PEMFIGOID GESTATIONIS.docx

8/19/2019 PEMFIGOID GESTATIONIS.docx

1/22

PEMFIGOID GESTATIONIS (HERPES GESTATIONIS)

Jeff K.Shornick

EPIDEMIOLOGI

Pemfigoid gestationis (PG) adalah paling tidak umum, namun ditandai terbaik, dermatitis

spesifik untuk kehamilan. Ini secara klasik tampak sebagai ruam urtikaria, sangat gatal selama

bagian akhir masa kehamilan atau segera setelah melahirkan, kemudian dengan cepat

berkembang menjadi seperti pemfigoid, erupsi esikulo!bulosa. "uam dapat bertambah dan

menurun selama kehamilan, han#a men#ala selama persalinan dan kelahiran. PG tampakn#a

diperantarai oleh imunoglobulin G (IgG) spesifik #ang diarahkan terhadap daerah membran

basal kulit ($%&).

PG terjadi pada sekitar ' dalam . kehamilan. *al ini terkait dengan *+!-" dan

-"/, dan tampakn#a mungkin bah0a kejadian di berbagai kelompok etnis sejalan dengan

frekuensi gen ini dalam populasi #ang berbeda.

ETIOLOGI DAN PATOGENESIS

PG tampakn#a disebabkan oleh antibodi anti!$%& #ang mendorong endapan 1 sepanjang

junction dermal!epidermal. utoantibodi PG adalah IgG #ang jarang ditemukan dengan

imunofluoresensi langsung (I2), meskipun I2 ditambah komplemen, tidak langsung

1

SEKILAS PANDANG

3rupsi esikulobulosa, sangat gatal, onset akut dari kehamilan atau masa segera setelah

melahirkan.

Jarang, terjadi pada sekitar ' dalam . kehamilan.

*istopatologi4 pemisahan dermal!epidermal dengan ban#ak eosinofil.

Imunofluoresensi langsung4 endapan 1 linear, sepanjang daerah membran basal dari

fragmen epidermis kulit salt-split .

Penetapan kadar imunosorben taut!en5im untuk antibodi pemfigoid gestationis ($P '6)

tersedia secara komersial. 7idak ada morbiditas atau mortalitas maternal #ang signifikan.

-ihubungkan dengan sedikit peningkatan dalam kelahiran prematur dan kecil untuk usia

kehamilan.


2/22

memperlihatkan IgG #ang beredar dalam sebagian besar penderita. -alam salt-split skin,

pe0arnaan tetap dengan fragmen epidermis. Sebuah penetapan kadar imunosorben taut!en5im

(3+IS) untuk antibodi PG sekarang tersedia secara komersial, dan ketika tes #ang sangat

sensitif ini digunakan, titer antibodi tampakn#a berhubungan dengan aktiitas pen#akit.

utoantibodi PG termasuk subkelas IgG' dan menetapkan komplemen melalui jalur

komplemen klasik. Sel!sel 7 juga menunjukkan reaktiitas 81'9 selektif dalam PG,

meskipun peran mereka dalam pengembangan pen#akit masih harus dijelaskan.

*ampir semua penderita dengan PG :dan keban#akan penderita dengan pemfigoid bulosa

($P); memiliki antibodi #ang dapat ditunjukkan untuk $P'6 (kolagen tipe ) Secara in itro, antibodi dimurnikan terhadap $P'6 dari penderita

$P men#ebabkan kemoatraksi ke junction dermal!epidermal dengan degranulasi berikutn#a

dan pemisahan dermal!epidermal. () ntibodi kelinci terhadap $P'6 dalam model he0an

men#ebabkan lepuh sub!epidermal ketika diinfuskan ke dalam tikus atau hamster neonatal.

Protein $P'6 berbeda secara signifikan dari protein $P> #ang dikenali oleh sebagian

besar serum $P. Protein >!kd dikodekan untuk pada lengan pendek kromosom 9. -8

komplementer (c-8) telah diurutkan dan mengkode untuk protein intraselular #ang

menunjukkan homologi #ang besar dengan desmoplakin. Protein '6!kd dikodekan untuk pada

lengan panjang kromosom '. c-8n#a tidak menunjukkan homologi dengan c-8 >!kd

melainkan mengkode protein dengan dua domain #ang menunjukkan struktur utama kolagen

tri!heliks.pa #ang memicu produksi autoantibodi masih belum jelas, tetapi karena pemfigoid

gestational secara eksklusif merupakan pen#akit kehamilan, perhatian telah difokuskan pada

imunogenetik dan reaktiitas silang potensial antara jaringan plasenta dan kulit.

Penelitian imunogenetik memperlihatkan peningkatan dalam antigen *+ -" atau

-"/, dan anehn#a, hampir persen penderita memiliki keberadaan bersama dari keduan#a.

*aplotipe *+!', $6, -" #ang diperpanjang diketahui berada dalam ketidakseimbangan

hubungan dengan penghilangan 1/ (alel null 1/ atau 1/?@). %emang, AB penderita

memiliki baik 1/?@ atau 1/$?@. pakah hubungan 1/?@ adalah penanda genetik utama

2


3/22

untuk PG atau apakah adan#a suatu 1/?@ #ang juga relean secara klinis terhadap fungsi

komplemen, bagaimanapun, masih harus ditunjukkan.

Perlu dicatat bah0a penderita dengan bukan -" ataupun -"/ dapat memiliki pen#akit

#ang tidak dapat dibedakan secara klinisC adan#a antigen *+ karakteristik saja tidak cukup

untuk menimbulkan pen#akit.

Pada dasarn#a, ' persen 0anita dengan ri0a#at PG memiliki antibodi anti!*+ #ang

dapat ditunjukkan. Karena satu!satun#a sumber antigen *+ #ang berbeda biasan#a plasenta

(#ang terutama berasal dari paternal), penemuan uniersal dari antibodi anti!*+

menunjukkan frekuensi tinggi dari penghinaan imunologi selama kehamilan. %emang, sedikit

peningkatan *+!-"> dalam suami 0anita dengan PG telah dilaporkan. 7elah dikemukakan

bah0a 0anita #ang dilengkapi secara imunologis dapat mudah bereaksi secara lebih kuat

terhadap jaringan dengan antigen *+ berbeda. pakah antibodi anti!*+ merupakan

fenomena atau epifenomena, masih harus dijelaskan.

utoantibodi pemfigoid gestational berikatan dengan membran basal amnion, sebuah

struktur #ang berasal dari ektoderm janin dan secara antigenik mirip dengan kulit. Danita

dengan PG juga menunjukkan peningkatan ekspresi dari kompleks histokompatibilitas ma#or

antigen kelas II (-", -P, -?) dalam stroma ilus dari ili korionik tetapi bukan kulit. Karena

itu telah dikemukakan bah0a PG adalah pen#akit #ang dimulai dengan ekspresi men#impang

dari kompleks histokompatibilitas ma#or antigen kelas II (dari haplotipe paternal) dalam

plasenta #ang berfungsi untuk memulai respon alogenik terhadap $%& plasenta, #ang

kemudian bereaksi silang dengan kulit.

-i sisi lain, PG juga telah dilaporkan dalam hubungan dengan mola hidatidiformis dan

koriokarsinoma. Ini adalah sebuah pengamatan klinis #ang menarik, karena sebagian besar

mola hidatidiformis dihasilkan oleh kontribusi diploid dari kromosom paternal dan

mengandung bukan jaringan janin atau amnion. 7idak ada laporan kasus dari ruam mirip PG

dalam laki!laki dengan koriokarsinoma. 7idak seperti pasangann#a dalam 0anita,koriokarsinoma dalam laki!laki adalah jaringan s#ngeneic secara ketat. Karena koriokarsinoma

dalam 0anita seluruhn#a berasal dari jaringan plasenta (#ang sebagian besar dari penurunan

paternal), saran adalah bah0a pengembangan PG bagaimanapun tergantung pada keadaan

allograph parsial, tidak perlu adan#a amnion.

PENEMUAN KLINIS

PG secara khusus dihubungkan dengan kehamilan. $iasan#a muncul selama akhir kehamilan

dengan onset tiba!tiba dari lesi urtikaria #ang sangat pruritus. +ima puluh persen penderita

3


4/22

mengalami onset pertama pada abdomen, sering dalam atau berdekatan langsung dengan

umbilikus. Setengah lainn#a muncul dengan lesi khas, tetapi dalam pen#ebaran #ang tidak khas

(ekstremitas, telapak tangan, atau telapak kaki). Perkembangan cepat ke erupsi mirip

pemfigoid, men#eluruh, han#a pada 0ajah, membran mukosa, telapak tangan, dan telapak kaki

adalah aturan (meskipun tempat manapun dapat terlibat). Flare terjadi dengan kelahiran dalam

sekitar EB penderita dan dapat dramatis. @nset ledakan dari lepuh dapat terjadi dalam

beberapa jam kelahiran, baik sebagai flare dari pen#akit #ang sudah ada sebelumn#a atau

sebagai presentasi de noo. *ingga seperempat penderita a0aln#a muncul selama periode

pascapersalinan segera.

$a#i baru lahir dapat dipengaruhi hingga ' persen, tetapi pen#akit ini biasan#a ringan

dan sembuh sendiri. I2 dari kulit ba#i baru lahir dapat menghasilkan penemuan positif

meskipun kurang pen#akit #ang tampak secara klinis, #ang menunjukkan bah0a lebih dari

han#a endapan 1 diperlukan untuk menimbulkan lesi.

Karena kesamaan klinis dan I2 dengan $P, dan karena kebingungan cukup besar pada

istilah herpes gestationis (terutama di luar dermatologi), keban#akan penulis telah menerima

istilah #ang direisi dari PG. 8amun, ada beberapa perbedaan bernilai #ang perlu diingat4 (')

$P merupakan pen#akit orang tua dan tidak menunjukkan bias jenis kelamin. PG secara khusus

dihubungkan dengan kehamilan. (>) PG menunjukkan hubungan #ang kuat dengan *+!-",

!-"/, dan alel null 1/. $P tidak. () I2 tidak langsung dalam $P memberikan hasil positif

dalam sebagian besar penderita, dan titer antibodi anti!$%& sering tinggi. 7iter antibodi anti!

$%& dalam PG biasan#a sangat rendah sehingga antibodi tidak dapat dideteksi tanpa

penggunaan teknik 3+IS atau #ang ditambahkan komplemen. (/) Sebagian besar serum $P

bereaksi terhadap komponen hemidesmosom >! sampai >/!kd intraselular. Serum dari

keban#akan penderita PG bereaksi terhadap protein transmembran '6!kd dengan domain

kolagen #ang dikodekan pada kromosom #ang berbeda. Sampai saat tersebut karena nosologi

didorong oleh mekanisme patologis bukann#a pengamatan klinis, penamaan tampakn#a akantetap dapat digantikan.

Lesi Kulit

+esi khas dari PG adalah plak urtikaria atau arkuata #ang dengan cepat berkembang ke arah

dermatitis campuran, termasuk lepuh mirip pemfigoid, tegang (Gambar E!', E!>, dan E!).

+epuh dapat timbul dalam plak urtikaria atau jika tidak pada kulit #ang tampak normal. Papul

dan plak urtikaria pruritik dari kehamilan (lihat $ab 'E) dapat menunjukkan mikroesikulasi

tetapi bukan lepuh sub!epidermal, tegang dari PG.

4


5/22

Penemuan Fisik Terkait

PG secara khusus terlihat dalam 0anita dan han#a dalam adan#a kehamilan (atau jaringan

trofoblas). Setiap kondisi lain tidak konsisten dengan diagnosis ini.

TES LAORATORIUM

5


6/22

*asil pemeriksaan laboratorium rutin adalah normal. *istopatologi secara klasik

Tes K!usus

Pras#arat untuk diagnosis PG adalah penemuan 1, dengan atau tanpa IgG, dalam pita linear

kemungkinan akan menggantikan I2.

7iter antibodi anti!$%& berhubungan dengan luas dan keparahan pen#akit, tetapi jika

han#a tes 3+IS digunakan. 7idak ada hubungan #ang jelas antara jenis *+ dan aktiitas

klinis. Peningkatan insiden antibodi antitiroid telah didokumentasikan, tetapi disfungsi tiroid

#ang tampak secara klinis jarang terjadi. ntibodi antinuklear tidak terlihat, dan kadar

komplemen serum adalah normal.

6

memperlihatkan esikel sub!epidermal dengan infiltrat

periaskular dari limfosit dan eosinofil (Gambar E!/).

3osinofil dapat berjajar sepanjang persimpangan

dermis!epidermis dan biasan#a mengisi ruang esikular.

Penemuan klasik, namun, terlihat han#a dalam sebagian

kecil kasus. Suatu infiltrat selular campuran nonspesifik

#ang mengandung sejumlah ariabel dari eosinofil

adalah lebih umum. dan#a eosinofil merupakan ciri

paling konstan dari PG.

sepanjang $%& dari kulit perilesi (Gambar E!).

-alam spesimen kulit salt-split , endapan antibodi

ditemukan sepanjang dasar dari fragmen

epidermis, sebuah penemuan #ang sama dengan

#ang terlihat dalam $P. I2 tidak langsung han#a

kadang!kadang mendeteksi endapan IgG #ang

beredar. 8amun, I2 tidak langsung #ang

ditambahkan komplemen memperlihatkan IgG

anti!$%& #ang beredar dalam hampir semua

penderita. 3+IS PG #ang sekarang tersedia


7/22

DIAGNOSIS ANDING

KOMPLIKASI

7idak ada peningkatan morbiditas atau mortalitas maternal telah didokumentasikan, meskipun

kesan dari peningkatan #ang demikian tetap dari tinjauan laporan kasus indiidual. Pen#akit

kulit pada ba#i baru lahir biasan#a sembuh sendiri dan jarang memerlukan interensi.

%eskipun ada peningkatan resiko kelahiran prematur dan kelahiran kecil untuk usia kehamilan,

7

Karena lesi a0al PG dapat menjadi urtikaria, rasa

frustasi #ang paling sering adalah membedakan PG

dari papul dan plak urtikaria pruritik dari

kehamilan, atau dikenal sebagai erupsi polimorfik

dari kehamilan (lihat $ab 'E). PG biasan#a

berkembang dengan cepat, #ang membuat

diagnosis klinis jelas. -ermatitis kontak alergi dan

erupsi obat mungkin juga menjadi sulit untuk

membedakan. Jika ada keraguan, I2 (atau 3+IS)

merupakan kunci untuk diferensiasi dan terutama

berhubungan dalam membantu penderita

merencanakan untuk kehamilan mendatang

(Gambar E!9 dan Kotak E!').


8/22

tidak ada data #ang menunjukkan bah0a pengobatan dengan kortikosteroid sistemik mengubah

resiko kelahiran prematur. Kalau demikian haln#a, adalah sangat penting bah0a resiko terapi

diseimbangkan dengan keparahan gejala.

Danita dengan ri0a#at PG tampakn#a berada pada resiko #ang meningkat untuk

perkembangan selanjutn#a dari pen#akit Graes.

PROGNOSIS DAN PER"ALANAN KLINIS

Presentasi klinis dan perjalanan pen#akit mungkin sangat berariasi. $an#ak penderita

mengalami resolusi spontan selama bagian akhir kehamilan han#a untuk mengalami flare,

kadang!kadang secara dramatis, pada saat melahirkan. Fang lain terjadi lesi urtikaria #ang

relatif biasa selama satu kehamilan, han#a untuk menderita lepuh karakteristik selama

kehamilan berikutn#a. da pula #ang mengalami pen#akit klasik selama satu kehamilan,

kemudian tidak ada pen#akit selama berikutn#a. 2rekuensi dari kehamilan lompatanH

demikian mendekati persen sampai ' persen. Kekambuhan berhubungan dengan menstruasi

adalah umum, dan flare selama penggunaan selanjutn#a dari kontrasepsi oral terjadi dalam

setidakn#a > persen penderita.

Keban#akan pen#akit secara spontan berkurang selama beberapa minggu sampai

beberapa bulan setelah melahirkan, meskipun ada laporan terpisah dari keterlibatan pasca

melahirkan #ang berkepanjangan. 7elah sering dikatakan bah0a sekali pemfigoid gestational

berkembang, cenderung untuk terjadi lebih a0al dan dengan keparahan lebih besar selama

kehamilan berikutn#a, tetapi tidak ada data untuk mendukung pendapat ini.

7idak ada pola #ang jelas dari kontribusi paternal, jika ada satu, saat ini belum

dijelaskan. @nset pertama selama kehamilan baik primipara dan multipara telah dilaporkan,

dengan dan tanpa perubahan dalam pasangan.

PENGOATAN

Pemfigoid gestational cukup jarang dimana tidak ada penelitian terkontrol tersedia. %eskipun

demikian, ada kesepakatan umum bah0a pengobatan dengan kortikosteroid topikal dan

antihistamin adalah tidak efektif. Kortikosteroid sistemik tetap menjadi dasar dari terapi.

Keban#akan penderita berespon terhadap , mgkg prednison (prednisolon) setiap hari. 7erapi

pemeliharaan, umumn#a pada dosis #ang lebih rendah, mungkin atau tidak mungkin

diperlukan selama kehamilan. Seperti disebutkan sebelumn#a, ban#ak penderita mengalami

regresi pen#akit spontan selama semester ketiga, han#a untuk mengalami flare selama proses

kelahiran.

8


9/22

-alam kasus!kasus indiidu, alternatif terhadap kortikosteroid (dapson, piridoksin,

siklosporin) atau adjuant (emas, metotreksat, siklofosfamid, plasmaferesis) telah dicoba.

7idak ada, dengan pengecualian kemungkinan dari siklosporin, adalah berguna sebelum jangka

0aktu, dan pengalaman dengan masing!masing telah berariasi terbaik. da kekha0atiran

#ang jelas dengan penggunaan salah satu alternatif ini selama kehamilan.

PEN#EGAHAN

*an#a sebagian kecil 0anita #ang mengekspresikan -", -"/, atau kombinasi -" dan -"/

pernah terjadi PG, dan peran dari jaringan paternal dalam pengembangan pen#akit (jika ada)

adalah jauh dari kejelasan. -engan tidak ada tes prediktif #ang tersedia, pencegahan adalah

tidak mungkin.

%ereka #ang memiliki ri0a#at PG menghadapi kemungkinan (tetapi bukan jaminan) dari

keterlibatan berulang selama kehamilan berikutn#a dan cenderung mengalami gejala selama

penggunaan kontrasepsi oral. Danita #ang telah mengalami PG tidak perlu menghindari

kehamilan tambahan. %ereka harus, bagaimanapun, diberi konseling bah0a pen#akit #ang

berulang adalah aturan.

EPIDERMOLISIS ULOSA AKUISITA

-aid 7. Doodle#, %ei 1hen

9

SEKILAS PANDANG

Pen#akit bulosa sub!epidermal autoimun, jarang #ang disebabkan oleh autoantibodi

imunoglobulin G terhadap kolagen tipe =II.

3tiologi tidak diketahui.

Kerapuhan kulit, lepuh sub!epidermal, jaringan parut sisa, dan pembentukan milia.

+okasi #ang umum adalah daerah cenderung trauma seperti tangan, kaki, siku, lutut,

sacrum, kuku, dan mulut.

1iri!ciri #ang terkait dapat meliputi pen#akit sistemik #ang mendasari seperti pen#akit

usus inflamatorik. %ungkin memiliki erosi mukosa dan stenosis esofagus.

Patologi menunjukkan bula sub!epidermal, fibrosis, pembentukan milia, dan

imunofluoresensi langsung positif untuk endapan imunoglobulin G pada persimpangan

epidermis!dermis.

Pilihan pengobatan terbatas dan sering sulit.


10/22

EPIDEMIOLOGI

3pidermolisis bulosa akuisita (3$) merupakan pen#akit bulosa autoimun sporadik dari

etiologi #ang tidak diketahui dan dengan tanpa predisposisi jenis kelamin, etnis, atau geografis.

%eskipun 3$ tidak memiliki jenis pe0arisan pola %endel, mungkin terdapat beberapa

kecenderungan genetik terhadap 3$ dan autoimunitas dalam frika merika #ang tinggal

dalam bagian tenggara dari merika Serikat. Penderita frika merika dalam bagian tenggara

dari merika Serikat #ang memiliki 3$ atau lupus eritematosus sistemik (S+3) bulosa

memiliki insiden #ang tinggi dari fenotip *+!-">. "esiko relatif #ang diperhitungkan untuk

3$ dalam indiidu *+!-"> adalah ',' dalam penderita ini. *asil ini juga menunjukkan

bah0a 3$ dan S+3 bulosa adalah terkait secara imunogenetik dan bah0a baik gen *+!

-"> terlibat dengan autoimunitas terhadap kolagen anchoring fibril atau semacam penandauntuk beberapa gen lain #ang ada dalam ketidakseimbangan hubungan dengan itu.

ETIOLOGI DAN PATOGENESIS

3$ merupakan pen#akit melepuh sub!epidermal, kronik #ang berhubungan dengan

autoimunitas terhadap kolagen (kolagen tipe =II) dalam struktur anchoring fibril #ang terletak

pada taut dermal!epidermal (-3J). Dalaupun etiologi #ang tepat dari 3$ tidak diketahui,

keban#akan bukti menunjukkan etiologi autoimun. utoantibodi imunoglobulin G (IgG)

terhadap kolagen tipe =II dihubungkan dengan kekurangan anchoring fibril normal pada 5ona

membran basal ($%&) #ang memisahkan epidermis dari dermis dan pelekatan epidermal!

dermal #ang buruk. %eskipun merupakan sebuah pen#akit #ang diperoleh #ang biasan#a

dimulai pada masa de0asa, ia ditempatkan dalam kategori epidermolisis bulosa (3$) sekitar

' tahun #ang lalu karena dokter dikejutkan oleh seberapa mirip lesi klinis 3$ dengan #angterlihat dalam anak!anak dengan bentuk distrofik herediter dari 3$. Imunofluoresensi langsung

(-I2) biopsi kulit perilesi dari penderita 3$ memperlihatkan endapan IgG pada -3J.

ntibodi 3$ mengikat kolagen tipe =II dalam anchoring fibril (lihat $ab ').

Anchoring fibril mengikat epidermis dan $%& #ang mendasarin#a ke dermis papilar.

Penderita dengan bentuk herediter dari 3$ distrofik (lihat $ab 9) dan 3$ mengalami

penurunan jumlah anchoring fibril dalam -3J mereka. Kekurangan anchoring fibril ini

dihubungkan dengan dua fenotip klinis #ang sama, 3$ dan bentuk distrofik dari 3$ herediter,

karena kedua pen#akit ditandai dengan kerapuhan kulit, lepuh sub!epidermal, pembentukan

10


11/22

milia, dan jaringan parut. %eskipun kedua 3$ dan bentuk herediter dari 3$ distrofik adalah

tidak berhubungan secara etiologi dalam hal patogenesis #ang mendasari mereka, mereka

memberikan ciri umum dari penurunan anchoring fibril. -alam kasus bentuk distrofik dari 3$

herediter, pen#ebab penurunan atau ketiadaan anchoring fibril adalah kerusakan genetik dalam

gen #ang mengkodekan untuk rantai kolagen tipe =II #ang pada akhirn#a mengakibatkan

anchoring fibril menurun, kecil, atau tidak berfungsi. Gen #ang mengkode untuk kolagen tipe

=II terletak pada lengan pendek dari kromosom , sekitar >' cm dari nol. Kerusakan gen #ang

terlibat dalam bentuk herediter dari 3$ distrofik telah diidentifikasi pada lokasi #ang

berariasi, tetapi keparahan pen#akit tampakn#a berhubungan dengan derajat kolagen tipe =II

dan gangguan anchoring fibril. -alam 3$, pengikatan autoantibodi IgG ke rantai kolagen

tipe =II men#ebabkan penurunan anchoring fibril, tetapi jalur #ang mengakibatkan

pengurangan ini tidak diketahui. Ini mungkin bah0a rantai kolagen tipe =II #ang baru

disintesis tetapi didekorasi dengan autoantibodi 3$ tidak dapat membentuk struktur tripel!

heliks dan anchoring fibril stabil. +uka bakar sembuh #ang telah ditutupi dengan lembaran

keratinosit dikultur juga mengalami penurunan jumlah anchoring fibril dalam tahun pertama

setelah transplantasi, dan ini dihubungkan dengan pembentukan lepuh spontan, 0aktu

pengisapan lepuh dipersingkat, dan kerapuhan kulit. Pengamatan ini memberikan bukti tidak

langsung bah0a anchoring fibril memainkan peran dalam mempertahankan pelekatan antara

epidermis dan dermis.

"antai kolagen tipe =II memiliki massa molekul antara > dan > kd, dan kolagen

terdiri dari homotrimer tiga rantai #ang identik (lihat $ab '). Setiap rantai terdiri dari

ujung amino nonkolagen globular besar #ang disebut domain ' non!kolagen (81!') #ang kira!

kira setengah seluruh massa dari rantai . $erikutn#a, ada sebuah domain spiral dengan

pengulangan glisin!

81!>, #ang jauh lebih kecil dari 81!'. Sebagian besar autoantibodi 3$ mengenali empat

epitop antigenik utama dalam domain 81!' dan tidak mengenali domain spiral atau 81!>.%ungkin ada sesuatu #ang pada hakekatn#a antigenikH tentang domain 81!' karena antibodi

monoklonal tersedia #ang telah dihasilkan terhadap kolagen tipe =II (antibodi anti L 1!=II)

secara khusus han#a mengenali subdomain 81!'.

Pengurangan jumlah anchoring fibril terlihat dalam kulit lesi dan perilesi dari penderita

3$, tetapi jalur #ang men#ebabkan pengurangan ini tidak diketahui.

$eberapa baris bukti independen telah melibatkan respon autoimun sebagai elemen kunci

dalam patogenesis 3$. Pertama, peran patogenik dari antibodi 3$ ditunjukkan oleh

pengamatan bah0a ketika pasien dengan S+3 mengembangkan autoantibodi terhadap antigen

11


12/22

3$, mereka mengembangkan lepuh kulit #ang luas dan termasuk ke dalam bagian S+3 #ang

disebut S+3 bulosa. Percobaan alamH ini menunjukkan bah0a autoantibodi 3$ bersifat

patogen dan mampu menimbulkan ketidaklekatan antara epidermis dan dermis. Kedua, bukti

langsung bah0a autoantibodi 3$ bersifat patogen berasal dari penelitian transfer pasif

terbaru. Kami memberikan imunisasi pada kelinci dan meningkatkan antiserum titer tinggi ke

domain 81!' dari kolagen tipe =II manusia. Kami men#untikkan antibodi ini ke dalam mencit

kompeten imun #ang tidak berbulu, dan mencit mengalami pen#akit kulit bulosa dengan

ban#ak ciri 3$ dalam manusia. %encit mengalami lepuh sub!epidermal dan kehilangan kuku

pada kaki mereka. %ereka juga memiliki antibodi 81!' #ang beredar dalam darah mereka dan

endapan antibodi IgG anti L 81!' pada -3J mereka. -i samping itu, mencit memiliki endapan

komplemen murin pada -3J #ang disebabkan oleh kompleks autoantibodi!antigen. Penelitian

lain oleh Sitaru dan rekann#a menunjukkan bah0a suntikan antibodi poliklonal kelinci ke

domain 81!' dari kolagen tipe =II tikus ke dalam mencit juga men#ebabkan lepuh kulit sub!

epidermal #ang mengingatkan pada 3$ manusia. +ebih lanjut, kami juga memiliki afinitas

autoantibodi 3$ manusia #ang dimurnikan terhadap kolom 81!' dan men#untikkann#a ke

dalam mencit. %encit kemudian mengalami sifat klinis, histologis, imunologi, dan

ultrastruktural #ang mirip dengan 3$ manusia. Secara bersamaan, percobaan transfer pasif

#ang berhasil ini dan pengamatan dengan S+3 bulosa sangat menunjukkan bah0a autoantibodi

3$ adalah patogenikH dan mampu men#ebabkan pemisahan epidermis!dermis dalam kulit.

PENEMUAN KLINIS

12


13/22

Jika penderita dengan bula pada kulit tanpa penjelasan #ang masuk akal meskipun ri0a#at dan

pemeriksaan fisik teliti, tiga pengujian harus dilakukan4 biopsi kulit untuk histologi

hematoksilin dan eosin rutin, biopsi kedua berdampingan dengan lesi tetapi pada kulit #ang

tampak normal untuk -I2 dan darah diambil untuk menguji antibodi terhadap $%& danatau

kolagen tipe =II dengan imunofluoresensi tidak langsung (II2) atau penetapan kadar

imunosorben taut! en5im (3+IS).

Ri$a%at

Lesi Kulit

+esi kulit 3$ bisa sangat berariasi dan dapat men#erupai jenis lain dari pen#akit bulosa

autoimun #ang didapat. Pembeda #ang umum untuk penderita dengan 3$ adalah

autoimunitas terhadap kolagen (anchoring fibril) tipe =II. %eskipun spektrum klinis 3$

masih sedang ditetapkan, ada setidakn#a lima presentasi klinis4 (') presentasi klasik, (>)

presentasi mirip pemfigoid bulosa ($P), () presentasi mirip pemfigoid sikatrisial (1P), (/)

presentasi men#erupai pemfigoid $runsting!Perr# dengan lesi jaringan parut dan pen#ebaran

utama kepala dan leher, dan () presentasi men#erupai dermatosis bulosa Ig linear atau

chronic bullous disease of childhood .

Presentasi Klasik

Presentasi klasik (Gambar 6!> dan 6!) adalah pen#akit bulosa noninflamasi dengan

pen#ebaran akral #ang men#embuh dengan jaringan parut dan pembentukan milia. Presentasi

ini mengingatkan porfiria kutanea tarda (P17C lihat $ab '>) ketika ringan dan dari bentuk

herediter 3$ distrofik resesif ketika parah (lihat $ab 9). $entuk klasik dari 3$ dengan

demikian pen#akit mekanobulosa #ang ditandai dengan kerapuhan kulit. Penderita ini memiliki

erosi, lepuh tegang dalam kulit #ang tidak inflamasi, dan parut di permukaan #ang cenderung

trauma seperti punggung tangan, buku!buku jari, siku, lutut, daerah sakrum, dan jari kaki (lihat

Gambar 6!>, 6!, dan 6!/). $eberapa lepuh dapat berdarah atau menjadi sisik, krusta, atau

erosi. +esi sembuh dengan jaringan parut dan sering dengan pembentukan kista milia mirip

mutiara dalam daerah bekas luka (lihat Gambar 6!). %eskipun presentasi ini mungkin

mengingatkan P17, penderita ini tidak memiliki ciri khas lain dari P17, seperti hirsutisme,

sebuah foto distribusi dari erupsi, atau perubahan mirip skleroderma, dan porfirin urin mereka

adalah dalam batas normal. lopesia jaringan parut dan beberapa tingkat distrofi kuku dapat

terlihat.

13


14/22

%eskipun pen#akit ini biasan#a tidak separah seperti #ang dari pasien dengan bentuk

herediter dari 3$ distrofik resesif, penderita 3$ dengan bentuk klasik dari pen#akit mungkin

memiliki ban#ak gejala sisa #ang sama, seperti jaringan parut, hilangn#a rambut kepala,

kehilangan kuku, fibrosis tangan dan jari tangan, dan stenosis esofageal.

Presentasi Miri& Pem'ii* ulsa (lihat $ab /)

Presentasi klinis kedua dari 3$ adalah dari erupsi esikobulosa inflamasi, luas #ang

melibatkan batang tubuh, pusat tubuh, dan lipatan kulit selain ekstremitas. +esi bulosa adalah

tegang dan dikelilingi oleh kulit #ang meradang atau bahkan urtikaria. -aerah luas dari kulit

#ang meradang dapat dilihat tanpa adan#a lepuh dan han#a eritema atau plak urtikaria.

Penderita!penderita ini sering mengeluhkan pruritus dan tidak menunjukkan kerapuhan kulit

#ang menonjol, jaringan parut, atau pembentukan milia. Kumpulan klinis ini lebih

mengingatkan $P (lihat Gambar 6!$ dan 6!/) daripada gangguan mekanobulosa. %irip

dengan $P, pen#ebaran lesi dapat menunjukkan sebuah penekanan dalam daerah!daerah

fleksor dan lipatan!lipatan kulit.

14


15/22

Presentasi Miri& Pem'ii* Sikatrisial (+ihat $ab )

$aik dalam bentuk klasik dan bentuk mirip $P dari 3$ mungkin memiliki keterlibatan

permukaan mukosa. 8amun, 3$ juga dapat timbul dengan keterlibatan mukosa dominan

demikian #ang penampilan klinis mengingatkan 1P (lihat Gambar 6!1). Penderita!penderita

ini biasan#a memiliki erosi dan parut pada permukaan mukosa mulut, esofagus bagian atas,

konjungtia, anus, atau agina dengan atau tanpa lesi #ang serupa pada kulit tidak berambut.

Presentasi Miri& Pem'ii* runstin+Perr% (+ihat $ab )

$P sikatrisial $runsting!Perr# adalah sebuah erupsi esikobulosa berulang, kronik #ang

terlokalisir pada kepala dan leher dan ditandai dengan parut sisa, bula sub!epidermal, endapan

IgG pada -3J, dan minimal atau tidak ada keterlibatan mukosa. 7arget antigenik untuk

autoantibodi IgG, bagaimanapun, belum ditetapkan. %eskipun demikian, penderita #ang

dilaporkan dengan kumpulan penemuan ini memiliki autoantibodi IgG #ang ditujukan pada

anchoring fibril di ba0ah lamina densa. Kami telah melihat tiga tambahan penderita dengan

15


16/22

gambaran pemfigoid $runsting!Perr# dan autoantibodi #ang ditujukan pada kolagen tipe =II

(pengamatan #ang tidak dipublikasikan). @leh karena itu, tampak bah0a penderita 3$ dapat

timbul dengan fenotip klinis pemfigoid $runsting!Perr# (lihat Gambar 6!-).

Presentasi Miri& Dermatsis ulsa Imunl,ulin A (+ihat $ab 9)

Presentasi mirip dermatosis bulosa Ig dari 3$ dimanifestasikan oleh erupsi bulosa sub!

epidermal, infiltrat neutrofilik, dan endapan Ig linear pada $%& ketika dilihat dengan -I2.

Ini dapat men#erupai dermatosis bulosa Ig linear (+$-), dermatitis herpetiformis, atau

chronic bullous disease of childhood dan dapat menampilkan esikel tegang #ang tersusun

dalam bentuk melingkar dan keterlibatan membran mukosa. utoantibodi biasan#a adalah Ig,

IgG, atau keduan#a.

-iagnosis kasus melepuh sub!epidermal ini dengan antibodi kolagen anti!tipe =II Ig

#ang menunjukkan endapan Ig linear pada $%& adalah menjadi perdebatan. $eberapa dokter

menganggap penderita memiliki +$- murni, sedangkan #ang lain menganggap mereka

memiliki bagian dari 3$. +ebih lanjut, ma#oritas penderita 3$ memiliki antibodi Ig titer

rendah dalam darah mereka #ang ditujukan terhadap kolagen tipe =II.

3$ masa kanak!kanak adalah pen#akit #ang jarang. Ia memiliki presentasi #ang

berariasi, termasuk pen#akit mirip +$-, pen#akit mirip $P, dan presentasi 3$

mekanobulosa klasik. %eskipun keterlibatan mukosa sering dan berat dalam 3$ masa kanak!

kanak, prognosis keseluruhan adalah lebih baik daripada dalam 3$ de0asa.

Insi*ensi Presentasi Klinis *ari E&i*ermlisis ulsa Akuisita

%enurut pengalaman penulis, sekitar > persen penderita dengan 3$ dapat timbul dengan

penampilan klinis seperti $P. Pen#akit dari beberapa penderita ini akhirn#a membara menjadi

bentuk mekanobulosa #ang lebih noninflamasi. 8amun, baik bentuk klasik dan bentuk mirip

$P dari pen#akit dapat bersamaan pada penderita #ang sama (Gambar 6!). 2enotip klinis

dari 3$ #ang mengingatkan 1P murni terjadi dalam kurang dari ' persen dari semua kasus

3$.

Penemuan Fisik Terkait

Penderita 3$ dapat memiliki ban#ak penemuan fisik #ang mirip dengan penderita dengan 3$

distrofik herediter karena kerusakan gen dalam gen kolagen tipe =II. Ini meliputi erosi mulut,

16


17/22

striktur esofagus, bintik kulit hipo! dan hiperpigmentasi, kehilangan kuku, pembentukan milia,

jaringan parut, dan tingkat fibrosis dari tangan.

Sejumlah laporan #ang diterbitkan menunjukkan bah0a 3$ mungkin berhubungan

dengan berbagai pen#akit sistemik seperti pen#akit inflamasi usus, S+3, amiloidosis, tiroiditis,

sindrom endokrinopati multipel, artritis reumatoid, fibrosis paru, leukemia limfositik kronik,

timoma, diabetes, dan pen#akit lain dimana patogenesis autoimun telah terlibat. Di

Universitas North Carolina, Stanford, 8orth0estern, dan Mniersitas Southern 1alifornia,

dengan pengalaman gabungan mengikuti lebih dari 9> penderita 3$, tampak bah0a pen#akit

inflamasi usus adalah pen#akit sistemik #ang paling sering dikaitkan dengan 3$

TES LAORATORIUM

Hist&atli

Pemeriksaan histologi rutin dari kulit berlesi #ang diperoleh dari penderita 3$ menunjukkan

lepuh sub!epidermal dan pemisahan bersih antara epidermis dan dermis. -erajat infiltrat

inflamasi dalam dermis biasan#a menggambarkan derajat inflamasi dari lesi #ang diamati oleh

dokter. +esi #ang mengingatkan 3$ distrofik resesif atau P17 biasan#a memiliki kelangkaan

penting dari sel!sel inflamasi di dalam dermis. +esi #ang secara klinis mengingatkan $P

biasan#a secara signifikan memiliki lebih ban#ak sel!sel inflamasi dalam dermis, dan sel!sel ini

dapat merupakan campuran limfosit, monosit, neutrofil, dan eosinofil. *istologi spesimen kulit

3$ #ang diperoleh dari lesi mirip 3$ mungkin sulit untuk membedakan dari $P itu sendiri.

Imun'luresensi

Penderita dengan 3$ memiliki endapan IgG dalam -3J kulit mereka. Ini paling baik

dideteksi dengan -I2 dari spesimen biopsi #ang diperoleh dari tempat perilesi (Gambar 6!9).

IgG adalah kelas imunoglobulin utama, tetapi endapan komplemen, Ig, Ig%, faktor $, dan

properdin juga dapat dideteksi. Pe0arnaan -I2 menunjukkan sebuah pita fluoresens linear kuat

pada -3J. Faoita dkk. telah menunjukkan bah0a -I2 positif dan endapan IgG dalam daerah

sub!lamina densa adalah kriteria #ang diperlukan untuk diagnosis 3$.

17


18/22

Penderita dengan P17, #ang dapat men#erupai 3$ secara klinis, sering memiliki

endapan IgG dan komplemen di -3J #ang mirip dengan penderita 3$ (lihat $ab '>).

8amun, ciri -I2 #ang membedakan P17 dari 3$ adalah bah0a kulit P17 juga menunjukkan

endapan imun di sekitar pembuluh darah dermis.

Penderita dengan 3$ dapat memiliki autoantibodi dalam darah mereka #ang ditujukan

terhadap -3J. ntibodi ini dapat dideteksi dengan II2 dari serum penderita pada substrat dari

esofagus mon#et atau kelinci atau kulit manusia dan me0arnai -3J secara linear #ang

mungkin tidak dapat dibedakan dari serum $P.

Mikrsk&i Imunelektrn

+okalisasi endapan imun dalam -3J kulit dari penderita 3$ dengan mikroskopi

imunoelektron adalah standar emasH untuk diagnosis. Seperti #ang ditunjukkan oleh 8ieboer

dkk. dan Faoita dkk., penderita dengan 3$ memiliki endapan imun dalam daerah sub!lamina

densa dari $%& kulit. +okalisasi ini jelas berbeda dari endapan pada $P, #ang berada lebih

tinggi dalam daerah hemidesmosom atau daerah lamina lusida dari membran basal. Ini juga

berbeda dari 1P, #ang memiliki target antigenik #ang terbatas pada lamina lusida (lihat $ab /

dan ).

Imun'luresensi Kulit Salt-Split Ti*ak Lansun

Ketika kulit manusia diinkubasi dalam ' % 8a1l, -3J patah secara rapi melalui daerah lamina

lusida. Patahan ini menempatkan antigen $P pada sisi epidermis dari pembelahan dan semua

struktur membran basal lain pada sisi dermis dari pemisahan. Substrat kulit salt-split dapat

digunakan untuk membedakan serum 3$ dan $P.

Jika antibodi serum adalah IgG dan menandakan atap epidermis, penderita tidak

memiliki 3$, dan $P harus dipertimbangkan. Jika, sebalikn#a, antibodi menandakan sisi

18


19/22

dermis dari pemisahan, penderita biasan#a memiliki 3$ atau S+3 bulosa. S+3 bulosa dapat

disingkirkan dengan serologi lain dan dengan kriteria klinis.

Imun'luresensi Kulit Salt-Split Lansun

Kulit perilesi #ang diinkubasi dalam ' % 8a1l dingin terpecah melalui -3J, #ang secara

efektif menempatkan antigen $P (dan beberapa endapan imun terkait) pada atap epidermis dan

antigen 3$ (dan beberapa endapan imun terkait) pada dasar dermis dari pemisahan. Jika

penderita memiliki 3$, endapan imun dideteksi pada sisi dermis dari pemisahan dengan

metode -I2 rutin #ang menggunakan anti!IgG manusia terkonjugasi fluorescein.

-estern Immun,lttin

ntibodi dalam serum 3$ mengikat pita >A!kd dalam Destern blot dari protein membran

basal kulit manusia #ang mengandung kolagen tipe =II, sedangkan serum dari semua pen#akit

melepuh primer lain tidak. Pita ini merupakan rantai dari kolagen tipe =II. Sering, sebuah

pita kedua dari '/ kd diberi label dengan antibodi 3$. Pita ini merupakan domain 81!'

globular ujung amino dari rantai kolagen tipe =II, #ang ka#a akan karbohidrat dan

mengandung epitop antigenik dari autoantibodi 3$, autoantibodi S+3 bulosa, dan antibodi

monoklonal terhadap kolagen tipe =II.

Peneta&an Ka*ar Imunsr,en Taut+En.im

1hen dkk. telah menghasilkan sejumlah miligram dari 81!' rekombinan, dimurnikan,

dimodifikasi secara pasca!translasional dalam sel manusia #ang ditransfeksi secara stabil dan

telah menggunakan 81!' ini untuk mengembangkan 3+IS untuk deteksi autoantibodi dalam

penderita 3$ dan dalam penderita dengan S+3 bulosa. 3+IS baru ini lebih sensitif daripada

imunofluoresensi dan Destern blotting, dan sangat spesifik untuk antibodi terhadap kolagentipe =II.

DIAGNOSIS ANDING

Karena 3$ telah dijelaskan dalam ba#i dan anak!anak, ada baikn#a mempertimbangkan

bah0a penderita #ang dianggap memiliki 3$ distrofik genetik mungkin saja seorang penderita

anak #ang jarang dengan 3$. *al ini dapat disingkirkan dengan uji antibodi #ang diuraikan

19


20/22

-3J dan sekitar pembuluh darah dermis (#ang tidak di0arnai dalam 3$).

3$ mirip $P dapat disingkirkan dengan beberapa metode #ang tercantum di atas, tetapi

tes lini pertama adalah imunofluoresensi salt-split tidak langsung dan langsung.

DIAGNOSIS

KOMPLIKASI

Komplikasi!komplikasi #ang disebabkan oleh 3$ meliputi infeksi kulit sekunder, biasan#a

disebabkan oleh Staphylococcus atau Streptococcus, karena lepuh dan erosi membaha#akan

barrier kulit. Jaringan parut dan pembentukan milia adalah komplikasi atau gejala sisa #ang

terjadi secara alami dari proses melepuh #ang dalam. Penderita 3$ berat dapat terjadi fibrosis

20

dalam bagian 7es +aboratorium. P17 dapat terlihat

secara klinis sangat mirip dengan 3$ klasik dan

dapat disingkirkan dengan uji urin atau plasma untuk

uroporfirin. Pseudo!P17, biasan#a disebabkan oleh

obat!obatan seperti agen anti!inflamasi nonsteroid,

dapat terlihat seperti 3$ dengan kerapuhan kulit,

erosi, dan lepuh di daerah #ang cenderung trauma,

jaringan parut, dan pembentukan milia. 8amun, -I2

tampakn#a berbeda dalam pseudo!P17 itu, seperti

P17, menunjukkan endapan IgG baik pada $%& di

Kriteria diagnostik #ang dikembangkan oleh

Faoita dkk. untuk diagnosis 3$ masih bertahan.

Kriteria ini, dengan perubahan #ang sedikit

diperbarui, ditunjukkan dalam 7abel 6!'.

lternatif untuk hal terakhir adalah

imunofluoresensi kulit salt-split tidak langsung

atau langsung, Destern blotting, dan 3+IS.


21/22

#ang signifikan dari tangan dengan penurunan jangkauan gerak telapak tangan dan jari. Karena

luka dan fibrosis telapak kaki dan jari kaki, beberapa penderita 3$ memiliki kesulitan

berjalan. $an#ak penderita dengan 3$ kehilangan kuku jari mereka. Penderita 3$ dengan

keterlibatan mukosa signifikan dapat terjadi striktur esofagus.

PENGOATAN

3$ biasan#a respon dengan buruk terhadap pengobatan. 7erapi suportif diperlukan pada

semua penderita dengan 3$. Ini mencakup instruksi dalam pera0atan luka terbuka dan

strategi untuk menghindari trauma. Penderita harus diperingatkan untuk tidak berlebihan

mencuci atau menggunakan air panas atau sabun keras dan untuk menghindari menggosok

berkepanjangan atau kuat kulit mereka dengan lap mandi atau handuk. Pada beberapa

penderita, tampak bah0a paparan sinar matahari berkepanjangan dapat memperburuk atau

mendorong lesi baru pada punggung tangan dan buku!buku jari. -engan demikian,

menghindari paparan sinar matahari berkepanjangan dan penggunaan tabir sur#a adalah

bermanfaat. Penderita harus dididik untuk mengenali infeksi kulit setempat dan untuk mencari

pera0atan medis dan terapi antibiotik dengan cepat pada saat terjadi.

Penderita 3$ sering sulit disembuhkan dengan dosis tinggi glukokortikoid sistemik,

a5atioprin, metotreksat, dan siklofosfamid, terutama ketika mereka memiliki bentuk

mekanobulosa klasik dari pen#akit. gen!agen ini dapat sedikit membantu dalam

mengendalikan 3$ ketika muncul sebagai pen#akit mirip $P inflamasi. $eberapa penderita

3$ membaik dengan dapson, terutama ketika neutrofil terdapat dalam infiltrat dermis

mereka.

Siklosporin telah terbukti bermanfaat dalam 3$. 8amun, toksisitas jangka panjang obat

ini membatasi penggunaann#a.

da juga laporan tersendiri dari penderita 3$ #ang respon terhadap dosis tinggi

kolkisin. Ini sering digunakan sebagai obat lini pertama karena efek sampingn#a relatif tidak

berbaha#a jika dibandingkan dengan pilihan terapi lainn#a. -iare merupakan efek samping

#ang umum dari kolkisin, namun, #ng men#ulitkan bagi ban#ak pasien untuk mencapai dosis

#ang cukup tinggi untuk mengendalikan pen#akit. palagi, karena efek samping ini, kami ragu

untuk menggunakan kolkisin pada penderita 3$ #ang juga memiliki pen#akit inflamasi usus.

-i samping itu, ada penderita #ang tidak merespon terhadap kolkisin. Kolkisin adalah inhibitor

mikrotubulus terkenal, tetapi juga tampakn#a memiliki sifat #ang mempun#ai potensi untuk

menghambat presentasi antigen ke sel 7, #ang bias down-regulasi autoimunitas.

21


22/22

2otoferesis telah digunakan dalam sindrom SN5ar#, mikosis fungoides, dan berbagai

pen#akit bulosa autoimun (lihat $ab >A). 2otoferesis memperbaiki gambaran klinis 3$ dan

sangat memperpanjang 0aktu pengisapan lepuh dari penderita, #ang menunjukkan perbaikan

dalam pelekatan dermal!epidermal mereka.

Ig intraena telah digunakan dalam dermatomiositis, suatu kesatuan dimana autoimunitas

mungkin berperan. Ig intraena telah dilaporkan efektif pada beberapa penderita dengan 3$.

%ekanisme dimana globulin O dapat men#ebabkan respon positif dalam 3$ belum diketahui.

$iologik anti!782! (seperti infliimabC lihat $ab >) dan antibodi anti 1- terhadap sel

$ telah dicoba pada 3$ dengan beberapa keberhasilan dalam percobaan terbuka #ang

terbatas. Kotak 6!> menguraikan pilihan pengobatan dalam 3$ #ang memiliki beberapa

dukungan dalam kepustakaan medis.

Documents

PEMFIGOID GESTATIONIS.docx