Penicilinas.pptx

ANTIMICROBIANOS

CLASIFICACIONPENICILINAS BETALACTAMICAS

WILFRIDO LEON PUCE 2012

ANTIBIOTICOS

• Son sustancias de bajo peso molecular.• Producidas por seres vivos (antibióticos naturales) o

modificadas artificialmente a partir de ellas (antibióticos semisintéticos)

• A pequeñas concentraciones tienen efectos antimicrobianos (bactericidas o bacteriostáticos).

• La mayor parte proceden del metabolismo secundario de microorganismos procariotas (actinomicetos, Bacillus, etc.) o eucariotas (hongos de los géneros Penicillium, Cephalosporium, etc.)

• Se conocen unos 5.000 antibióticos distintos.• Cada año se descubre unos 300 nuevos.• En clínica solo se usa un 1% de los

descubiertos.• Es una de las industrias biotecnológicas más

importantes, con un valor equivalente a 3.000 millones de euros y 100.000 Ton. de antibióticos por año.

ANTIMICROBIANOSCLASIFICACION

•Estructura química•Mecanismo de acción•Espectro de actividad•Efecto antimicrobiano

ANTIMICROBIANOS POR LA ESTRUCTURA QUIMICA

Betalactámicos Macrólidos Quinolonas

Aminoglucósidos Ketólidos Lincosamidas

Glicopéptidos Polipéptidos Cloranfenicol

Rifamicinas Tetraciclinas Sulfamidas

Nitroimidazoles Nitrofuranos Trimetoprim

Estreptograminas Oxazolidinonas Betalactamasas

ANTIMICROBIANOS POR EL MECANISMO DE ACCION

•Inhibidores de la síntesis de ácidos nucléicos

•Interfieren en la síntesis de proteínas

•Alteran la función de la membrana citoplasmática

•Inhibidores de la síntesis del peptidoglicano

•Inhibidores de la síntesis de cofactores metabólicos

•Inhibidores de enzimas inactivadoras de antibióticos

ANTIMICROBIANOS POR EL MECANISMO DE ACCION

Inhibidores de la síntesis de ácidos nucléicos



Glicopéptidos Polipéptidos Poliénicos

Cloranfenicol




Interfieren en la síntesis de proteínas




Cloranfenicol




Alteran la función de la membrana citoplasmática




Cloranfenicol




Inhibidores de la síntesis del peptidoglicano




Cloranfenicol




Inhibidores de la síntesis de cofactores metabólicos




Cloranfenicol




Inhibidores de enzimas inactivadoras de antibióticos




Cloranfenicol




ANTIMICROBIANOS POR EL ESPECTRO DE ACTIVIDAD

•Amplio espectro

•Espectro reducido

ANTIMICROBIANOS POR EL EFECTO

•Bactericida

•Bacteriostático

Uso general

ANTIBIOTICOS BETALACTAMICOS: PENICILINAS

Fleming 1929

ANTIBIOTICOS BETALACTAMICOS PENICILINAS (PENEMAS)

•Estructura química:•Betalactámicos

Estructura química• Todas las penicilinas poseen un grupo estructural común formado por un

núcleo: el ácido 6-amino-penicilánico (6-APA), unido a un anillo tiazolidínico y a uno beta lactámico, enlazados a una cadena lateral por un enlace amídico.

• Para que exista actividad biológica y por tanto efecto antibacteriano, se requiere que el anillo betalactámico esté intacto ya que la transformación de tipo metabólico o la alteración química provocan pérdida de la actividad antibacteriana de la molécula.

• La cadena lateral determina en cambio el espectro antibacteriano, la susceptibilidad a las enzimas como la betalactamasa y muchas de las propiedades farmacocinéticas.

Estructura química

• Si se introduce un anillo benzénico en la cadena lateral del 6-APA se forma la BENCILPENICILINA o Penicilina G, la penicilina natural más importante

• A partir de la bencilpenicilina y por sustituciones estructurales en la cadena lateral se obtienen las penicilinas semisintéticas.

• La Penicilina G. se obtiene de cultivos de Penicillium chrysogenum y las penicilinas semisintéticas por la adición de cadenas laterales al 6-APA.



•Mecanismo de acción:•Inh de la síntesis del peptidoglicano

Mecanismo de Acción.

Peptidoglicano: resposable de dar rigidez a la pared celular.

Mecanismo de Acción.

• Inhibidores de la síntesis de la pared celular.

• Del medio externo isotónico se produce pasaje de líquido al medio interno hipertónico de la bacteria, que se hincha y estalla (lisis).

• Cuando el medio externo es hipertónico (pus), la bacteria pierde pared pero no hay lisis.

• Se origina un esferoplasto (forma persistente): origen de recaídas.




•Espectro de actividad:•Reducido

Espectro de Actividad

• Gram positivos: Streptococo• Gram negativos : N.

meningitidis, N. gonorroheae.• Espiroquetas : Treponema

pallidum, pertenue, leptospiras y Borrelia.

• Actinomicetos : Actinomyces isaraelii

Espectro de Actividad

• Sensible a ácidos, por lo que no puede ser administrada vía oral (se inactiva a su paso por el estómago).

• Es susceptible a enzimas inactivadoras (penicilinasas) producidas por muchas bacterias.

• Para solventar estos problemas se fueron “creando” variantes de penicilina que mejoraban algunas de sus cualidades: penicilinas semisintéticas, que se obtienen de la natural introduciendo artificialmente nuevos grupos radicales (-R) con carboxilo en el ácido 6-aminopenicilánico.

Efecto antimicrobiano

Bactericidas




•Espectro de actividad:•Reducido: Gram +, algunos

Gram -, espiroquetas y actinomicetos

•Efecto antimicrobiano:•Bactericidas

PENICILINAS BETALACTAMICASI. PenicilinasNaturales

•Penicilina G (im,iv)•Penicilina V (vo)•Feneticilina (vo)

II. Penicilinas resistentes a la Penicilinasa

•Meticilina (im,iv)•Oxacilina (im,iv)•Cloxacilina (vo,im,iv)

III. Penicilinas de amplio espectro – Aminopenicilinas

•Amoxicilina (vo,im,iv)•Ampicilina (vo)•Bacampicilina (vo)•Ampicilina/sulbactam (vo,im,iv)•Amoxicilina/ácido clavulánico (vo, im,iv)

IV. Penicilinas más inhibidores de betalactamasas:•Carboxipenicilinas•Ureidopenicilinas

•Carbenicilina (iv)•Ticarcilina (im,iv)•Ticarcilina/ácido clavulánico (iv)•Azlocilina (iv)•Mezlocilina (im,iv)•Piperacilina (im,iv)•Piperacilina/tazobactam (iv)

CLASIFICACION

I. Penicilinas Naturales

• Bencilpenicilina G. cristalina

• Bencilpenicilina procaína

• Bencilpenicilina clemizol• Bencilpenicilina

benzatínica• Fenoximetilpenicilina

(Penicilina V)

I. Penicilinas naturales oralesPenicilina V

• Es resistente a la acidez gástrica y se absorbe mejor por vía oral que la penicilina G.

• Los máximos niveles séricos se alcanzan luego de una hora después de la administración de 250 mg (2 ug/mL).

• Se la usa especialmente para infecciones de moderada intensidad localizadas en la garganta, tracto respiratorio superior o tejidos blandos, causadas por gérmenes susceptibles.

• La dosis habitual es de 250-500 mg q.i.d.• En pediatría 25 a 50 mg por kilo y por día.

I. Penicilinas naturales parenterales

• Penicilina G sódica• Penicilina G benzatínica• Penicilina G Procaína

• Preparaciones parenterales: Hay una amplia variación de los niveles séricos dependiendo de la clase de preparado y de otros aspectos como la función renal y la edad.

I. Penicilinas naturales parenteralesBencilpenicilina o penicilina G

• Se usa cuando son necesarias altas concentraciones de penicilina en el suero como sucede en la meningitis.

• Con dosis terapéuticas altas (4 millones de unidades cada 4 horas) se alcanzan concentraciones de 50 U/mL o más.

• Su vida media es corta (cerca de 30 minutos).• El intervalo entre las dosis no debe ser > de 4 horas en

pacientes con función renal normal.• El uso racional es administrarla por vía IV, para evitar el

traumatismo local de varios pinchazos intramusculares.


• Dosis: Variable. Pueden utilizarse hasta 25 millones de unidades por día o más, en dosis fraccionadas cada 4 horas, dependiendo del tipo y gravedad de la infección.

• En pediatría se usan de 50.000 a 300.000 U/Kg/día.


Cocos gram positivos

•Todos los estreptococos (exceto enterococo)•Estafilococo dorado penicilinosensible

Cocos gram negativos

•Neisseria meningitidis•Neisseria gonorroheae•Veilloneila


Bacilos gram positivos

• Clostridios (excepto C. difficile)• Listeria monocytogenes• Erysipelothrix• Actinomyces• B. anthracis

Bacilos gram negativos

• Bacteroides (excepto B. fragillis)• Fusobacterium• Pasteurella multocida• Spirillum minus• Streptobacillus moniliformis


Otros• Treponemas (sífilis)• Leptospiras• Leptorrichia buccalis


• Las penicilinas naturales son inactivadas por la penicilinasa.

• Por ello son inefectivas contra la mayoría decepas de S. aureus y muchos microorganismos gram negativos.

I. Penicilinas naturales parenteralesBencilpenicilina G procaína:

• Es un preparado de acción larga que provee moderados niveles de penicilina G por 12 a 24 horas.

• Administración exclusiva intramuscular.• Principal indicación: tratamiento de la • neumonía neumocóccicas no complicada (500.000 U

IM cada 12 horas)• infecciones gonocóccicas genitales causadas por

cepas de gonococos no resistentes a la penicilina (4'800.000 U. IM)

I. Penicilinas naturales parenterales Bencilpenicilina G procaína:

• Inmediatamente después de la inyección puede ocurrir una reacción a la procaína (anestésico local) que se manifiesta por ansiedad y un complejo neurológico que desaparecen luego de 5 a 15 minutos, sin tratamiento.

• Es importante no confundir esta reacción con anafilaxia a la penicilina.

• Por cada 300.000 UI existen 120 mg de procaína, de modo que dosis altas de esta penicilina pueden acumular cantidades tóxicas de procaína.

• Dosis: 0.5 a 1 '200.000 U cada 12 a 24 h.• En pediatría 25.000 a 50.000 U/Kg/día.

I. Penicilinas naturales parenterales Bencilpenicilina clemizol

• Es penicilina G a la que se le ha añadido clemizol para hacerla de depósito.

• Su vida media es parecida a la de la penicilina procaína y se administra por vía IM cada 12 h.

• El clemizol es un antihistamímico que prolonga la vida media de la penicilina, pero no garantiza que personas hipersensibles puedan desarrollar cualquier forma de alergia, incluyendo shock anafiláctico.

I. Penicilinas naturales parenterales Bencilpenicilina benzatínica

• Se la usa sólo por vía IM y se obtienen niveles séricos bajos por un lapso de 3 a 4 semanas.

• Indicaciones: tratamiento de infecciones causadas por estreptococo del grupo A, profilaxis de fiebre reumática y sífilis.

I. Penicilinas naturales parenterales Bencilpenicilina benzatínica

• Dosis: de 1.2 a 2.4 millones de unidades por semana.

• En pediatría 0.5 a 1.2 millones de unidades.• Comercialmente existen formas farmacéuticas

que asocian penicilina de acción corta con penicilinas de acción lenta o semilenta: el propósito es alcanzar altas concentraciones iniciales y mantener niveles prolongados a mediano o largo plazo.

Penicilinas Naturales DROGA VIA INDICACIONES

Penicilina G sódica

IM-IV Estreptocócicas, infecciones pormeningococo y neumococo

Penicilina G benzatínica

IM Profilaxis Fiebre Reumática - Sífilis

Penicilina G procaína

IM Gonorrea-Sífilis

Penicilina V VO Formas moderadas de: faringitis, amigdalitis, escarlatina, erisipela. Profilaxis de Fiebre Reumática

II. PENICILINAS RESISTENTES A LAS PENICILINASAS

• La ventaja de estas penicilinas sobre la bencilpenicilina es su actividad contra S. aureus productor de penicilinasa.

• La acción de estas penicilinas contra gérmenes susceptibles a la penicilina G es generalmente adecuada pero muy variable.

• Vía IV: nafcilina.• Vía oral: dicloxacilina y cloxacilina.

II. PENICILINAS RESISTENTES A LAS PENICILINASAS

• Ninguno de estos antibióticos es efectivo para tratar infecciones causadas por enterococo, neiserias o enterobacterias.

• Temocilina es una excepción por su gran actividad contra enterobacterias.

• Al S. aureus resistente se le conoce como estafilococo meticilino-resistente, puede ser solamente inhibido en su multiplicación pero no muerto por penicilinas resistentes a la penicilinasa.

• A pesar de que son el prototipo de bactericidas, ciertas cepas de S. aureus deben ser tratados con otros antimicrobianos.

II. PENICILINAS ORALES RESISTENTES A LAS PENICILINASAS

• Cloxacilina: Alcanza su mayor concentración después de 30 a 60 minutos de haberse ingerido 500 mg.

• Dosis: 250 a 500 mg c/6 h.• En pediatría 50 a 100 mg/Kg/día.

• Dicloxacilina: Es la que mejor se absorbe por vía oral alcanzando sus niveles máximos después de media o una hora de haberse administrado 500 mg.

• Se la recomienda especialmente en las infecciones cutáneas causadas por S. aureus.• Dosis de 125 a 500 mg cada 4 a 6 horas.• En niños 25 a 50 mg/Kg/día.

II. PENICILINAS PARENTERALES RESISTENTES A LAS PENICILINASAS

• Oxacilina:• IV alcanza máxima concentración después de una hora.• buena penetración en el líquido céfalorraquideo.• Excreción hepática. En falla renal no se requiere ajustar la dosis.• Dosis: 6 a 12 gramos por día fraccionados en 4

administraciones.• En pediatría 60 a 200 mg/Kg/día.

• Meticilina:• Su ligadura a las proteínas plasmáticas es apenas del

10% y se asocia frecuentemente a nefritis intersticial, por lo cual no debe utilizarse en enfermos con falla renal y su uso en clínica está muy restringido.

II. PENICILINAS PARENTERALES RESISTENTES A LAS PENICILINASAS

• Nafcilina:• Es semejante a la oxacilina y quizás mejor para el tratamiento de

infecciones severas.• No requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal y su nivel sérico máximo

se consigue después de una hora de haber administrado 500 mg. IV.• Dosis: de 6 a 12 g diarios divididos en 6 dosis.• Pediatría: 60 a 200 mg/Kg/día.

• Temocilina.(Temopen) • Tiene una vida media de 5 horas con ligadura plasmática de 80%, de

amplia distribución hacia los tejidos y escasa penetración al sistema nervioso, e igual que casi todas las penicilinas, la penetración hematomeníngea aumenta cuando las meninges están inflamadas.

• Se usa para tratar infecciones por gram negativos productores de betalactamasa a razón de 1-2 g. cada 12 horas. Viene en ampollas de1 gramo que se inyectan endovenosamente en forma lenta.

DROGA VIA INDICACIONES Penicilinas resistentes apenicilinasa (Cloxacilina)

Oral, IM, IV

Inf. estafitococicas

Carbenicilina, piperacilinaticarcilina, mezlocilina

I.V Inf. x Pseudomonas Inf. xEnterobacterias, H. influenzas,S. faecalis

Penicilinas + I.B.L Oral, IM, IV

Inf. x S. aureus. bacteroides,anaerobios, P. aeruginosa

III. PENICILINAS DE AMPLIO ESPECTRO

• Estas penicilinas son más activas contra bacilos gram negativos y sobre algunos gram positivos, que lapenicilina G.

• Ninguna es resistente a la penicilinasa y de hecho son ineficaces para la mayoría de infecciones estafilocócicas, para todas las especies de pseudomonas y muchas otras bacterias entéricas.

• Ampicilina y amoxicilina• Penicilinas Anti-pseudomonas• Penicilinas de “cuarta generación”.

III. PENICILINAS DE AMPLIO ESPECTROAmpicilina y amoxicilina

• Amplia actividad contra:• Escherichia coli, Proteus mirabilis,

Enterococcus, Listeria monocytogenes.•Muchas salmonelas (incluyendo S.

typhi), Shigella y aproximadamente un 80% de Haemophilus influenzae tipo B.

III. PENICILINAS DE AMPLIO ESPECTRO.Ampicilina

• Numerosas formas farmacéuticas tanto VO como parenteral. • Alcanza muy buenos niveles terapéuticos en: aparato génito-

urinario, articulaciones, senos paranasales-oído medio, pulmones-pleura, peritoneo, bilis y LCR.

• Excreción renal en un 75%. No requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal.

• Niveles séricos máximos se alcanzan entre 20 a 60 minutos después de la administración de 500mg.

• Dosis: 250-500-1000 mg por vía oral o parenteral cada 4 ó 6 horas.

• En infecciones especialmente graves como las del sistema nervioso, pueden requerirse hasta 12 g/IV en 24 horas.

• Las dosis pediátricas se calculan entre 100 y 300 mg/Kg/día.

III. PENICILINAS DE AMPLIO ESPECTRO.Amoxicilina

• Tiene el mismo espectro que la ampicilina pero con algunas ventajas:

• mejor absorción gastrointestinal• mayores niveles séricos• un esquema de dosis más conveniente (cada 8horas). • Produce menos frecuentemente diarrea.

• Por estas razones constituye el agente antimicrobiano por vía oral de primera línea para el tratamiento de infecciones génito-urinarias. salmonelosis, otitis media y bronquitis.

• Dosis: 250 a 500 mg cada 8 horas.• En pediatría 20 a 40 mg/Kg/día.

III. PENICILINAS DE AMPLIO ESPECTRO.Mecilinam

• Penicilina semisintética útil contra enterobacteriáceas

• Con resistencia intrínseca de pseudomonas.• Indicaciones: infecciones urinarias o fiebre

tifoidea.• Dosis: 5-10 mg/Kg de peso por vía IV lenta.

III. PENICILINAS DE AMPLIO ESPECTRO.Penicilinas Antiseudomonas

• Son activas contra un amplio espectro de microorganismos gram negativos incluyendo Enterococo, Pseudomonas aeruginosa, muchas Enterobacterias y la mayoría de anaerobios.

• No actúan contra estafilococo productor de betalactamasa.


Carbenicilina - Ticarcilina

• La mayoría de especies aisladas de Citrobacter, Klebsiella y Pseudomonas presentan actualmente resistencia.

• Generalmente se la asocia a aminoglucósidos para aumentar su espectro o demorar el desarrollo de resistencia en las bacterias.

• Actualmente su uso es muy restringido y solamente se administrará en infecciones cuyos microorganismos hayan probado ser susceptibles.

• Puede utilizarse junto con otros antimicrobianos en el tratamiento empírico de pacientes febriles con neutropenia o fibrosis quística.

• Es un antibiótico de tercera línea para el tratamiento de infecciones por anaerobios.


Carbenicilina - Ticarcilina

• Nunca se la debe usar como monoterapia porque aumenta la emergencia de cepas mulantes resistentes.

• Dosis: Para infecciones sistémicas se requieren grandes cantidades por vía intravenosa: 20 a 30 gramos/día en dosis divididas. Su máxima concentración plasmática se alcanza después de la administración de 5 g IV (300 ug/mL). Su alto contenido de sodio puede provocar sobrecarga salina o hipokalemia.

• Ticarcilina: Tiene el mismo uso clínico y espectro antimicrobiano que la carbenicilina, pero es mucho más activa contra Pseudomona aeruginosa y se requieren dosis menores: 15 a 20 g/día fraccionados. En pediatría se usan de 200 a 300 mg/Kg/día.

III. PENICILINAS DE AMPLIO ESPECTRO." Penicilinas de "cuarta generación”

• Azlocilina, mezlocilina, piperacilina y mecilinam.• Se caracterizan por ser más activas que otras contra

klebsiella. pseudomonas, E. coli, Serratia, Proteus, Enterobacter, Citrobacter y Yersenia.

• Son muy activas contra neisserias. enterococos y anaerobios.

• Los estafilococos productores de penicilinasa y H. influenzae son resistentes.

• La piperacilina tiene la mejor actividad in vitro contra Pseudomona aeruginosa.

III. PENICILINAS DE AMPLIO ESPECTRO." Penicilinas de "cuarta generación”

• La emergencia de cepas mutantes resistentes durante la terapia con estas penicilinas es un problema clínico importante, por lo cual nunca deben ser usadas solas, se combina con aminoglucósidos, en el tratamiento de infecciones severas causadas por bacilos gram neg.

• Dosis: de 12 a 24 g/día/IV. en dosis divididas cada 4 h.• En pediatría 300 mg/Kg/día.• Los niveles séricos máximos (160-200 ug/mL), se

obtienen media hora después de la administración de 2 g. IV.

Penicilinas AntiseudomonasNOMBRE DOSIS PRESENTACIONES

CARBENICILINA4-8 g/día dividido en dosis c/6 h.Niños 50-200 mg/Kg/día en dosis c/6 h.lM-IV-Infusión continua

Fcos. 2 y 5 g

TICARCILINA4 g/día dividido en dosis c/6 h.Niños 50-100 mg/Kg/día dividido endosis c/6-8 h. IM-IV- Infusión continua

Fcos. 1-3-6-20 y 30 g

AZLOCILINA 8 g/día dividido en dosis c/6 h.IV lenta (Poca experiencia en niños)

Fcos. 2-3 y 4 g

MEZLOCILINA 1.5a 2g c/6 h. IM-IV(Poca experiencia en niños)

Fcos. 1 -2-3-4 y 20 g

Farmacopatología• La hipersensibilidad es común a

todas las penicilinas• Existen reacciones cruzadas entre

casi todos los grupos, incluyendo las cefalosporinas.Estas reacciones no son uniformes y varían de un grupo a otro.

• Las penicilinas orales parecen tener un índice bajo de reacciones de hipersensibilidad en comparación con penicilinas parenterales.

Farmacopatología• La mayoría de reacciones cutáneas no

urticariales que se han visto con la ampicilina, parecen deberse a una infección viral concurrente o a otros factores no inmunológicos que sin embargo no contraindican su uso.

• Es un fenómeno frecuente cuando se administra ampicilina en pacientes que cursan con mononucleosis infecciosa. Para muchos autores, se debe sospechar enfermedad mononucleósica hasta no demostrar lo contrario.

Farmacopatología

• Reacciones de tipo inmediato.

• Urticaria, edema angioneurótico y anafilaxia.

• Tratamiento de anfilaxia: Epinefria 1:1000 y RCP.

• Mortalidad: 0,2%

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Farmacopatología

• Reacciones de tipo demorado (5%):

• Fiebre, eosinofilia, enfermedad del suero y dermopatías desde eritema a dermatitis exfoliativa.

• Ocasionalmente vasculitis y anemia hemolítica Coombs+.

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FarmacopatologíaReacciones Expresiones

HEMATOLOGICAS Granulocitopenia, inhibición de la agregación plaquetaria, leucopenia

RENALES Nefritis instersticial (muy rara)

HEPATICAS Reversible de mediana intensidad

NEURO MUSCULARES

Mioclonías y convulsiones

FarmacopatologíaReacciones Expresiones

Sobreinfección Micótica y por Clostridium

Reacción de Herxheimer

Tto de sífilis con penicilinas naturales: hiperpirexia, hipotensión, dolores musculoarticulares

Locales Dolor en el lugar de inyección

Interacciones MedicamentosasBacteriostáticos P Se anula o disminuye

Bactericidas Sinergia de suma o potenciación

I.B.L. Aumentan el espectro de P y las hacen resistentes a BL

Anticoagulantes Riesgo de hemorragia

Probenecid Aumenta la vida media de P

De momento…. fin

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