Pathophysiology of Epilepsy

Alfred MeursNeurologyUZ GentBELGIUM

IBRO-Sponsored Symposium on EpilepsyNdera Hospital, Kigali, Rwanda

September 23, 2013

Crise epileptique:

‘ensemble de signes et symptomes transitoires, due a une decharge anormale, excessive et/ou

hypersynchronisee d’un groupe de neurones’

Fisher et al., Epilepsia 2005

excitation

inhibition

ioniqueelectrique

neurotransmissionchimique

reseau neuronalorganisation

excitationvs.

inhibition

Canaux ioniques voltage-dependantsdans

l’epilepsie

neuronecellule excitable

traitement et transmission d’information

gradients entre compartiment intra- et extracellulaire

ouverture / fermeture canaux ioniques voltage-dependants

alterations transitoires du potentiel membranaire

potentiels locaux: PPSE & PPSIpotentiel d’action

3 Na+

2 K+

ATP

Gradients a travers la membrane d’un neurone en repos

K+

potentiel de repos: - 70 mV

Na+K+

Na+ extracellulaire

K+ intracellulaire

gradiënt electrique = IC negatif

potentiels locaux – PPSE & PPSI

INPUT

Iones – transmission electrique d’information dans un neurone

PPSI PPSE PPSI

seuil de depolarisation-55mV

-70mV

temps

PPSEPPSE

PPSE

potentiel membranaire

PPSE PPSE PPSE

Le potentiel d’action&

les canaux ioniques voltage-dependants

Le potentiel d’action – role des canaux ioniques voltage-dependants

EC

IC

Na+

EC EC

IC

EC

IC

K+

canaux potassiquesvoltage-dependants

canaux sodiquesvoltage-dependants

gedesactiveerdgedesactiveerd gedesactiveerdgeactiveerd geactiveerdgeïnactiveerd geactiveerdgeïnactiveerd+

gedesactiveerd

periode refractaire

Role des canaux ioniques voltage-dependantsdans l’epilepsie

pointe interictale

Correlat cellulaire d’une pointe interictale: “shift paroxysmal depolarisant”

potentiel membranaire

Temps

PDS

Canaux sodiques voltage-dependants – role dans l’epilepsie

Wallace et al., Nat Gen 1998

SCN1A (Nav1.1 - 1)

pore du canal ionique

GEFS+

mutation

alteration de la fonction

Syndrome de Dravet (SMEI)

mutation

SCN1B (β1)

GEFS+

role dans le “gating” du canal

mutation

Canaux sodiques voltage-dependants – role dans l’epilepsie

PHT, CBZ, LTG, OXC, TPM

site d’action de MAE’s

Na+

AED

nombre de canaux disponibles

Tijd

Canaux sodiques voltage-dependants – role dans l’epilepsie

Kvx.x

Kvx.x Kvx.x

K+

Kvx.xEC

IC

Canaux potassiques voltage-dependants – role dans l’epilepsie

Benign Familial Neonatal Convulsions

mutatie mutatie

KCNQ2 (Kv7.2) KCNQ3 (Kv7.3)

M-type K+ channels

Kv7.2

Kv7.3 Kv7.3

Kv7.2

repolarisation apres PA

potentiel de repos

Canaux potassiques voltage-dependants – role dans l’epilepsie

retigabine

site d’action de MAE’s

AED

EC

IC

EC

IC

K+

excitabilitee neuronale

Canaux potassiques voltage-dependants – role dans l’epilepsie

Canaux calciques voltage-dependants – lien entre potentiel d’action & neurotransmission

modulation negative HVA VGCC’s liberation de neurotransmetteurs

lamotrigine, topiramate, oxcarbazepine en felbamate

gabapentine, pregabaline ~ 2 subunit

P/Q & N-type VGCC’s

Canaux calciques voltage-dependants – lien entre potentiel d’action & neurotransmission

Neurotransmissionet

Epilepsie

Neurotransmission – transmission d’information entre neurones

synthese

stockage dans vesicules

liberation

interaction avec recepteurs

recapture et/ou degradation

transport vesiculaire

potentiel d’action - VGCC - exocytose

(pre-, post- ou extrasynaptique)

transporteur (neuronal ou glial) ou enzymes

NT

G-protëin coupled receptor(recepteur metabotrope)

ligand-activated ion channel(recepteur ionotrope)

Neurotransmission – transmission d’information entre neurones

Na+Ca2+

Na+

AMPA/kainate NMDA

PPSErapide

PPSElent

AMPA NMDA

EC

IC

Na+Ca2+

Na+

AMPA/kainate NMDA

PPSErapide

PPSElent

EC

IC

domoicacid NMDA

AMPA/kainate NMDA

EC

IC

felbamatetopiramate

Na+Ca2+

Na+

EC

IC

Cl-

PPSI

GABAA

neurosteroïdebenzodiazepine

picrotoxine

GABA

fenobarbitalvalproate

topiramatevigabatrintiagabine

EC

IC

GABAA

2

mutation

fonction

dysinhibition

GEFS+

~ picrotoxine

EC

IC

Cl-

PPSI

GABAA

GABA

KCC2

Cl-K+

developpement

Cl-

PPSE

Cl-

Glutamate et GABA – epilepsie durant le developpement

Neuropeptides et epilepsie

Neuropeptide YSomatostatin

GalaninAngiotensinDynorphin A

CRF

Substance P

Reseaux Neuronaleset

Epilepsie

reorganisation du reseau neuronale dans

l’epilepsie temporale + SH

crises complex partieles +/- generalisation secondaire

sclerose hippocampale

gyrus dentatus (granule cells)

hilus (mossy cells)

EC CA3 CA1

“basket cells”

GLU

GABAGLU

GLU GLU GLU

interneurones inhibitoires interneurones inhibitoires interneurones inhibitoires

Le reseau neuronale hippocampale

gyrus dentatus (granule cells)

hilus (mossy cells)

EC CA3 CA1

“basket cells”

GLU

GABA

GLU GLU GLU

interneurones inhibitoires interneurones inhibitoires interneurones inhibitoires

sclerose hippocampale

GLU

“basket cells”

“dormant basket cell”“mossy fibre sprouting”

circuit recurrent excitatoire

Reorganisation du reseau neuronale dans l’epilepsie temporale

le reseau thalamo-corticaledans

l’epilepsie absence

absence = perte passagere de l’etat de conscience

pointes-ondes 3 Hz

Reseau thalamo-corticale dans le sommeil

noyeau thalamique reticulaire

neurones thalamocorticales

cortex

activationtonique

veille

=

activationrythmique

sommeil

=

T-type LVA VGCC’s

T-type low-voltage activated Ca2+ channels

- 70 mV - 90 mV

GABA / IPSP

- 50 mV

Ca2+

- 70 mV

IPSP- 70 mV

- 55 mV

T-typeVGCC

T-typeVGCC

Ca2+ K+

Cl-Cl-

noyeau thalamique reticulaire

neurones thalamocorticales

GABA

GLU

pointes-ondes 3 Hz

fusseaux

Reseau thalamo-corticale dans l’epilepsie absence

nucleus reticularis thalami

thalamic relay neurons

cortex

activation tonique

veille

=

activation rythmique

sommeil

=

conscience

veille + 3 Hz PO

=

ethosuximide

valproate

vigabatrin

tiagabine

Reseau thalamo-corticale dans l’epilepsie absence

reseaux souscorticalesdans

l’epilepsie

Reseaux souscorticales dans l’epilepsie

substantia nigra pr

colliculus superior

midline thalamus

GABA

GLU

GLU

stimulation du nerf vague (VNS)

DBS

Merci