PATOLOGIE GENETICHE DELLA TRASDUZIONE PATOLOGIE GENETICHE DELLA TRASDUZIONE DEL SEGNALEDEL SEGNALE

Sono malattie associate a difetti in geni che codificano per proSono malattie associate a difetti in geni che codificano per proteine che teine che trasmettono segnali extracellulari alltrasmettono segnali extracellulari all’’interno della cellulainterno della cellula

RECETTORI DI RECETTORI DI SUPERFICIESUPERFICIE

TYROSINETYROSINE--KINASE RECEPTOR FAMILYKINASE RECEPTOR FAMILY

(GEF proteins)

NEUROFIBROMATOSINEUROFIBROMATOSI

Neurofibromatosi di tipo 1 (malattia di von Recklinghausen) è una malattia AUTOSOMICA DOMINANTE

Incidenza di 1/3500 → la più frequente malattia neurologica ereditaria

Malattia a penetranza completa ed espressione variabile

~1/3 dei casi deriva da nuove mutazioni (casi sporadici)

Gene NF1 nel locus genico 17q11.2 è un grosso gene (59 esoni) checodifica per la NEUROFIBROMINA di 300 kDa

MUTAZIONI:

-80% formano un codone di stop → proteina troncata-20% traslocazioni, inserzioni e delezioni

↓PERDITA DI FUNZIONE

ESPRESSIONE: mRNA ubiquitario ma proteina espressa soprattuttonel SNC e nelle cellule cromaffini del surrene

Neurofibromina è un proteina citoplasmatica:- con elevata omologia di sequenza con GTPase activating proteins

(GAP)- in vitro stimola l’attività GTPasica di ras

NEUROFIBROMINA è una GAP-like protein che ha un ruolo di ONCOSOPPRESSORE in quanto fisiologicamente esercita un controllonegativo sulla disponibilità di ras attivato e quindi sulla proliferazione cellulare

inattivazione di neurofibromina porta all’alterazione delle vie di trasmissione del segnale regolate dalle G proteine ras-like

QUADRO CLINICO

E’ un disordine genetico del NEUROECTODERMA caratterizzatodalla presenza di vari tumori delle cellule derivanti dalla creste neurali

-Neurofibromi (tumori benigni dei nervi periferici derivanti dalla proliferazione delle cellule di Schwann e dei fibroblasti perineuralied endoneurali)

-Amartomi dell’iride (noduli di Lisch)

-Macchie a caffè latte

-Ritardo mentale

-Aumentato rischio di insorgenza di alcuni tumori maligni:neurofibrosarcomi, astrocitomi, feocromocitomi, rabdomiosarcomi

CARATTERISTICHE CLINICHE DELLA CARATTERISTICHE CLINICHE DELLA NEUROFIBROMATOSINEUROFIBROMATOSI

Neurofibromi Macchie a caffè latte

amartomi dell’iride (noduli di Lisch)

presenti dalla nascita50% dei pazienti tra 10-20 anni70% oltre i 20 anni

10% dei casi sotto i 6 anni, nel 50% dei casi sotto i 30 anni e nel 100% dei casi oltre i 50 anni

DIAGNOSI DI NEUROFIBROMATOSI DI TIPO 1DIAGNOSI DI NEUROFIBROMATOSI DI TIPO 1

- 6 o più macchie caffè latte con diametro maggiore di 5 mm in epoca prepuberale e maggiore di 15 mm in epoca postpuberale

- 2 o più neurofibromi

- 2 o più noduli di Lisch

RETINITE PIGMENTOSA

Il termine di Retinite pigmentosa (RP) Il termine di Retinite pigmentosa (RP) èè usato per descrivere un usato per descrivere un gruppo geneticamente e clinicamente eterogeneo di retinopatie gruppo geneticamente e clinicamente eterogeneo di retinopatie ereditarie. Possono essere ereditarie. Possono essere autosomicheautosomiche dominanti, dominanti, autosomicheautosomicherecessive, legate allrecessive, legate all’’X.X.

Caratterizzate da degenerazione retinica con perdita di fotorecettori visivi che avviene sulla base di mutazioni di alcune proteine che costituiscono il ciclo della visione. *Presentano proliferazioni focali dell’epitelio retinico pigmentato

Compare tra la pubertà e l’età adulta

Provocano una perdita progressiva della visione notturna e del campo visivo periferico con peridtà dell’acuità visiva che può condurre all’ipovisione e progredire fino alla cecità

SintomiSintomi- CecitCecitàà crepuscolare notturnacrepuscolare notturna

-- RestingimentoRestingimento del campo visivodel campo visivo

-- Esito finale spesso Esito finale spesso èè la cecitla cecitàà assoluta assoluta

DecorsoDecorsoEstremamente variabile ma sempre progressivo ed invalidante. I sintomi si aggravano, con restringimento sempre maggiore del campo visivo, perdita della capacità di distinguere i colori e l’esito finale è in molti casi la cecitàassoluta.

Epidemiologia: Epidemiologia: 1/40001/4000

Delle varie forme di RP sono stati localizzati oltre 30 loci distinti e almeno 9 geni responsabili30 loci distinti e almeno 9 geni responsabili. La

maggioranza di questi geni codifica per proteine implicate nel ciclo della visione, ma la mutazione

più frequente, sia in termini di numero di mutazioni identificate (70) che di numero di

pazienti colpiti, riguarda il gene della RODOPSINARODOPSINA localizzato nel cromosoma 3 ed

associato pressochè esclusivamente alla forma autosomica dominante

bastoncello retinico

Nel segmento esterno c’è l’apparato di fototrasduzione

Il fototrasduttore è la RODOPSINA (recettore a 7 domini trasmembranalegato a proteine G-trimeriche)

Ligand= photon

Receptor R= Rhodopsin

G protein= Gt (transducin)

Effector E= Phosphodiesterase

LUCE

Rodopsina assorbe unfotone

Attiva una fosfodiesterasi

Idrolisi di cGMP

Chiusura dei canali del Na+

Iperpolarizzazione della membrana

Blocco del rilascio delneurotrasmettitore inibitorio

Attiva una Gt

80% Mutazioni puntiformi (es. Pro23→His)

Rodopsina mutata non viene trasportata al segmento esternodopo la traduzioneAlcuni mutanti vengono trasportati alla membrana dei dischi del segmento esterno ma destabilizzano la membrana portando a morte i bastoncelli (con deposizione di pigmento) con perdita della visibilitànotturna

-Altri casi derivano da mutazioni a livello di:

- Fosfodiesterasi

- Canale del Na+

IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAREIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE

LL’’ipercolesterolemiaipercolesterolemia familiare familiare èè una malattia ereditaria assai una malattia ereditaria assai frequente, dovuta alla mancanza di una proteina che trasporta lefrequente, dovuta alla mancanza di una proteina che trasporta le LDL LDL allall’’interno delle cellule: il interno delle cellule: il recettore per le LDLrecettore per le LDL. Essa colpisce in ugual . Essa colpisce in ugual misura maschi e femmine ed essendo ereditaria misura maschi e femmine ed essendo ereditaria èè presente fin dalla presente fin dalla nascita.nascita.

Gli eterozigoti sono presenti con una frequenza media di 1 ogni Gli eterozigoti sono presenti con una frequenza media di 1 ogni 500 500 soggetti, mentre gli omozigoti sono assai pisoggetti, mentre gli omozigoti sono assai piùù rari (circa 1 su 1 milione)rari (circa 1 su 1 milione)

• I soggetti portatori di FH non presentano alcuna alterazione negli esami di laboratorio, ad esclusione dei lipidi plasmatici.

• Ipercolesterolemia eterozigote: il colesterolo totale èsensibilmente aumentato rispetto alla media (210-220 mg/dL) ed è generalmente compreso tra 270-500 mg/dL, con una media attorno ai 350 mg/dL nei soggetti adulti.

• Ipercolesterolemia omozigote: il colesterolo totale è assai elevato, usualmente tra 600 e 1200 mg/dL con una media di circa 750 mg/dL.

• Ipercolesterolemia eterozigote: può essere del tutto asintomatica e la diagnosi può avvenire in modo casuale, ad es. in seguito alla determinazione dei livelli di colesterolo plasmatico. Talora possono comparire xantomi, xantelasmi e arco corneale non senile. La frequenza di malattie cardiovascolari in età adulta èaumentata.

• Ipercolesterolemia omozigote: xantomi, xantelasmi e arco corneale compaiono di solito fino dall’infanzia. Possono insorgere tendiniti ed artriti acute che si risolvono spontaneamente. Le malattie cardiovascolari sono assai frequenti fin dalla giovane età.

• Gli xantomi sono dei noduli cutanei di colore giallastro, dovuti ad un accumulo di colesterolo, che compaiono a livello delle nocche delle mani e del tendine di Achille.• Gli xantelasmi sono delle placche giallastre che compaiono a livello delle palpebre, anch’essi dovuti ad un accumulo di colesterolo; possono essere presenti anche in assenza di ipercolesterolemia.• L’arco corneale è un deposito di lipidi di forma anulare e di colore bianco che compare ai margini dell’iride (la zona colorata dell’occhio). E’ spesso osservabile negli anziani, anche in assenza di ipercolesterolemia; la sua presenza in un giovane o in un adulto deve invece far sospettare la presenza della malattia FH.