i

PENGARUH PENAMBAHAN PEG 400 DAN MENTOL

TERHADAP PELEPASAN SENYAWA POLIFENOL

EKSTRAK DAUN SIRIH (Piper betle L.) DALAM

PATCH MUKOADHESIF BERBAHAN METHOSEL®

A15 SECARA IN-VITRO

Skripsi

PUTU EKA MASMITHA UTAMI DEWI

1208505096

JURUSAN FARMASI

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM

UNIVERSITAS UDAYANA

2016

ii

iii

KATA PENGANTAR

Puji syukur penulis panjatkan kehadapan Tuhan Yang Maha Esa, Ida Sang

Hyang Widhi Wasa, karena berkat rahmat-Nya penulis dapat menyelesaikan

skripsi yang berjudul “Pengaruh Penambahan PEG 400 Dan Mentol Terhadap

Pelepasan Senyawa Polifenol Ekstrak Daun Sirih (Piper Betle L.) Dalam

Patch Mukoadhesif Berbahan Methosel® A15 Secara In-Vitro” Tugas Akhir I

ini diajukan sebagai syarat untuk melanjutkan ke-tugas akhir II di Jurusan

Farmasi, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Universitas Udayana.

Penulisan skripsi ini tentunya tidak terlepas dari dukungan dan bantuan dari

berbagai pihak, baik secara langsung maupun tidak langsung. Oleh karena itu,

pada kesempatan kali ini, penulis ingin menyampaikan rasa terima kasih yang

sebesar-besarnya kepada:

1. Tuhan Yang Maha Esa atas segala kekuatan yang diberikan sehingga penulis

dapat menyelesaikan penyusunan skripsi ini.

2. Drs. Ida Bagus Made Suaskara, M.Si., selaku Dekan Fakultas Matematika

dan Ilmu Pengetahuan Alam Universitas Udayana.

3. Dr. rer. nat. I Made Agus Gelgel Wirasuta, M.Si., Apt., selaku Ketua Jurusan

Farmasi Fakultas MIPA Universitas Udayana

4. Eka Indra Setyawan, S.Farm., M.Sc., Apt., selaku dosen pembimbing I yang

telah membantu dan sangat sabar dalam membimbing serta tak hentinya

memberikan semangat dan dukungan hingga akhir penyusunan skripsi ini.

5. Putu Oka Samirana, S.Farm., M.Sc., Apt selaku dosen pembimbing II yang

juga telah banyak membimbing serta memberikan semangat dan dukungan

demi kelancaran penyusunan skripsi ini.

iv

6. Seluruh dosen pengajar beserta staf/pegawai di Jurusan Farmasi Fakultas

Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Universitas Udayana yang telah

banyak membantu penulis, terutama para staf yang telah banyak membantu

dalam hal pengurusan surat dan kelengkapan administratif lainnya.

7. Para staf laboratorium, Kak Pasek, Kak Anggi dan Mbok Dwik yang telah

memberikan motivasi dan dorongan selama penyusunan skripsi ini.

8. Kedua orang tua penulis, I Made Suparka Alm. dan Ni Wayan Eli Suciati

yang tak pernah hentinya memberi doa, dukungan dan semangat demi

kelancaran penyusunan skripsi ini.

9. Adik penulis, I Made Dwi Satria Pramartha beserta keluarga besar tersayang

yang selalu mendukung dan memberikan semangat bagi penulis.

10. Anjing tersayang “Sitsu” yang selalu memberi hiburan dan menemani siang

dan malam dalam penyusunan proposal ini.

11. Sahabat-sahabat seperjuangan satu team, Pasek, Gek in, Unik, dan Pebri,

yang telah menjadi teman diskusi dan selalu memberikan motivasi selama

penyusunan proposal ini..

12. Para sahabat-sahabat penulis yaitu keluarga besar Dioscuri Higeia yang

memberi semangat, motivasi dan keceriaan selama proses penyelesaian

skripsi ini dan yang telah berjuang bersama penulis.

13. Seluruh teman-teman Jurusan Farmasi Fakultas MIPA Universitas Udayana,

dari adik tingkat sampai kakak tingkat yang selalu memberi dukungan dan

saran dalam penyelesaian penelitian skripsi ini.

14. Semua pihak yang tidak bisa penulis sebutkan satu persatu.

v

Penulis sepenuhnya menyadari bahwa penulisan skripsi ini masih sangat jauh

dari kesempurnaan. Untuk itu penulis mengharapkan kritik dan saran yang bersifat

membangun dari semua pihak demi karya yang lebih baik di masa yang akan

datang. Semoga skripsi ini dapat bermanfaat bagi semua pihak.

Denpasar, Juni 2016

Penulis

vi

DAFTAR ISI

Halaman

HALAMAN JUDUL .......................................................................................... i

LEMBAR PENGESAHAN ............................................................................... ii

KATA PENGANTAR ....................................................................................... iii

DAFTAR ISI ...................................................................................................... vi

DAFTAR TABEL .............................................................................................. ix

DAFTAR GAMBAR ......................................................................................... x

DAFTAR LAMPIRAN ...................................................................................... xi

DAFTAR SINGKATAN DAN ISTILAH ......................................................... xii

ABSTRAK ......................................................................................................... xiii

ABSTRACT ....................................................................................................... xiv

BAB I PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang ...................................................................................... 1

1.2 Rumusan Masalah................................................................................. 4

1.3 Tujuan Penelitian .................................................................................. 4

1.4 Manfaat Penelitian ................................................................................ 5

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Morfologi dan System Penghantaran Obat Bukal ................................ 6

2.2 Mukoadhesif ......................................................................................... 9

2.2.1 Mekanisme mukoadhesif ............................................................. 9

2.3 Sistem Patch ......................................................................................... 11

2.3.1 Sistem membran .......................................................................... 12

2.3.2 Sistem matriks ............................................................................. 12

2.4 Permeation Enhancer ........................................................................... 13

2.5 Pengujian Pelepasan Obat .................................................................... 14

2.5.1 Pengujian pelepasan obat tanpa membran ................................... 14

2.5.2 Pengujian pelepasan obat dengan membran ................................ 14

2.6 Simplex Lattice Design (SLD) .............................................................. 15

2.7 Monografi Bahan .................................................................................. 17

2.7.1 Sirih (Piper betle L.) .................................................................... 17

vii

2.7.2 Methosel A15 ............................................................................... 19

2.7.3 Polietilenglikol 400 (PEG 400) ................................................... 20

2.7.4 Menthol ........................................................................................ 20

2.8 Penetapan Kadar Total Polifenol .......................................................... 21

BAB III METODE PENELITIAN

3.1 Rancangan Penelitian ........................................................................... 23

3.2 Lokasi dan Waktu Penelitian ................................................................ 23

3.3 Bahan Penelitian ................................................................................... 24

3.4 Alat Penelitian ...................................................................................... 24

3.5 Variabel Penelitian ............................................................................... 25

3.5.1 Variabel bebas................................. ............................................ 25

3.5.2 Variabel terikat ............................................................................ 25

3.6 Prosedur Penelitian ............................................................................... 25

3.6.1 Determinasi tanaman ................................................................... 25

3.6.2 Ekstraksi daun sirih (Piper Betle L.) ........................................... 25

3.6.3 Uji Kandungan Polifenol ............................................................. 26

3.6.4 Penetapan kadar total polifenol ................................................... 26

a. Pembuatan Reagen Asam Galat dan Na2CO3 ........................ 27

b. Penentuan Kadar Total Polifenol ........................................... 27

c. Penetapan Kadar Polifenol Total dalam ekstrak .................... 28

3.6.5 Pembuatan formula matriks patch mucoadhesif .......................... 28

a. Pembutan Ekstrak Etanol Daun Sirih 10% (b/v) ................... 28

b. Pembuatan Larutan Methosel A15 ......................................... 28

c. Pembuatan Larutan Menthol 1% (b/v) .................................. 29

d. Pembuatan Matriks Patch Mukoadhesif................................. 29

3.6.6 Uji pelepasan senyawa pollifenol secara In-Vitro ....................... 29

a. Pembuatan Larutan Dapar Fospat Salin pH 7,4 ..................... 30

b. Uji Pelepasan Senyawa Polifenol ........................................... 30

3.7 Analisis Data ........................................................................................ 30

3.8 Penentuan Formula Optimum .............................................................. 31

3.9 Verivikasi Formula Optimum ............................................................. 31

viii

3.10 Skema Kerja Penelitian ...................................................................... 32

BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN

4.1 Determinasi Tanaman Sirih ................................................................. 33

4.2 Pembuatan Ekstrak Etanol Daun Sirih ................................................. 33

4.3 Uji Senyawa Polifenol ......................................................................... 35

4.4 Penetapan Kadar Polifenol ................................................................... 36

4.4.1 Penentuan Panjang Gelombang Maksimum ............................... 37

4.4.2 Penentuan Operating time ........................................................... 38

4.4.3 Pembuatan kurva baku asam galat dengan Folin-Ciocalteau ..... 39

4.4.4 Penetapan kadar polifenol total dalam ekstrak............................ 40

4.5 Pembuatan Patch Mukoadhesif ........................................................... 41

4.6 Uji Pelepasan Senyawa Polifenol Secara In-Vitro ............................... 42

4.7 Penentuan Formula Optimum .............................................................. 45

4.8 Verivikasi Formula Optimum .............................................................. 47

4.9 Penentuan Profil dan Kecepatan Pelepasan (Fluks) ............................. 47

BAB V SIMPULAN DAN SARAN

5.1 Simpulan ........................................................................................... 50

5.2 Saran .................................................................................................. 50

DAFTAR PUSTAKA ......................................................................................... 51

LAMPIRAN ........................................................................................................ 57

ix

DAFTAR TABEL

Halaman

Tabel 3.1 Formula Matriks Patch Mukoadhesif ................................................ 29

Tabel 3.2 Tabel Jadwal Penelitian ...................................................................... 34

Tabel 4.1.Kurva Baku Asam Galat ..................................................................... 38

Tabel 4.2 Data Hasil Operating Time ................................................................. 39

Tabel 4.3 Kurva Baku Asam Galat ..................................................................... 39

Table 4.4 Hasil persen disolusi efisiensi (%DE) ke-8 RUN patch ..................... 42

Table 4.5 Model Persamaan Pelepasan Obat ...................................................... 48

x

DAFTAR GAMBAR

Halaman

Gambar 2.1 Skema absorpsi kinetik pada penghantaran obat mukoadhesif ...... 7

Gambar 2.2 Desain sistem sediaan patch ........................................................... 12

Gambar 2.3 Sistem matriks patch transdermal ................................................... 13

Gambar 2.4 Sel Difusi Franz .............................................................................. 15

Gambar 2.5 Tanaman sirih ................................................................................. 17

Gambar 2.6 Struktur molekul Methosel ............................................................. 19

Gambar 2.7 Struktur Molekul PEG 400 ............................................................. 20

Gambar 2.8 Struktur molekul Menthol .............................................................. 20

Gambar 2.9 Reaksi Folin-Ciocalteu dengan Senyawa Fenol ............................. 22

Gambar 4.1 Reaksi Fenol dengan FeCl3............................................................. 36

Gambar 4.2. Reaksi Folin-Ciocalteu dengan Senyawa Fenol ............................ 37

Gambar 4.3. Kurva Baku Seri Konsentrasi Asam Galat ..................................... 40

Gambar 4.4. Grafik Hubungan antara Komposisi PEG 400 dan Mentol terhadap

pelepasan senyawa polifenol dalam patch mukoadhesif ekstrak

etanol daun sirih (Piper betle L.) .................................................... 43

Gambar 4.5. Grafik Hubungan antara komponen PEG 400 dan Mentol terhadap

nilai Desirability Formula Optimal ............................................... 46

xi

DAFTAR LAMPIRAN

Halaman

Lampiran 1. Determinasi Tanaman Sirih .............................................................. 57

Lampiran 2 Hasil Fisik Patch Mukoadhesif .......................................................... 58

Lampiran 3. Pembuatan Kurva Baku Asam Galat ................................................ 59

Lampiran 4. Penentuan Kadar Polifenol Ekstrak Etanol Piper betle L ................ 60

Lampiran 5. Tabel Pelepasan Polifenol 8 RUN Patch Mukoadhesif .................... 61

Lampiran 6. Analisis Hasil Observasi Respon Percobaan .................................... 62

Lampiran 7. Persamaan model Spesial Cubic dengan ANOVA ........................... 63

Lampiran 8. Lack of Fit Tests ............................................................................... 64

Lampiran 9. Uji ANOVA ...................................................................................... 65

Lampiran 10. Normal Plot Residual ..................................................................... 66

Lampiran 11. Kurva cooks distance ...................................................................... 67

Lampiran 12. Analisis Cook’s Dstance ................................................................. 68

Lampiran 13. Hasil Prediksi Formula Optimal ..................................................... 69

Lampiran 14. Point Prediction .............................................................................. 70

Lampiran 15. Ferivikasi Formula Optimal ........................................................... 71

Lampiran 16. Hasil Prediksi Model Formula Optimal ......................................... 72

xii

DAFTAR SINGKATAN DAN ISTILAH

ANOVA : Analysis of Variance.

Backing layer : Lapisan yang melindungi tekanan dari luar terhadap

patch.

DE : Difusi efisiensi

EAG : Equifalen asam galat

Eksipien : Bahan tambahan.

Fluks : Kecepatan pelepasan

Matriks : Lapisan yang merupakan bagian dari patch.

Mukoadhesif : Sistem pengantaran obat melalui mukosa mulut

Patch : Salah satu bentuk sediaan transdermal berupa plester

adhesif yang mengandung bahan obat yang diaplikasikan

pada permukaan kulit untuk menghantarkan zat aktif

melalui mekanisme pelepasan berdasarkan waktu dan

dosis melalui kulit kedalam aliran darah

Permeation enhancer : Eksipien dari patch yang dapat meningkatkan penetrasi

obat melalui kulit.

Plasticizer : Yang membuat sediaan menjadi elastis.

Permeabilitas : Suatu sifat atau kemampuan dari suatu membran untuk

dapat dilewati oleh suatu zat.

Reservoir : Lapisan pada patch yang mengandung senyawa aktif.

Run : Perlakuan atau urutan pembuatan formula

Stabilizer : Agen penstabil.

Transdermal : Sistem penghantaran obat melalui kulit.

Ulser : Luka terbuka dari kulit atau jaringan mukosa yang

memperlihatkan disintegrasi dan nekrosis jaringan

sedikit demi sedikit

xiii

ABSTRAK

Patch mukoadhesif merupakan sistem penghantaran obat menuju sirkulasi

sistemik dimana obat diletakan pada mukosa gusi atau membran pipi bagian

dalam menggunakan suatu polimer untuk mengontrol pelepasan obat. Penelitian

ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh variasi pemakaian PEG 400 sebagai

plasticizer dan Mentol sebagai permeation enhencher terhadap pelepasan senyawa

polifenol ekstrak etanol daun sirih (Piper betle L.) dalam patch mukoadhesif

berbahan Methocel® A15 serta untuk mengetahui komposisi PEG 400 dan Mentol

yang menghasilkan pelepasan senyawa polifenol paling optimal.

Daun sirih diekstraksi dengan metode maserasi dengan etanol 96% dan

diperoleh rendemen sebesar 11,37% dengan kadar polifenol sebesar 57,2 mg

EAG/g ekstrak. Pengaruh PEG 400 dan Mentol pada patch mukoadhesif ekstrak

etanol daun sirih yang diuji dengan simplex lattice design dengan memasukkan

respon persen disolusi efisiensi (%DE) menghasilkan persamaan special cubic

yang sesuai dengan hasil observasi yaitu y=4,40674(A)

+5,05156(B)+4,92658(AB)+4,01144AB(A-B). Hasil analisis ANOVA

menyatakan nilai probabilitas sebesar 0,0223 (p<0,05) yaitu berbeda signifikan

antara formula satu dengan lainnya. Pada hasil verifikasi formula optimal hasil

prediksi dengan hasil observasi dilakukan replikasi sebanyak 3 kali diperoleh

respon nilai p-Value sebesar 0,620. Nilai koefisien korelasi (R) 0.963 dari formula

optimal dihasilkan oleh persamaan Korsmeyer Peppas dengan kecepatan

pelepasan (fluks) diperoleh sebesar 1.613 mg/jam cm2. Dari hasil analisis

diketahui mekanisme pelepasan obat terjadi melalui relaksasi, dimana difusi lebih

cepat dibanding relaksasi.

Komponen PEG 400 dan Mentol bekerja sinergis memberikan pengaruh

yang positif terhadap pelepasan senyawa polifenol pada patch mukoadhesif. Hasil

formula optimal diperoleh komposisi PEG 400 dan Mentol yaitu sebesar 1,4:0,6

mL dengan prediksi persen disolusi efisiensi (%DE) 16,03% dengan nilai

desirability 1.

Kata kunci: Piper betle L., PEG 400, Mentol, matriks patch mukoadhesif

xiv

ABSTRACT

Muchoadhesive patch is systemic circulation drug delivery system. Drug

form is placed on gingival or bucal mucosal. The drug release is controlled by

polymer. the aim of this research to found the effect of PEG 400 as plasticizer and

Menthol as permeation enhancer to release of polyphenol compound and to found

the composition of PEG 400 and Menthol that give optimum polyphenol release.

Piper betle is extracted by maceration method and ethanol 96% is used as

the solution. The rendemen of its is 11,37% with polyphenol total is 57,2 mg

EGA/g extract. Simplex Lattice Design (SLD) is used to determine the effect of

PEG 400 and Menthol by placed the response of Efficiency Disolution percent

(%DE). The result of its is special cubic equation, y=4,40674(A)

+5,05156(B)+4,92658(AB)+4,01144AB(A-B). ANOVA test show the probability

value of its equation is 0,0223 (p<0,05) with 3 replicate. The result mean the

response of each formula is significantly different. Verification of the optimum

formula give p-value 0,620 (p>0,05), so the predicted %DE and observation %DE

is not differ significantly. Correlation coefficient value (R) optimum formula that

get from Korsmeyer Peppas equation is 0.963. The flux of its is 1,613

mg/jam.cm2. Analysis result show that release mechanism is following relaxation

which diffusion faster than relaxation

PEG 400 and Menthol Component synergistic give positive increase effect

to the polyphenol release of mucoadhesive patch. the result show optimum formula is

given by composition of PEG 400 and Menthol (1,4:0,6), that predicted will give

%DE by 16,03% with desirability value is 1.

Keyword : Piper betle L., PEG 400, Menthol, matrix patch muchoadhesive