50 48 19 41/32

control 275 41 31 29 -

Problema: D0= 54% D1= 36% D2 =10%

NEJM 2006

N= 503 pac

Estadio II - III

ECF

CIRURGIA

ECF

CIRURGIA

Sobrev 5a: 36% 23%

MAGIC TRIAL

NEJM 2006

PROBLEMAS

• duração do estudo: 8 anos

• métodos de estadiamento heterogêneos

• 26% ca esôfago, TGE

• 129 cirurgiões do mundo

• QT: somente 42% completaram após a cirurgia

CRITICS TRIAL: “MAGIC” versus “INT 0116”

Ib-IVa (no distant metastases) gastric cancer

CRITICS TRIAL: “MAGIC” versus “INT 0116”

COMPARAÇÃO RESULTADOS

OCIDENTE VERSUS ORIENTE

CANCER GÁSTRICO

CÂNCER GÁSTRICO

•

• T3/T4: 65% N+: 85% meta hepática: 30%

• RECORRÊNCIA APÓS CIRURGIA CURATIVA

• loco/regional: 88%

• distante (isolado): 25%

• loco/regional (isolado): 54%

Hundahl et al, Cancer 2000

Smalley et al, IJROBP 2002

D’Angelica et al, Ann Surg 2004

Risco de Recorrência Peritoneal: feminino, T avançado, terço distal, tipo difuso

N= 1172

Recorrência= 496 (42%)

Recorrência Peritoneal= 108 (29%)

Tempo recorrência= 2 anos

Sobrevida mediana pós recorrência= 6 m

D’Angelica et al, Ann Surg 2004

Macdonald et al, NEJM 2001. Cunningham et al, NEJM 2006.

ano diagnóstico incidência (%)

Gunderson 1982 Second look 54

Wisbeck 1986 necrópsia 50

Landry 1990 Follow-up 34

Yoo 2000 Follow-up 46

Schwarz 2002 Follow-up 54

RECORRÊNCIA PERITONEAL

INT 0116 = 65% loco-regional (carcinomatose) MAGIC = 14,4% loco-regional S1 = 11,2% (peritoneal)

Detection of Cancer Cells During Radical Gastric Cancer

Surgery: Intraluminal, Intraperitoneal and from Surgical

Specimen - Han T et al, Seoul National Univ. Coll. Medicine - Korea

N: 42 ptes – nov 07- sept 08

IntraLuminal: + 14 L0 + 17 L1

Peritoneal: mRNA CEA level : P1 > P0

Specimen: S1 > S0

These results suggested that during radical surgery for gastric cancer:

1-Prevent spillage of gastric contents

2- Careful sealing of lymphovascular pedicles to minimize potential

cancer cell spillage especially in advanced gastric cancer.

8th IGCC - 2009

• Intraluminal (L) – lavado gástrico antes (L0)

versus depois gastrectomia (L1)

• IntraPeritoneal (P) – lavado da cavidade

depois da laparotomia (P0) versus antes

fechamento (P1)

• Specimen cirúrgico – lavado intacto (S0)

versus com as ligaduras linfovasculares

abertas (S1)

• Análise citológico por RT-PCR

MAGNITUDE OF SEROSAL CHANGES PREDICTS

PERITONEAL RECURRENCE OF GASTRIC CANCER

Bando E et al. J Am Coll Surg 197, 2003

N= 587 pac

S2 – 4x risco recorrência

peritoneal 18%

Bando E et al. J Am Coll Surg 197, 2003

INCIDÊNCIA DE S2 (lesão >2,5cm)

• Borrmann I,II – 95/312 (30%)

• Borrmann IV – 80/84 (95%)

• pT2 – 137/419 (33%)

• pT3 – 109/127 (86%)

• pT4 – 36/41 (88%)

MAGNITUDE OF SEROSAL CHANGES PREDICTS

PERITONEAL RECURRENCE OF GASTRIC CANCER

CÂNCER DO ESTOMAGO

60% recorrência peritoneal

QUIMIOTERAPIA INTRAPERITONEAL

Profilática – alto risco

EPIC

HIPEC

Terapêutica Perioperatória HIPEC e/ou EPIC

Bidirecional (NIPS) Terapêutica Neoadjuvante

special tumor biology

intraperitoneal

concentration

systemic chemo

concentration

tumor cell cytotoxic effect

systemic chemo

cytotoxicity

HIPEC - RATIONALE

no systemic mets essencially

peritoneal spread

INTRAPERITONEAL CHEMO

special tumor biology

intraperitoneal

concentration

systemic chemo

concentration

tumor cell cytotoxic effect

systemic chemo

cytotoxicity

HIPEC - RATIONAL

no systemic mets essencially

peritoneal spread

INTRAPERITONEAL CHEMO

HYPERTHERMIA

Cavaliere R. Cancer 1967

EQUIPAMENTO DE PERFUSÃO PERITONEAL

CCT + QIPH - Técnica

CITORREDUÇÃO COMPLETA – CC-0 CC-1

CCT + QIPH - Técnica

D. Elias,Yonemura, Sugarbaker, Esquivel, Deraco, Rossi,

Kusamura, Pablo Carmignani.

CRS + HIPEC Worldwide WASHINGTON CANCER CENTER - 2002

GASTRIC CANCER

1st – D2 resection

2nd – HIPEC

3rd - reconstruction

stapler`s head

N= 50 Cirurgia curativa

N= 24 mitomicina C –

partículas carbono

N= 25

Observação

R

QUIMIOTERAPIA INTRAPERITONEAL PROFILÁTICA

NORMOTÉRMICA

Hagiwara et al., Lancet 1992

Sobrevida 2a = 68,6% versus 26,9% (p<0,005)

Sobrevida 3a = semelhantes



partículas carbono

N= 25

Observação

R

QUIMIOTERAPIA INTRAPERITONEAL PROFILÁTICA

NORMOTÉRMICA

Hagiwara et al., Lancet 1992

Sobrevida 2a = 68,6% versus 26,9% (p<0,005)

Sobrevida 3a = semelhantes

Rosen et al., JCO 1998


R


partículas carbono

N= 45

Observação

Morbidade = 35 versus 16%

Mortalidade = 11 versus 2%

Sobrevida = não significante

• cirurgia radical com D2 e D3

• mitomicina C – 23hs D1

• 5 FU - 23 hs D2-D5

• T: 37º C

N= 248

Est II/III – D2

N=125

EPIC

N=123

Observação

R

Ann Surg 1998

Ann Surg 1998

Ann Surg 1998

Ann Surg 1998

Ann Surg 1998

aumento sobrevida estadio III 49,1 X 18,4% (p=0,011)

SOBREVIDA ATUALIZADA

p= 0.0288

Yu, EJSO 2006

Serosa Gástrica Positiva

Cirurgia Curativa + EPIC

Cirurgia Curativa

p = 0.0082

67.4%

40.3%

Yu, EJSO 2006

4 pac: 3 profiláticos – 1 terapêutico

CA TEG tipo II – Estadio IV

• laparoscopia pré-neoadjuvância

• “magic trial” • gastrectomia total D2

• meta hepática não identificada por US

• recorrência linfonodo mediastinal no

4.o ano seguimento

Costa et al., World J Surg Oncol, 2012

Inclusão: envolvimento serosa e linfonodos +

Desenho: 3 ciclos DCF – Cirurgia D2 – 3 ciclos DCF

N = 10

QT neoadjuvante: 9 completaram 3 ciclos

QT adjuvante: 5 completaram 3 ciclos

Morbidade: 50% - mortalidade: zero

Seguimento mediano: 25 meses

Recorrência: 3 pacientes – 7 vivos sem doença

N= 141 Invasão serosa

N= 71 cirurgia + HIPEC

N= 70 cirurgia

R

Successful intraperitoneal hyperthermic chemoperfusion for the prevention of

postoperative peritoneal recurrence in patients with advanced gastric

carcinoma.

Fujimoto et al., Cancer 1999

Sobrevida 2a = 88% versus 77%

4a = 76% versus 58%

8a = 62% versus 49%

p = 0,0362

Yan et al, Ann Surg Oncol, 2007

Studies eligible: randomly assigned to receive surgery combined with intraperitoneal chemotherapy versus surgery without intraperitoneal chemotherapy

1648 patients

IP chemo = 873

Surgery only = 775

HIPEC

EPIC

Qualquer combinação IP

Adjuvante IP tardio

Normotérmica intraoperatória




T3, T4,

Serosa +, N+,

Citologia +

gastrectomia

curativa D1-2 +

HIPEC

gastrectomia

curativa D1-2

R

QT: oxaliplatina

PI = Olivier Glehen

França: 19 centros

N= 322 pacientes

Início: maio 2013

Final: maio 2021

GASTRICHIP : D2 Resection and HIPEC (Hyperthermic

Intraperitoneal Chemoperfusion) in Locally Advanced Gastric

Carcinoma. A National Randomized and Multicentric Phase

III Study

T3, T4,

Serosa +, N+,

Citologia +

gastrectomia

curativa D1-2 +

HIPEC

gastrectomia

curativa D1-2

R

QT: oxaliplatina

PI = Olivier Glehen

França: 19 centros

N= 322 pacientes

Início: maio 2013

Final: maio 2021

GASTRICHIP : D2 Resection and HIPEC (Hyperthermic

Intraperitoneal Chemoperfusion) in Locally Advanced Gastric

Carcinoma. A National Randomized and Multicentric Phase

III Study

IGCC junho2015 – “Guillaume Piessen” 75/80 pacientes randomizados

ALFREDO GAROFALO - ROMA

QUIMIOTERAPIA INTRAPERITONEAL HIPERTÉRMICA

TERAPÊUTICA

Glehen et al, Ann Surg Oncol, 2010

Periodo: 1989 – 2007

N=159 patientes – 15 Centros

Perioperatório IP Quimioterapia

PCI médio= 9,4 (dp: 7,7)

Resultados

- Complicações maiores = 28%

- Reoperação = 14%

- Mortality = 6,5%

- Hospital (mediana) = 23 dias

- Fatores Prognósticos = experiência do centro

citorredução completa

HIPEC: mitomicina, oxaliplatina - (94,3%)

EPIC: mitomicina + 5 FU - (7,5%)


PCI > 19 = zero em 6 m

PCI > 12 = zero em 3 anos


43%

18%

13%

N= 68 carcinomatose

N= 34 CRS + HIPEC

N= 34 CRS

R

Cytoreductive Surgery and Hyperthermic Intraperitoneal

Chemotherapy Improves Survival of Patients with Peritoneal

Carcinomatosis from Gastric Cancer: Final Results of a

Phase III Randomized Clinical Trial

Yang et al., Ann Surg Oncol 2011.

QT: cisplatina + mitomicina

N= 68 carcinomatose

N= 34 CRS + HIPEC

N= 34 CRS

R







N= 68 carcinomatose

N= 34 CRS + HIPEC

N= 34 CRS

R







N= 68 carcinomatose

N= 34 CRS + HIPEC

N= 34 CRS

R







N= 68 carcinomatose

N= 34 CRS + HIPEC

N= 34 CRS

R







Yang et al.,Ann Surg Oncol 2011.



Carcinomatosis from Gastric Cancer: Final Results of a Phase III

Randomized Clinical Trial

GRAU DE CITORREDUÇÃO






SOBREVIDA GLOBAL E CARCINOMATOSE SINCRÔNICA

29,4%

41,2%

14,7%

5,9% 5,9%






FATORES PROGNÓSTICOS: CRS + HIPEC, carcinomatose sincrônica, CC 0-1,

QT sistêmica > 6 ciclos, sem complicações maiores

GANHO DE SOBREVIDA: CRS + HIPEC VERSUS CRS

hazard ratio = 2.617 (95% CI 1.436–4.769)

PADRÃO RECORRÊNCIA: CRS + HIPEC – 27 / 29 obstrução intestinal

Conclusions. For synchronous gastric PC, CRS + HIPEC

with mitomycin C 30 mg and cisplatin 120 mg may

improve survival with acceptable morbidity.

Gill RS, J Surg Oncol2011;104:692–698



Overall median survival=7.9 months (range 6.1 to 11.5)

CC 0-=15 months (range 9.5 to 43.4

1 year survival= 43% (range 22% - 68%) 5 year survival= 13%

QUIMIOTERAPIA NEOADJUVANTE

BIDIRECIONAL

Neoadjuvant IntraPeritoneal and Systemic chemotherapy (NIPS)


BIDIRECIONAL - NIPS

Yonemura et al., World J Gastrointest Oncol 2010 Sugarbaker et al., Oncologist 2005

QT Sistêmica Neoadjuvante: "downstaging”, erradicar micrometástes,

melhorar ressecabilidade

- Problema: pouca efetividade em carcinomatose

QT Intraperitoneal: alta concentração da droga, menor toxicidade sistêmica

RACIONAL


BIDIRECIONAL - NIPS

Yonemura et al., World J Gastrointest Oncol 2010

Neoadjuvant Intraperitoneal and Systemic Chemotherapy for

Gastric Cancer Patients with Peritoneal Dissemination

Fugiwara et al., Ann Surg Oncol 2011

• Estudo prospectivo fase II

• N= 25 pacientes

• Inclusão: citologia positiva, carcinomatose peritoneal

• QT IP: mitomicina D1 – cisplatina D1-5




Neutropenia G3: 56%

G4: 24%




Neutropenia G3: 56%

G4: 24%







Conclusions. The results of this prospective phase II study indicated that the newly designed NIPS was highly effective and well tolerated in

patients with advanced gastric cancer and peritoneal dissemination.

CRS + HIPEC EM

CANCER GÁSTRICO

PROFILÁTICO= alto risco de carcinomatose (T3/4,

serosa +, N+, citologia + (?)

“INDICAÇÕES”

TERAPÊUTICO= status performance, carcinomatose

sincrônica, PCI < 12, resposta objetiva QT sistêmico

“Avaliação por laparoscopia”

NCCN GUIDELINES

“The panel currently considers the treatment of disseminated carcinomatosis with CRS and HIPEC to be investigational……..the panel recognizes the need for randomized clinical trials that will address the risks and benefits associated with each of these modalities”

CRS + HIPEC

OBRIGADO

Documents

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