Pengaruh Bahan Kimia Berbahaya terhadap Kesehatan(Blok 20)Bagian Biokimia FK.UnjaniOleh :Hendrarto.,dr.MS

Materi PerkuliahanPendahuluanMetabolisme /Detoksikasi zat kimia berbahaya Proses keracunan dalam sel / jaringan organ.Gejala klinis keracunan zat kimia berbahaya

I.Pendahuluan

Dikenal tiga jenis zat yang dapat memasuki kedalam tubuh :1. zat fisiologis : zat yang dalam tubuh dapat mengalami metabolisme.2.Zat inert : zat yang dalam tubuh tidak dapat mengalami metabolisme, tetapi juga tidak toksik. Misalnya : zat kontras radiologik.3. Senobiotik (S) : zat yang didalam tubuh tidak mengalami metabolisme, sebaliknya dalam kadar tertentu menjadi toksik misalnya : zat kimia yang berasal dari produk indrustri, obat obatan farmasi dan zat alami.

Senobiotik (S)yang akan menjadi bahan perkuliahan ini.Zat S dapat masuk kedalam tubuh melalui berbagai cara :- inhalasi :bersma udara pernapasan sampai ke paru paru.- kontak / infiltrasi melalui kulit kemudian beredar keseluruh tubuh.- pencernaan makanan.- suntikan / parenteral

Sumber zat asing antara lain:

a. farmasi : analgetik, transquilizer, oral contraception, dll

b. industri kimia: benzene, CCl4, pewarna, detergent, dllc. kosmetik: lipstick, hair spray, hair dye. dll

d. food additives: pewarna (mis. butter yellow), pemanis (mis. siklamat, saccharin), antioksidan (mis. propyl galat) dll

e. pestisida : DDT, aldrin, dieldrin, paration, dll

f. food anutrient: minyak, terpene, caffein, dll

g. hasil metab. bakteri (toxin) terbentuk di GIT: amine, putressin, cadaverine

II.Metabolisme /Detoksikasi Zat Kimia Berbahaya

Tempat Metabolisme Senobiotik (MS):

Peranan hepar pada MS sebagai jaringan utama

sirkulasientero-capilerabsorpsiGIT, kulit,paru2 metabolismehepar ekskresi (urine, getahempedu, feses, udarapernafasan)retensi (oleh sel2 jar.)

Metabolisme Senobiotik:

metabolisme benda2 asing dalam tubuh umumnya terjadi metabolisme dari: zat toksik -------> zat non toksik/kurang toksik sehingga dulu disebut sebagai proses detoksikasiTetapi, ternyata bisa terjadi metabolisme dari: zat non toksik --------> toksik zat toksik --------> lebih toksik

Metabolisme senobiotik dapat dibagi atas 2 fase: 1. Fase I 2. Fase II

Fase I Fase IIS1 konjugasi S2 oksidasi/ hidroksilasiS3 reduksi konjugasiS4 hidrolisis

metabolitfase Idiekskresikankonjugat diekskresikankonjugat diekskresikan

Efek metabolisme senobiotik atas pengaruh sitokrom P 450 dapat melaui 3 jenis :Inaktivasi menyebabkan penurunan dari aktivitasnya misalnya valium.Aktivasi : menyebakan peningkatan aktivitas xenobiotik ferfenadin.Pembentukan metabolik yang lebih toksik misalnya : benzo (a) pyrene 7,8 dihydrodiol 9,10 epoxide satu zat yang potent sebagai genicaksinogen.

Peristiwa kimiawi yang terjadi dalam hepar

1. Hidroksilasi o/ enzim Cytochrome P450 (CytP 450 atau sit P450) Terjadi pemberian gugus -OH -----> hidrofilik enzim ini juga melakukan deaminasi, dehalogenisasi, desulfurasi, epoksidasi, peroksidasi, reduksi, oksidasi, hidrolisis

2. Konjugasi

*Proses yang paling sering: oksidasi dan konjugasi

Kadang2 suatu S dimetab. hanya melalui 1x proses reaksi, tapi yang paling sering 2 proses (mis. oksidasi diikuti dgn konjugasi)

obat-H + O2 ------------------> obat -OH + H2O

sitokrom P450(red.)sitokrom P450(oks.)Reaksi oksidasi pada metabolisme senobiotik

oksidaseS+O2 +NADPH +H+ --------------> S-OH- H2O + NADPjd terjadi proses hidroksilasi-proses hidroksilasi perlu O2 dan NADPH-enzim oksidatif yang tjd pad proses hidroksilasi (tu. hidroksilasi obat2an) adalah sitokrom P450

Reaksi hirolisis pada metabolisme senobiotikreaksi hidrolisis dapat merupakan metab fase I atau dapat merupakan metab fase II (misal sdh reaksi oksidasi baru hidrolisis)

contoh:as. asetosalisilat +H2O -----------> as. salisilat + as. asetat

Beberapa sifat sitokrom P450:1. Berperan dalam metabolisme senobiotik (yg eksogen dan endogen)2. sitokrom suatu hemoprotein (jd mgd heme sbg gugus prostetik)3. terdapat di hepatosit dalam RE4. memerlukan NADPH sebagai donor H+5. mgd fosfolipid (fosfatidil Kholin)6. menunjukkkan polimorfisme (var. genetik)7. pd bbrp jenis S1 hasil hidrolisis oleh sit P450 menghasilkan zat karsinogen/ mutagenik misal:

PAH (polisiklikaromatik hidrokarbon)------> zat karsinogenbenzo(a)pyrene -----------> benzo(a)pyrene7,8-dihydrodiol- 9,10-epoxide zat karsinogen

contoh zat yang mengalami hidroksilasi-zat eksogen: benzopirin,aminopirin, anilin, morfin, amfetamin]-zat endogen: steroid, as2 lemak, retinoid

8. Bersifat mudah direduksi oleh zat tertentu misal etanol mrgs sit P450 ---------> aktivitas sit P450 meningkat sit P450 aktivitas tinggi PAH------------------> zat karsinogen meningkat

Aktivitas enzim2 yang berperan dalam MS dipengaruhi oleh:1. Spesies2. Sex3. Umur4. Genetik5. Faktor lain: adanya zat induksi

Zat konjugator:

Sumber Molekul konjugatorHasil (reseptor)KH as. glukuronatglukuronida glukosa glukosida ribosaribosida xylulosaxyloidDerivat aa sisteinsulfat metionin derivat metilLain2 asetil Ko-Aderivat asetil

Sifat seno-metabolit:

1. Biasanya toksisitas lebih rendah dari zat awal, kecuali mis. sulfadiazine ------> dikonjugasi------> asetilsulfadiazine (lebih toksik) piridin ---------> dikonjugasi -------> metilpiridin-kloride (lebih toksik)

2. Lebih polar, lebih hidrofilik dari zat awal, shg lebih mudah diekskresikan via urine

Jadi tujuan Metabolisme Senobiotik adalah:- Mengubah zat asal menjadi zat dengan toksisitas rendah- Mempermudah zat asal menjadi zat yang larut dalam air dan mudah dikeluarkan dari tubuh

Ada 5 tipe reaksi konjugasi yang terpenting:

1. Glukuronidasi2. Sulfasi3. Konjugasi dgn glutation4. Asetilasi5. Metilasi

Proses konjugasi mrpk. suatu proses endergonik (butuh energi),ada 2 cara:1. S diaktifkan lebih dahulu S + molekul berenergi tinggi ----> S aktif S aktif + A ------> SA2. Molekul konjugator diaktifkan lebih dulu A + molekul berenergi tinggi ----> Aaktif A aktif + S ------> SA

Glukuronidasi

yang paling sering terjadi pada reaksi konjugasias. glukuronat sebagai konjugatornya

UTP + gluk-1P -------> UTP-gluk + PPi

UDPG-dehidrogenase UTP-gluk + NAD + -----------> UDP-as. gluk + NADP

gluk. transferase UDP-as. gluk+ S-OH --------------> SO-gluk +UDP

ATP

Contoh:

MS F. I MS F.II

+GlisinToluen -----------> as. benzoat --------> as. hipurat -----> ekskresi Oksidasi konjugasi

+ as. glukuronatBenzene ---------> phenol---- --------------> fenil glukuronida---> ex konjugasi

Tujuan konjugasi : membuat lebih polar/ hidrofilik

Zat-zat yang mengalami proses glukuronidasi al:- morfin-chloramphenicol-asam salisilat-indometasin-sulfatiazol-steroid

Glukosidasi-konjugator: glukosa dan xylosa

S+ glukosa----------> S-glukosida

S+ xylosa ---------> S-xylosida

Konjugasi dengan glutation-konjugator: glutation (gama glutaril, sistein, glisin)-memiliki gugus -SH sebagai gugus fungsinya-ditulis sbg GSH

S + GSH ------> SS-G misal pada obat2an, zat karsinogenperanan lain GSH glutationperoksidase H2O2 ------------------------> H2O + O2

Asetilasi asetil transferaseS+ asetil KoA-----------> Aseetil-S + KoA

contoh: sulfanilamide +asetil KoA --------> asetilsulfonamid lebih toksik

Sulfasi

-alkohol, arilamin, fenol akan mengalami penambahan sulfat-konjugator : sulfat, 3-fosfat-5-fosfosulfat (PAPS) =sulfat aktif

Metilasi-konjugator: gugus metil (baisanya dari S-adenosin metionin)-akibat metilasi bbrp macam obat jadi lebih toksik misal: nikotindamid dosis berlebihan dimetilasi jd metilnikotinamid piridin dimetilasi jd metilpiridinReaksi reduksi pada MS:1. S1 -N=N -S2 ----> S1-NH-NH-S2 ---> S1-NH2 + S2-H2

2. reduksi gugus NO2 S-NO2 ----> S2-NO ----> S2-N-OH ----> S-NH2

3. reduksi halogen S-CCl3------> S-CH-CO2

III.Proses keracunan dalam sel / jaringan organ.

Efek metabolisme senobiotik dalam tubuh: sit P450 GSH transferasexenobiotik ------------->metabolik reaktif ---------> metab. non tox. hidrolaseberikatandgn makromolekulkerusakan selhaptenantigen-antibodimutasikankerBila terjadi retensi S maka akan berikatan dengan makromolekul dan akan terjadi proses diatas ini

Mutasi GenetikZat mutagen menyebabkan pergantian basa nukleotida dengan lainnya menyebabkan kerusakan kromosom, gen, meiosis, mitosis dan pembelahan sel.

KarsinogenesisProses karsinogenesis terjadi dalam beberapa tingkat (multi step, multi stage):1. inisiasi, dimana terjadi interaksi xenobiotik dengan bagian DNA dan terjadinya mutasi gen repair2. promosi : bila inisiasi telah terjadi dan dengan masuknya senyawa promoter akan menyebabkan mutasi gen repair3. progressi : - aktivasi proto onchogen menjadi onchogen yang menghasilkan protein - protein sel tumor.- gangguan gen yang meregulasi apoptosis- inaktivasi, gen suppressor tumor- inaktivasi gen antimetastasis Dengan terjadinya mutasi genetik ini maka akan terjadi proliferasi deferensiasi, dan metastasis tomor

Teratogenesis- zat kimia mengganggu pembentukan morfologis dengan berbagai cara yang bervariasi.- efek zat kimia tergantung pada stadium embrio genesis dan fetogenesis.-dapat menyebabkan teratogenesis dan kelainan waktu lahir lainnya.

Nekrosis jaringanNekrosis jaringan bisa terjadi sebagai akibat dua jenis xenobiotik :1.Zat zat oksidanadalah suatu molekul reaktif karena mempunyai elektron bebas dikulit elektron terluar- oksidan dapat menyerang membran sel biologis dengan memutus ikatan disulfida antara dua protein superfisial pada membran, memutus untai asam amino protein superfisial dan oksidasi asam lemak pada ikatan rangkapnya yang melepaskan MDA.ketiga proses diatas akan menyebabkan lisis membran sel, membran mitokhondria. Lisosome dll yang akan menyebabkan nekrosis sel / jaringan

Ikatan yang paling sering terjadi yaitu gugus SH pada sistein.Apabila logam laogam tersebut mengikat pada protein pungsional (misalnya enzim enzim maka akan terjadi kekacauan metabolisme dalam sel yang menyebabkan terjadinya nekrosis sel / jaringan.2.Logam berat

Insektisida organo fospat.Organo fospat dapat menghambat asetilkolinesterase dengan jenis hambatan kompetitif, dengan terjadinya ikatan dengan asetilkolinesterase sehingga tidak terbentuk asetilkolin, dengan cara ini dapat menginhibisi sinaps syaraf kolinergi

IV. Gejala klinis keracunan zat kimia berbahaya

Referensi :1.Thomas M.Devlin : Text book of Biochemistry with Cinical Corelations sixth edition. Thieme 20062.Robert K.Murray at all : Harpers IIIustrated Biochemistrytwenty-seventh edition. Thieme 20083.Joseph Ladou: Occupational & Enviromental Medicinefourth edition.Thieme 20074.Barry S Levy at all: Occupational and Enviromental Healthfifth edition. Thieme 2006