PATHOLOGIE DU SYSTÈME ENDOCRINIEN · Pathologie du Système endocrinien D. Martineau – 2004 OBJECTIFS DMV 2220 Au terme de ce cours, l’étudiante aura acquis les connaissances

PATHOLOGIE DU

SYSTÈME ENDOCRINIEN

DMV 2220

D. Martineau, DMV, MSc, PhD, Dipl. ACVP Département de Microbiologie et Pathologie

Faculté de Médecine Vétérinaire Université de Montréal

2004

TABLE DES MATIÈRES- PLAN DE COURS

1. HORMONES ............................................................................................................ 10 1.1 Classes chimiques d'hormones.................................................................................................................. 10

1.1.1 Polypeptides (protéines)................................................................................................................... 10 1.1.2 Stéroïdes ........................................................................................................................................... 10 1.1.3 Catécholamines et iodothyronines .................................................................................................... 13 1.1.4 Prostaglandines ................................................................................................................................. 13

2. MALADIES HORMONALES.................................................................................... 14 2.1 Pas assez d'hormones................................................................................................................................. 14

2.1.1 Causes primaires ............................................................................................................................... 14 2.1.2. Causes secondaires............................................................................................................................. 14

2.2 Trop d'hormones........................................................................................................................................ 14

3. HYPOPHYSE...........................................................................................................16 3.1 Développement ........................................................................................................................................... 16 3.2 Anatomie..................................................................................................................................................... 17 3.3 Anomalies de développement .................................................................................................................... 17

3.3.1 Anomalies spontanées de développement......................................................................................... 17 a) Kystes du canal crânio-pharyngien 17

Kystes extrasellaires (pharyngiens) ....................................................................................... 17 Kystes intrasellaires............................................................................................................... 17

b) Déficience en hormone de croissance - Hyposomatotropisme. 18 c) Anencéphalie. 19 d) Causes héréditaires des problèmes de développement hypophysaire (bovins). 19

3.3.2 Anomalies de développement dues à un agent toxique..................................................................... 19 3.4 Inflammation de l'hypophyse.................................................................................................................... 20 3.5 Tumeurs de l'hypophyse............................................................................................................................ 20

3.5.1 Chien................................................................................................................................................. 20 a) Adénomes 20

Maladie de Cushing............................................................................................................... 21 Syndrome adipo-génital......................................................................................................... 21 Hypersomatotropisme (excès d'hormone de croissance (= GH))........................................... 21

b) Crâniopharyngiome 22 3.5.2 Cheval............................................................................................................................................... 22

4. SURRÉNALES......................................................................................................... 24 4.1 Anatomie..................................................................................................................................................... 24 4.2 Sécrétion du cortex ....................................................................................................................................... 25 4.3 Lésions du cortex surrénalien...................................................................................................................... 26

ii

4.3.1 Hémorragies du cortex surrénalien...................................................................................................... 26 a) Causes 26

Bactéries ................................................................................................................................ 26 Virus ...................................................................................................................................... 26 Agents toxiques ..................................................................................................................... 26

4.3.2 Télangiectasie du cortex surrénalien ................................................................................................... 26 4.3.3. Hypoadrénocorticisme (Atrophie cortico-surrénale chez le chien, (Maladie d'Addison)) = le

« contraire » du syndrome de Cushing) ............................................................................................ 27 A) INSUFFISANCE CORTICOSURRÉNALE PRIMAIRE (atrophie idiopathique du cortex) 27

Inflammation: tuberculose, histoplasmose, blastomycose ..................................................... 29 Métastases ............................................................................................................................. 29 Amyloïde ............................................................................................................................... 29 Maladie de Cushing chez la mère. ......................................................................................... 29

Chez l’humain, on soupçonne plusieurs facteurs : ...................................................................... 29 - mutation du «gène régulateur autoimmunitaire » ou «autoimmune regulator gene» (AIRE). La

mutation causerait l’absence de tolérance aux Ag du moi, peut-être en causant une déficience des cellules T suppressives. ................................................................................................... 29

- Des CMH spécifiques qui rendent susceptibles à la maladie (mais qui ne sont pas suffisants à eux seuls ................................................................................................................................ 29

- Des facteurs environnementaux : infections, médicaments, certains aliments, stress ............... 29 1) Déficience en aldostérone. ...................................................................................................... 29 2) Déficience en glucocorticoïdes: .............................................................................................. 30 3) Augmentation d'ACTH ........................................................................................................... 30

B) INSUFFISANCE CORTICOSURRÉNALE SECONDAIRE 30 4.3.4 Hyperadrénocorticisme ....................................................................................................................... 30

Étiologie 30 Causes 31

Adénome hypophysaire (maladie de Cushing) ...................................................................... 31 Adénome du cortex surrénal (syndrome de Cushing)............................................................ 31 Hyperadrénocorticisme (hypothalamique) idiopathique........................................................ 33 Syndrome de Cushing iatrogénique....................................................................................... 33 Sécrétion ectopique d'ACTH ................................................................................................. 33

b) Lésions / signes cliniques associés à l'hyperadrénocorticisme 33 1. Polyurie et polydipsie ........................................................................................................ 34 2. Polyphagie ......................................................................................................................... 34 3. Faiblesse musculaire et atrophie. ....................................................................................... 34 4. Abdomen pendulaire.......................................................................................................... 35 5. Lésions cutanées................................................................................................................ 35 6. Ostéoporose ....................................................................................................................... 36 7. Hypertrophie du clitoris / atrophie testiculaire .................................................................. 36 8. Infections du tractus urinaire, urolithiase........................................................................... 36 9. Pancréatite aiguë................................................................................................................ 36 10. Insuffisance cardiaque ..................................................................................................... 37 11. Thromboembolisme pulmonaire ...................................................................................... 37

c) Diagnostic de la cause d’hyperadrécnocorticisme 37 d) Causes fréquentes de mort dans l'hyperadrénocorticisme 38

4.3.5 Lésions prolifératives du cortex surrénalien sans hyperadrénocorticisme........................................... 38 4.4 Lésions prolifératives de la médulla : hyperplasie et tumeurs (phéochromocytomes) ........................... 39

5. THYROÏDE............................................................................................................... 41

iii

5.1 Anatomie..................................................................................................................................................... 41 5.2 Hormones thyroïdiennes (iodothyronines)............................................................................................... 41 5.3 Anomalies de développement .................................................................................................................... 47

5.3.1 Kystes du canal thyréoglosse. ........................................................................................................... 47 5.3.2 Thyroïdes accessoires ....................................................................................................................... 47

5.4 Hypothyroïdisme........................................................................................................................................ 47 5.4.1 Fréquence.......................................................................................................................................... 47 5.4.2 Causes............................................................................................................................................... 48

a) Hypothyroïdisme primaire (=dommage à la thyroide) 48 b) Hypothyroidisme secondaire 48

5.4.3 Signes cliniques ................................................................................................................................ 48 5.4.4 Thyroïdite auto-immune ................................................................................................................... 49

a) Lésions 49 b) Causes possibles de la thyroïdite auto-immune 49

5.4.5 Thyroïdite infectieuse. ...................................................................................................................... 51 5.4.6 Hypoplasie ........................................................................................................................................ 51

a) Porcs 51 b) Moutons 51

5.4.7 Atrophie de la thyroïde d'origine hypophysaire. ............................................................................... 52 5.4.8 Hyperplasie (Goitre) ......................................................................................................................... 52

a) Définition 52 b) Fréquence 52 c) Causes: 52

Déficience en iode ................................................................................................................. 52 Substances goitrogéniques..................................................................................................... 53 Dyshormogenèse familiale .................................................................................................... 53 Malnutrition, émaciation........................................................................................................ 54 Certains médicaments............................................................................................................ 54 Oestrogènes ........................................................................................................................... 54

d) Types de goitre 54 e) Signes cliniques d'hypothyroïdisme congénital 56

5.5 Tumeurs de la thyroïde.............................................................................................................................. 57 5.5.1 Chiens ............................................................................................................................................... 57

a) Adénomes 58 b) Adénocarcinomes 58 c) Tumeurs mixtes 59 d) Tumeurs des cellules C (cellules parafolliculaires), carcinome médullaire de la thyroïde 59

5.5.2 Chevaux ............................................................................................................................................ 59 5.5.3 Bovins............................................................................................................................................... 59 5.5.4 Chats (Hyperthyroïdisme félin). Hyperplasie thyroïdienne et/ou adénomes..................................... 59

Facteurs de risque .................................................................................................................. 60 Étiologie ................................................................................................................................ 60 Lésions .................................................................................................................................. 60

6. PARATHYROÏDE..................................................................................................... 63

iv

6.1 Anatomie..................................................................................................................................................... 63 6.2 Physiologie de l'os....................................................................................................................................... 63

6.2.1 Ostéoblastes ...................................................................................................................................... 63 6.2.2 Ostéoclastes ...................................................................................................................................... 63 6.2.3 CONTRÔLE DE LA RÉSORPTION OSSEUSE............................................................................. 64 6.2.4 Parathormone (PTH)......................................................................................................................... 64

a) Parathormone et os 64 b) Parathormone et reins 64

Mécanisme direct................................................................................................................... 64 Mécanisme indirect................................................................................................................ 64

6.2.5 Protéine reliée à la parathyroïde........................................................................................................ 65 6.2.6 Vitamine D........................................................................................................................................ 65 6.2.7 Calcitonine........................................................................................................................................ 68 6.2.8 Homéostasie du calcium ................................................................................................................... 69

6.3 Hyperparathyroïdisme .............................................................................................................................. 69 6.3.1 Types d’hyperparathyroïdisme ......................................................................................................... 69

- Causes d'hypercalcémie chez les espèces autres que canines 71 - Intoxication à la vitamine D ou à des composés ayant activité de vitamine D.......................... 71

a) Hyperparathyroïdisme primaire 71 b) Hyperparathyroïdisme secondaire 71

Hyperparathyroïdisme nutritionnel........................................................................................ 72 Hyperparathyroïdisme rénal .................................................................................................. 72

Ostéodystrophie fibreuse d'origine rénale ................................................................................... 73 c) Hyperparathyroïdisme "tertiaire" 74

6.3.2 Pathophysiologie de l'hypercalcémie ................................................................................................ 74 6.4 Hypoparathyroïdisme ................................................................................................................................ 75

6.4.1 Causes............................................................................................................................................... 75 a) Parathyroïdite auto-immune 75 b) Hypoparathyroïdisme primaire idiopathique 75 c) Hypoparathyroidisme iatrogénique 75 d) Hypoparathyroidisme nutritionnel 75

Vache laitière......................................................................................................................... 75

7. PANCRÉAS ENDOCRINIEN ................................................................................... 77 7.1 Anatomie du pancréas ............................................................................................................................... 77 7.2 Physiologie du pancréas endocrin............................................................................................................. 77

7.2.1 Cellules bêta et insuline .................................................................................................................... 77 7.2.2 Glucose et insuline............................................................................................................................ 77 Trop de glucose, pas assez d’insuline (en terme absolu ou relatif) => diabète. ........................................... 77

7.3 Diabète sucré (mellitus) ............................................................................................................................. 79 7.3.1 Définition.......................................................................................................................................... 79 7.3.2 Causes de diabète mellitus chez les animaux.................................................................................... 80

a) Destruction du pancréas 80 Nécrose pancréatique aiguë ................................................................................................... 80

b) Antagonisme (épuisement des cellules β des îlots) 82

v

c) Amyloidose des îlots pancréatiques chez les chats 84 d) Hypoplasie des îlots pancréatiques 84

7.3.3 Animaux affectés par le diabète sucré .............................................................................................. 84 7.3.4 Pathophysiologie du diabète mellitus................................................................................................ 85 7.3.5 Pathologie clinique ........................................................................................................................... 85 7.3.6 Lésions.............................................................................................................................................. 86

a) Hépatomégalie - Lipidose hépatique. 86 b) Cataractes 86 c) Lésions pancréatiques 87 d) Lésions rénales 87 e) Cystite emphysémateuse hémorragique. 88 e) Autres lésions 88

7.4 Hypoglycémie juvénile ............................................................................................................................... 88 7.5 Tumeurs du pancréas endocrin ................................................................................................................ 88

7.5.1 Insulinome ........................................................................................................................................ 88 7.5.2 Gastrinome (syndrome de Zollinger-Ellison).................................................................................... 89

7.6 Tumeurs du pancréas exocrin................................................................................................................... 89

RÉFÉRENCES ............................................................................................................. 90

vi

Pathologie du Système endocrinien D. Martineau – 2004

HORAIRE DU COURS Mardi 30 mars 8:00-10:00 2108 65-66 Jeudi 1er avril 8:00-10:00 2108 67-68 Vendredi 2 avril 8:00-10 :00 2108 69-70 Lundi 5 avril 8:00-10:00 2108 71-72 Mardi 13 avril 10:00-12:00 2942 7ième TP B Lundi 13 avril 13:30-15:30 2942 7ième TP A

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OBJECTIFS

DMV 2220

Au terme de ce cours, l’étudiante aura acquis les connaissances suivantes: - La définition des structures anatomiques endocriniennes les plus importantes

chez l’adulte et le fœtus, particulièrement celles qui ont rapport à l’hypophyse. - La cause de nanisme la plus fréquente chez les chiens et son origine

embryonnaire.

- Les anomalies de développement de l’hypophyse et leurs causes. - Les principales causes de dommages au cortex surrénalien.

- Les causes les plus fréquentes de la maladie de Addison chez les différentes

espèces animales domestiques, avec un accent sur le chien, les différentes lésions et signes cliniques qui accompagnent cette condition et les relations patho-physiologiques entre les lésions et les signes cliniques.

- Les causes les plus fréquentes d’hyperadrénocorticisme chez les différentes

espèces animales domestiques, avec un accent sur le chien, le chat et le furet, les différentes lésions et signes cliniques qui accompagnent cette condition et les relations patho-physiologiques entre les lésions et les signes cliniques.

- Les causes les plus fréquentes d’hypothyroïdisme chez les différentes espèces

animales domestiques, avec un accent sur le chien et le chat, les différentes lésions et signes cliniques qui accompagnent cette condition et les relations patho-physiologiques entre les lésions et les signes cliniques.

- Les deux principaux types de goitre (hyperplasique et colloïdal) et leur étiologie

(en général).

- Les causes les plus fréquentes d’hyperthyroïdisme chez les différentes espèces animales domestiques, avec un accent sur le chat, les différentes lésions et signes cliniques qui accompagnent cette condition et les relations patho-physiologiques entre les lésions et les signes cliniques.

- En rapport avec le système endocrinien, les complications possibles suite au

traitement chronique d’une maladie quelconque avec des glucocorticoïdes, au traitement de la maladie de Cushing et au traitement de l’hyperthyroïdie.

- Les grandes lignes des mécanismes physiologiques régissant la régulation du

calcium, les conditions menant à l’hyperparathyroïdisme (avec ou sans

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hypercalcémie), les cancers qui sont les causes les plus fréquentes d’hypercalcémie chez le chien et connaître trois mécanismes, par ordre d’importance, par lesquels ces cancers causent l’hypercalcémie.

- Les causes les plus fréquentes de diabète chez le chien et le chat, les différentes

lésions et signes cliniques qui accompagnent cette condition et les relations patho-physiologiques entre les lésions et les signes cliniques.

- La principale tumeur du pancréas endocrin et ses effets. Le genre féminin est employé pour ne pas alourdir le texte. Pour les fins de ce texte, veuillez considérer qu’il inclut aussi le genre masculin.

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1. HORMONES Les hormones sont des substances sécrétées par les glandes endocrines. Les hormones sont impliquées dans les ajustements chimiques à travers tout l'organisme. Le terme "hormones" a été employé pour la première fois par Bayliss et Starling, deux Canadiens, en 1902. Les organes du système endocrinien travaillent presque tous sous le principe de la rétroaction ("feed-back") négative: la présence d'une hormone en quantité suffisante inhibe la production ou la sécrétion de cette hormone, la présence de cette hormone en quantité insuffisante stimule la production ou la sécrétion de cette hormone.

1.1 Classes chimiques d'hormones

1.1.1 Polypeptides (protéines) Composition Les polypeptides, solubles dans l'eau, sont composés de chaînes simples ou multiples d'acides aminés. Contrairement aux stéroïdes, les polypeptides ont des structures variées. Parce que les hormones polypeptides sont solubles dans l'eau (hydrophiliques) et insolubles dans les graisses, elles ne peuvent pas traverser la membrane cytoplasmique constituée de lipides. C’est pourquoi en général, elles se lient à un récepteur situé à la surface des cellules cibles, à l'extérieur de la membrane cytoplasmique, faite de lipide. Production Les cellules qui sécrètent les polypeptides ont un réticulum endoplasmique rugueux bien développé et de nombreux granules sécrétoires intra-cytoplasmiques (Ex.: cellules bêta des îlots de Langerhans, qui produisent l'insuline). Les polypeptides sont entreposés dans les granules jusqu'à ce qu'ils soient nécessaires. Lorsqu'ils sont nécessaires, ils sont sécrétés rapidement dans les capillaires efférents. Ils sont produits par l'hypothalamus, la neurohypophyse, l'adénohypophyse, la parathyroïde et les îlots de Langerhans. Implications pour le traitement d'insuffisance d'une hormone protéique - Les protéines sont moins stables que les stéroïdes. En général, elles ne se lient pas à une protéine de transport qui allongerait leur

vie. Elles sont détruites si ingérées par voie orale. Elles doivent donc être administrées souvent et par voie parentérale, et non par voie orale (Ex.: insuline dans diabète)

Exemples d'hormones protéiques: - "Thyrotrophine-releasing hormone" (TRH), ACTH: un court polypeptide (39 acides aminés).

1.1.2 Stéroïdes Composition - Ce groupe est composé des hormones dérivées du cholestérol, la "mère" de tous les stéroïdes. Ces hormones sont produites par les gonades et les surrénales. Parce qu’elles dérivent du cholestérol (un composé graisseux, composé d’anneaux hydrophobiques de carbones), elles ne sont pas solubles dans l'eau. Plutôt, elles sont solubles dans les lipides.

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-

Parce qu'ils dérivent tous du cholestérol, une molécule simple et stable, tous les stéroïdes ont des structures très stables et très semblables: ils sont tous composés de trois anneaux cyclohexane et d'un

anneau pentane, tout comme le cholestérol. Malgré cette structure similaire, les stéroïdes ont des effets très variés. Action. Comme les membranes cellulaires sont constituées de lipides, les stéroïdes peuvent passer directement à travers la membrane cytoplasmique. Une fois dans le cytoplasme, ils se lient à un récepteur (membre de la famille des récepteurs de stéroïdes). En se liant à l'hormone, le récepteur est activé, passe au noyau où le complexe récepteur-hormone se comporte comme un facteur de transcription: le complexe se lie à l'ADN, dans les parties qui régularisent l'expression de plusieurs gènes, et active l'expression de ces gènes. Ce concept implique que les stéroïdes entrent dans toutes les cellules du corps de façon non spécifique, en concentrations égales, ce qui est très inefficace. Récemment on a découvert que la vitamine D (une hormone stéroïdienne) pénètre dans les cellules rénales par un récepteur membranaire spécifique, la mégaline. Ce mécanisme gère l’entrée de l’hormone dans la cellule, et donc sa concentration intra-cellulaire. C’est la seule hormone stéroïdienne à date pour laquelle on a démontré un récepteur membranaire spécifique. Ce ne sera pas la dernière (voir Hyperparathyroïdisme). Le complexe récepteur-hormone pénètre dans le noyau, se lie à l'ADN et commence à "rechercher" des séquences spécifiques, le long du filament d'ADN. Une fois que le complexe "reconnaît" une séquence spécifique d'ADN qui contrôle l'expression d'un gène, il reste là et augmente l'expression du gène contrôlé par cette séquence. Le complexe cortisol-récepteur reconnaît ainsi plusieurs séquences d'ADN et augmente l'expression de plusieurs gènes. Production. Les cellules produisant les stéroïdes ont un réticulum endoplasmique lisse bien développé, de nombreuses gouttelettes de lipide intra-cytoplasmiques, un appareil de Golgi bien développé et n'ont pas de granules sécrétoires. Le réticulum endoplasmique lisse est particulièrement bien développé afin de pouvoir contenir les enzymes nécessaires à la synthèse du cholestérol et à la conversion de celui-ci en hormones stéroïdes. Contrairement aux polypeptides, les stéroïdes ne sont pas emmagasinés en quantité significative dans les cellules. Ils sont libérés de la cellule productrice à mesure qu'ils sont synthétisés. Ils ne circulent pas à l'état libre dans le sang (parce qu’ils ne sont pas solubles

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en milieu aqueux). Pour circuler dans le sang, ils doivent se lier à des protéines de transport. Les protéines transportant les stéroïdes limitent l'accès de ceux-ci aux tissus et aux cellules cibles. Ces protéines prolongent aussi l’action des stéroïdes (des composés déjà stables à cause de leur molécule cyclique) en les protégeant contre la dégradation et l'élimination. À cause 1) du mécanisme d’action indirect, qui change l'expression de plusieurs gènes, à cause 2) du fait que les stéroïdes ne sont pas emmagasinés dans des granules sécrétoires, et 3) à cause de leurs protéines de transport et de la nature stable des stéroïdes, les hormones stéroïdiennes : 1) ont plusieurs effets

et 2) ces effets sont lents (la plupart de ces effets prennent plusieurs heures pour se

manifester).

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Les récepteurs de l'acide rétinoique (acide de vitamine A) et de l'hormone thyroïdienne (T4) sont des protéines de la famille des récepteurs de stéroïdes (même si les hormones qu'ils lient ne sont pas des stéroïdes). C'est pourquoi ces hormones (T4 et vitamine A) agissent comme des stéroïdes.

1.1.3 Catécholamines et iodothyronines Production. Les iodothyronines (thyroxine, T4, et triiodothyronine, T3) sont entreposées dans les follicules thyroïdiens jusqu'à ce qu'elles soient nécessaires.

Composition. Les catécholamines et iodothyronines dérivent de la tyrosine. Elles constituent 5% des hormones mammaliennes. Les catécholamines (épinéphrine et norépinéphrine) sont sécrétées par la MÉDULLA SURRÉNALIENNE, et les iodothyronines sont produites par les cellules folliculaires de la THYROÏDE.

Action Les catécholamines agissent un peu comme des polypeptides. Par contraste, les iodothyronines (T3 et T4) agissent plutôt comme des stéroïdes. Comme les stéroïdes, la T3 et la T4 ne sont pas solubles dans l'eau et sont solubles dans les graisses. Elles pénètrent donc directement la membrane cellulaire pour entrer directement dans le cytoplasme puis dans le noyau des cellules cibles. Là, elles lient leur récepteur (un membre de la famille des récepteurs de stéroïdes (même si l'hormone n'est pas un stéroïde)), déjà lié à une séquence spécifique d'ADN. C’est pourquoi l’effet de la T3 est lent et systémique, comme celui des stéroïdes.

1.1.4 Prostaglandines Composition. Ce sont des acides gras (constitués d'une chaîne de 20 atomes de carbone) qui ont des propriétés hormonales. Production. Elles sont produites continuellement par toutes les cellules, à partir de la membrane cellulaire (faite de lipides).

Malgré qu'elles soient liposolubles, ces hormones se lient à un récepteur situé à la surface des cellules cibles.

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2. MALADIES HORMONALES Les maladies du système endocrinien peuvent se définir pour la plupart en termes de 1. "trop d'hormones" (quantité trop grande d'hormones) ou 2. "pas assez d'hormones" (quantité insuffisante).

2.1 Pas assez d'hormones

2.1.1 Causes primaires a) Réaction inflammatoire (souvent d'origine auto-immunitaire): Rare. Une glande

produit peu d'hormones parce qu'elle est le site d'une réaction inflammatoire (Ex. : voir p. 30 : thyroïdite auto-immunitaire). La glande ne peut pas s'hyperplasier pour compenser. C’est la cause la plus fréquente de maladie hormonale due à une déficience d’hormone.

b) Problèmes génétiques: Rares. Peuvent entraîner des déficiences en enzymes qui

synthétisent les hormones. La glande produisant normalement ces enzymes ne peut plus les produire. A cause du feed-back négatif, la glande affectée est bombardée par les hormones tropiques (hormones dont le nom finit en –RH) qui l'enjoignent de produire des hormones. La glande affectée s'hyperplasie alors pour "remplir la commande" mais ne parvient pas à compenser. Ex. : Dyshormonogénèse familiale du mouton Merino (voir p. 38, thyroxine anormale)

c) Tumeur (adénome hypophysaire): Rare. Les tumeurs, même bénignes, peuvent

détruire les glandes. (La plupart du temps, le problème endocrinien causé par une tumeur est qu'elle sécrète trop d'hormones).

2.1.2. Causes secondaires Si une glande produit peu d'hormones à cause de la destruction de la glande qui

la contrôle (l'hypophyse détruite par une tumeur ou un abcès et la surrénale, par exemple), la glande s'atrophie. Par exemple, la destruction de l'hypophyse peut aussi emmener l'atrophie de la thyroïde accompagnée d'insuffisance secondaire thyroïdienne, qui se manifeste par l’insuffisance thyroïdienne (secondaire).

2.2 Trop d'hormones Une glande peut produire trop d'hormones. Ce peut être parce qu'elle est trop stimulée par des hormones tropiques (cause secondaire). Ce peut être aussi parce que des cellules de cette glande (des cellules tumorales) sont devenues autonomes, c'est à dire qu'elles ont échappé aux contrôles normaux de la sécrétion (cause primaire). La glande responsable du contrôle de la glande "autonome" cesse de sécréter ses hormones tropiques à cause du feed-back négatif. Le résultat de cet arrêt est l'atrophie du parenchyme normal de la glande contenant la tumeur et aussi l'atrophie de la glande contra-latérale (surrénales par

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exemple).1

1Système immunitaire et système endocrinien

Le système immunitaire est considéré de plus en plus comme un système endocrinien. Si les médiateurs chimiques (IL-1,2 ,3 ,4, etc., etc.) inflammatoires et immunitaires avaient été découverts par un endocrinologiste, ils auraient été baptisés hormones et non cytokines ou autres noms exotiques. Hormones et cancer: des hormones régularisent le glucose, le calcium et le sodium. De la même façon, des hormones régularisent la multiplication cellulaire. 15


3. HYPOPHYSE L'hypothalamus, l'hypophyse et le cortex de la surrénale constituent un axe endocrinien. Un peptide hypothalamique, l'hormone relâchant la corticotropine2 (CRH), stimule la sécrétion d'ACTH par l'hypophyse. L'ACTH stimule la production et la sécrétion de glucocorticoïdes par le cortex surrénal. L’hormone de croissance (GH) est produite de façon pulsatile par les cellules somatotrophes dans l’adénohypophyse. La GH stimule la production de IGF-1 par le foie et plusieurs autres tissus. L’hormone leptine, l’hexarelin et la Ghrelin produite par les cellules endocrines de l’estomac stimulent la libération de GH par l’hypophyse. L'hypophyse se compose de deux parties principales: le lobe antérieur (adénohypophyse) constitué de cellules sécrétrices et le lobe postérieur (neurohypophyse), une extension du

cerveau.

La sécrétion de la pars distalis et de la pars intermedia est contrôlée par les hormones inhibitrices et relâchantes produites par l'hypothalamus. AVP = vasopressine, antidiuretic hormone (ADH) = arginine-vasopressine.

3.1 Développement L'hypophyse a une double origine. D'une part, elle se développe à partir du "plafond" de la

cavité orale primitive, (= l'ectoderme de l'oropharynx). A ce stade, l'hypophyse est un bourgeon vide en son centre, la poche de Rathke, ou poche hypophysaire. La racine du bourgeon, qui est encore attachée au plafond de la cavité orale primitive, est le canal crânio-pharyngien. Normalement, celui-ci disparaît plus tard. Il peut persister (anormalement) chez l’adulte. Ce bourgeon se fusionne d'autre part à la pars nervosa qui est une poche pendant du plancher du cerveau. La paroi de la poche de Rathke (poche hypophysaire) qui fusionne avec la pars nervosa ne croît que très peu. Elle devient la pars intermedia chez l’adulte, inexistante chez l'homme. Une fissure, ou des lacunes (petits espaces vides), persistent là où la poche de Rathke était présente

pendant le développement. Chez le cheval, le vestige de la poche est caractérisé par de nombreuses petites lacunes

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2

Corticotropine = ACTH


tapissées d'épithélium alors que chez la vache, le vestige de la fissure est grand. Il est relativement petit chez le chien.

Production de l’ACTH par l’adénohypophyse. Remarquer la longue proaux effets différents et variés. Les tumeurs de la pars intermedia chez let traitent ce précurseur de façon anormale. Ceci explique que les tumsyndrome complètement différent de la maladie de Cushing causée paqui sont caractérisées surtout par un excès de cortisol dans le sang.

3.2 Anatomie L'hypophyse est contenue dans une cavité extension membraneuse épaisse de la dure-mècette cavité. Chez les animaux, cette membral'homme et chez le chien, elle est incomplète. Pqui sont volumineuses ont une expansion dorsventricule. La tige pituitaire passe à travers la diaphragma

3.3 Anomalies de développement Les anomalies de développement de l'hypophyscausent le plus souvent une déficience en hormcause un retard de croissance.

3.3.1 Anomalies spontanées de dével

a) Kystes du canal crânio-pharyngie Kystes extrasellaires (pharyngien

Le kyste pharyngien hypophysaire est causé par la pepharyngien. Le kyste s'observe dans la paroi dorsaledyspnée. Il peut être corrigé chirurgicalement.

Kystes intrasellaires Ce sont des vésicules tapissées d'épithélium situées

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(POMC)

téine précurseure (POMC) d’ACTH, de MSH et autres hormones e cheval génèrent plus de POMC que la pars intermedia normale eurs hypophysaires du cheval, de la pars intermedia, causent un r les tumeurs hypophysaires chez les autres espèces animales,

de l'os sphénoïde, la sella turcica. Une re, la diaphragma sellae, sert de plafond à ne est beaucoup plus mince que celle de ar conséquent, les tumeurs de l'hypophyse ale et peuvent même envahir le troisième

sellae par un orifice au centre de celle-ci.

e (le kyste intra-sellaire est le plus fréquent) one de croissance (GH). Cette déficience

oppement.

n s) rsistance de la portion oro-pharyngienne du canal crânio- du pharynx et peut être assez grand pour causer de la

autour de l'adénohypophyse. Ce sont des restes de la


poche de Rathke (poche hypophysaire) qui se différencient comme si elles faisaient encore partie de l'épithélium de la bouche. Cette persistance affecte plus fréquemment le chien. Les kystes intrasellaires sont présents dans la selle turcique. Il y a deux types de kystes intrasellaires: i) les petits et multiples et ii) les gros et simples ou multiloculaires.

1. Kystes intrasellaires petits et multiples: Relativement fréquent, asymptômatique.

Ce type est particulièrement commun dans le lobe antérieur des chiens brachiocéphaliques. Ils sont habituellement asymptômatiques sauf quand une partie considérable de l'hypophyse est déplacée. Ils peuvent se rupturer et entraîner une réaction inflammatoire sévère. Ils contiennent de la mucine et sont tapissés par un épithélium cylindrique et des cellules à mucus. Rarement, ils entraînent le diabète insipide (par compression de la pars nervosa) et/ou l'atrophie génitale et/ou l'obésité.

2. Kystes intrasellaires simples ou multiloculaires (panhypopituitarisme juvénile). Rares mais les symptômes sont sévères. C’est la cause de nanisme pituitaire chez les chiens. Chez les bergers allemands et d'autres races, les cellules de l’ectoderme oropharyngé de la poche de Rathké ne se différencient pas en cellules normales de la pars distalis. Le résultat final est la présence d’un kyste dans la selle turcique au lieu de l’adénohypophyse. Ce kyste remplace complètement l’adénohypophyse. Cette condition est nommée panhypopituitarisme juvénile ou nanisme pituitaire.

Signes cliniques - Les animaux affectés sont petits (Bergers allemands adulte de 2 kg!!) - gardent leur poil de chiot - puis perdent leur poil (alopécie). - Les plaques de croissance des os longs ne se minéralisent pas. - Plusieurs problèmes endocriniens: hypothyroïdisme et hypoadrénocorticisme. - Peau : hyperkératose, hyperpigmentation (les chiens affectés deviennent brun foncé),

atrophie des glandes sudoripares et sébacées), follicules pileux inactifs (phase télogène), absence des fibres élastiques dans le derme.

Lésions La pars distalis est entièrement remplacée par un gros kyste tapissé par un épithélium pseudostratifié composé de cellules ciliées et de cellules à mucus. Le kyste est rempli de mucine. Il peut comprimer la pars nervosa et la tige infundibulaire et finir par occuper toute l'hypophyse.

b) Déficience en hormone de croissance - Hyposomatotropisme. Aucune lésion n'est visible dans l'hypophyse. Il s'agit d'une condition de l'homme et du chien adulte dans laquelle il y a manque d'hormone de croissance. L'animal (surtout les mâles, Poméraniens, poodles, chow chows et les terriers Airedales) est présenté avec de l'alopécie.

Les autres hormones produites normalement par l’hypophyse sont produites en quantité normale. La lésion causant le manque d'hormone de croissance n'a pas été identifiée mais les lésions cutanées sont semblables à celles observées dans le

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panhypopituitarisme juvénile (dans lequel il y a aussi une déficience de GH) (Voir "Kystes intrasellaires simples"). Traitement: Les animaux répondent à l'administration de GH.

c) Anencéphalie. Absence d'encéphale. L'aplasie de l'hypophyse accompagne l'anencéphalie. Elle peut aussi accompagner la cyclopie. L'anencéphalie avec aplasie hypophysaire entraîne le prolongement de la gestation chez la vache.

d) Causes héréditaires des problèmes de développement hypophysaire (bovins).

Le prolongement de la gestation dû à des causes relevant de l'hypophyse (aplasie adénohypophysaire chez le fœtus) survient chez les Guernsey, Jerseys, Rouges Suédoises (Swedish Red) et les races blanches. L’hypoplasie de l’adénohypohyse entraîne le sous-développement des organes cibles : cortex surrénal, les gonades et les follicules de la thyroide. La gestation (mais non la croissance du fœtus) dure jusqu'à 17 mois et le veau, mort-né, montre fréquemment de l'hypotrichose, de l'hydrocéphalie et des atrésies intestinales. Chez la Jersey, les poils du fœtus arrêtent de se développer à 6-7 mois de gestation. Les pieds sont très grands. C'est probablement l'épuisement du placenta qui finit par mettre un terme à la gestation.

3.3.2 Anomalies de développement dues à un agent toxique. L'ingestion de la plante Veratrum californicum par la brebis gestante, tôt dans la gestation, peut entraîner des malformations graves du système nerveux, de la cyclopie et diverses déformations graves de la face de l’agneau. Dans plusieurs cas, l'hypophyse et l’hypothalamus sont sévèrement déformés ou partiellement absents. Même si l’hypohyse et l’hypothalamus sont présents, l’hypophyse est incapable de sécréter l’ACTH en quantité normale parce que l’hypophyse n’est plus contrôlée par l’hypothalamus parce que ce dernier est endommagé. La gestation est prolongée à cause des anomalies causées à ces deux structures. Ces dommages sont eux-mêmes causés par l’activité stéroïdienne de certains alkaloïdes contenus dans la plante. La parturition est retardée par le même mécanisme dans le cas de l’empoisonnement par Veratrum et dans l’aplasie adénohypophysaire chez le fœtus. Dans ces deux cas, les surrénales du fœtus sont incapables de produire du cortisol en quantité suffisante pour induire la 17 alpha hydroxylase dans le placenta, une enzyme qui convertit la progestérone maternelle en œstrogène. (Les oestrogènes stimulent normalement la synthèse de prostaglandine par l’utérus. Puis normalement, les prostaglandines déclenchent la contraction du myomètre et donc la parturition). Alkaloides -> Hypophyse endommagée -> Surrénales du fœtus -> Cortisol -> 17 hydroxylase (placenta) -> Progestérone (maternel) -> oestrogènes -> prostaglandine utérines -> contractions

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3.4 Inflammation de l'hypophyse L'inflammation de l'hypophyse n'est pas rare chez les ruminants. La condition est plus fréquente chez le mâle, intact ou castré et âgé de 9 mois à 5 ans. Les causes sont variées: bactériémie, sinusite (reliée à l’écornage), otite de l'oreille moyenne sévère, migrations parasitaires, anneaux dans le nez chez les taureaux. Causes: Arcanobacterium ("anciennement" Actinomyces) pyogenes est la bactérie la plus fréquemment isolée. Dans une étude de 20 bovins avec des abcès de l'hypophyse, 15 avaient une infection suppurative concurrente, souvent une sinusite due à l'écornage.

Syndrome ou de Cushing = Cortisol Maladie

L'hypophyse est entourée d'un rete mirabilis. C’est un système de capillaires qui entoure l'hypophyse chez les bovins, ovins, caprins, porcins. Ce système rend facile la localisation

de bactéries à proximité de l'hypophyse. Les infections des sinus nasaux et paranasaux peuvent se propager au rete mirabilis par les veines cérébrales qui n'ont pas de valves, ou par les lymphatiques. Chez le chien, l'aspiration d'épines ou autre matériel végétal cause (rarement) l'inflammation de l'hypophyse.

3.5 Tumeurs de l'hypophyse.

3.5.1 Chien Tumeurs de l'hypophyse: Adénomes et Craniopharyngiomes.

a) Adénomes Les tumeurs sont les anomalies les plus fréquentes de l'hypophyse chez le chien et sont la cause principale du syndrome de Cushing, caractérisé par la surproduction de glucocorticoïdes. Le cortex des surrénales est bilatéralement et diffusément épaissi (hyperplasique). C'est l'hyperadrénocorticisme appelé "dépendant de l'hypophyse". Les signes cliniques sont causés par les effets des glucocorticoides : - glyconéogénèse - lipolyse - catabolisme des protéines - anti-inflammatoires.

La classification des tumeurs de l'hypophyse chez l'homme repose sur 1) des critères fonctionnels déterminés par les tests

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radioimmuns (RIA), par l'immunohistochimie et 2) sur l'aspect morphologique révélé par la microscopie électronique. En médecine vétérinaire, la classification n'est pas aussi développée et repose surtout sur des critères morphologiques (histologiques).

Maladie de Cushing Le syndrome de Cushing est le résultat clinique d'une surexposition au cortisol endogène ou de l'administration prolongée de glucocorticoïdes synthétiques (Cushing iatrogénique) i.e. une augmentation de cortisol due à quelque cause ue ce soit. qLa maladie de Cushing résulte de l'hypersécrétion d'ACTH due le plus souvent à une tumeur de l'hypophyse.

Types et fréquence Les adénomes sont les tumeurs de l'hypophyse les plus fréquentes. L'adénome des cellules chromophobes est de loin le plus commun (75% environ des tumeurs de l'hypophyse) et produit généralement de l'ACTH. Il est suivi de l'adénome acidophile (environ 25% des tumeurs de l'hypophyse) (sécrète de la GH) puis par l'adénome basophile (rare). Le site le plus fréquent est la pars distalis (2/3 des tumeurs) puis la pars intermedia (1/3). Les tumeurs de la pars distalis affectent les chiens brachiocéphaliques alors que les tumeurs de la pars intermedia sont plus fréquentes chez les races de chien non brachiocéphaliques et sont fréquemment cystiques.

Susceptibilité Il n'y a pas de prédisposition de sexe. Les boxers, les Daschunds et les Boston Terriers sont les races plus communément affectées par les tumeurs de la pars distalis).

Signes cliniques La polyurie et la polydipsie sont les signes cliniques les plus fréquents (80 % des cas) d’hyperadrénocorticisme chez le chien. (voir aussi « Lésions ou signes cliniques associées à l’hyperadrénocorticisme » dans la section suivante "Surrénales"). Les signes cliniques résultent 1) de la production d'hormones par la tumeur ou 2) de la pression exercée par la tumeur sur les tissus adjacents, particulièrement sur l'hypothalamus. La quantité d'hormone sécrétée n'est pas proportionnelle à la taille de la tumeur. La tomographie assistée par ordinateur (CAT), utilisée dans certains hôpitaux vétérinaires universitaires (hollandais et américains), a été employée avec succès pour le diagnostic de ces tumeurs. La hauteur de l'hypophyse est la mesure qui détecte le plus précocement l'augmentation de taille de l'hypophyse (J. Endocrinol. 1997: 152:387-394).

Syndrome adipo-génital

Le syndrome adipo-génital est causé par une tumeur de l'hypophyse qui envahit l'hypothalamus et certains noyaux hypothalamiques en particulier. Ces chiens sont obèses et leurs gonades sont atrophiées. Ils peuvent aussi souffrir de diabète insipide.

Hypersomatotropisme (excès d'hormone de croissance (= GH))

Cause acromégalie chez l'adulte; gigantisme chez le jeune. L'acromégalie est un terme clinique pour l'enflure des tissus mous de la face et de l'abdomen.

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Chats: Rares tumeurs de l'hypophyse sécrétant trop d'hormone de croissance. La production excessive d'hormone de croissance (=GH=somatotropine) entraîne l'acromégalie (os des extrémités sont épaissis). En plus de l'acromégalie, la production excessive de GH entraîne le diabète mellitus résistant à l'insuline, la prolifération des cartilages articulaires puis leur dégénérescence (arthropathie), un gain de poids, l'organomégalie et une forme hypertrophique de cardiomyopathie (cardiomégalie). Les chats atteints d'acromégalie sont le plus souvent des mâles âgés de plus de 6 ans.

Signes cliniques: Les chats montrent de la polyphagie, la polydipsie et la polyurie, symptômes associés au diabète sous-jacent. Note : Chez la chienne, l'augmentation pathologique de GH est due le plus souvent à une augmentation de progestérone, soit endogène (pendant le métestrus, = après l’estrus)) soit exogène (acétate de médroxyprogestérone) administré pour prévenir l'estrus, pas à une tumeur de l'hypophyse. L'administration d'acétate de medroxyprogestérone (MPA)) entraîne l'hyperplasie de l'épithélium des canaux de la glande mammaire. L'épithélium hyperplastique de la glande mammaire sécrète alors une substance très semblable à la GH. Chez l'homme, l'acromégalie est reconnue par l'épaississement des os du crâne. Chez les animaux, l'acromégalie est moins facile à reconnaître et l'animal est soumis au vétérinaire pour d'autres raisons.

b) Crâniopharyngiome Rare. Tumeur bénigne des vestiges du canal crânio-pharyngien (voir Kystes). * Habituellement chez les jeunes animaux (chiens). Les signes cliniques reflètent la compression de l'hypothalamus et de l'hypophyse. Étant donné que le crâniopharyngiome survient chez les jeunes animaux, il cause le nanisme (déficience en GH) et/ou le panhypopituitarisme (comme le kyste du canal crâniopharyngien).

3.5.2 Cheval Les tumeurs hypophysaires du cheval surviennent généralement dans la pars intermedia3 . Elles se développent surtout chez les vieilles (>20 ans) juments.

Signes cliniques: Chez le cheval, les tumeurs hypophysaires se manifestent fréquemment sous la forme de la maladie de Cushing accompagnée de sudation anormale, de polyurie, dysphagie, laminite, d'un poil laineux, de pousse exagérée des poils (hirsutisme) due à l'absence de mue (perte de poil saisonnière). Des infections bactériennes et fongiques sont fréquentes. Pathogénèse : On pensait que les signes cliniques (Cushing) dus à ces tumeurs étaient dus à la compression de l'hypothalamus et de l'hypophyse antérieure par l'expansion de la tumeur et on pensait que la tumeur elle-même n'était pas fonctionnelle. Il est maintenant démontré que les "tumeurs du lobe intermédiaire" chez le cheval peuvent produire des peptides dérivés du POMC en grande quantité (voir p. 13).

3Chez l'humain, elles affectent le plus souvent la pars distalis

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Diagnostic : Les niveaux de base de cortisol ne sont pas utiles pour le diagnostic étant donné qu'ils peuvent être élevés, normaux et même généralement plus bas (!!). Il y a souvent hyperinsulinémie et hyperglycémie. ACTH : 10 fois plus élevée que chez les chevaux normaux (JVIM 10:1-6 (1996)) Cortisol: niveaux généralement plus bas que chez les chevaux normaux (JAVMA 211: 79-81 (1997)).

Lésions : Hypophyse : s'il s'agit bien d'une tumeur, celle-ci peut être facilement visible. Elle peut être petite ou encore invisible à l'oeil nu. Quand elle est suffisamment grande, elle peut être blanche ou jaune, multinodulaire. Le tissu tumoral se démarque abruptement du tissu environnant, la pars distalis, qui est compressée. La tumeur englobe la pars nervosa. Surrénales : cortex normal ou modérément hyperplasique.

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4. SURRÉNALES

4.1 Anatomie Les couches de la surrénale visibles macroscopiquement sont le cortex et la médulla. L’hyperfonctionnement du cortex surrénalien est la cause la plus fréquente de trouble endocrinien (« endocrinopathie) » chez les chiens. Il peut être dû à une tumeur à l’hypophyse (85% des cas) ou à une tumeur du cortex des surrénales (15 % des cas). Le cortex est normalement deux fois plus épais que la médulla. S’il est plus mince, on pense à la maladie de Addison. S’il est plus épais, on pense à la maladie de Cushing. Le cortex se subdivise histologiquement en 3 régions: 1. zona glomerulosa produit l'aldostérone. (Noter que la glomerulosa est la couche la plus superficielle, sous la capsule de l'organe). L'aldostérone augmente la réabsorption de Na+ et d'eau et augmente l’excrétion de potassium. La réabsorption de Na+ fait diminuer la concentration sérique de K+ en augmentant l'excrétion urinaire de K+ en échange de Na+ réabsorbé.

(La sécrétion d'aldostérone est contrôlée par la concentration en potassium de l'organisme). Donc, un manque d'aldostérone (i.e. maladie de Addison) entraîne une augmentation de K+ sérique et une perte de sodium, l’effet inverse de la maladie de Cushing.

2. zona fasciculata, qui produit le cortisol (couche du milieu). Cortisol : a) En gros, l’action du cortisol sur les hydrates de carbone, les protéines et les graisses vise à épargner le glucose. Il y a tendance à l’hyperglycémie, et à augmenter la production de glucose. De plus, les glucocorticoides diminuent la synthèse de graisse et augmentent la lypolyse dans le tissu adipeux, ce qui libère les deux composants des lipides: le glycérol et les acides gras. b) le cortisol diminue l’inflammation, les fonctions du système immunitaire et la cicatrisation par une action négative sur la prolifération des fibroblastes et la synthèse de collagène. 3. zona reticularis, qui produit l'androsténédione, un stéroïde sexuel mâle. (L'animal immature n'a pas de zona reticularis) (la zona reticularis est la couche la plus profonde). Résumé: "Sel, Sucre, Sexe = GFR". Contrôle et Régularisation de la sécrétion des couches corticales La sécrétion des zonae fasciculata ("sucre") et reticularis ("sexe") est contrôlée par l'ACTH, pas celle de la glomerulosa ("sel"). (C'est pourquoi il n'y a pas d'augmentation de la sécrétion d'aldostérone quand il y a surproduction d'ACTH dans la maladie de Cushing qui est causées par une tumeur de l’hypophyse). Les mammifères marins sont une exception. En effet, chez ces animaux, la sécrétion d'ACTH fait augmenter la sécrétion de cortisol ET d'aldostérone, apparemment parce que ces animaux ont besoin de régulariser les ions sériques en période de stress (=sécrétion d'ACTH). Durant les stress et maladies graves, l’IL-3 et l’IL-6 stimulent directement la sécrétion de cortisol par la fasciculata. De plus, le TNF alpha et l’IL-6 font relâcher la CRH par l’hypothalamus ou de l’ACTH par l’hypophyse. Le cortex origine du mésoderme. La medulla (à l'intérieur) est fonctionnellement et embryologiquement un organe différent

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totalement différent: elle origine de la crête neurale (neurectoderme). Par contre, le cortex et la médulla sont reliés de très près par leur circulation sanguine. En effet, la médulla reçoit le sang veineux (chargé de cortisol) du cortex et dans la médulla, l’enzyme responsable de la conversion de la norépinéphrine en épinéphrine dépend du cortisol.

4.2 Sécrétion du cortex

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4.3 Lésions du cortex surrénalien

4.3.1 Hémorragies du cortex surrénalien

a) Causes Bactéries Virus Composés toxiques

Bactéries

Les infections bactériennes gram nég: les endotoxines (bactéries gram négatif) activent le complément et le système de coagulation et par-là causeraient ainsi les hémorragies. Certaines bactéries qui circulent dans le sang (bactériémie) sont phagocytées par les macrophages tapissant les sinusoïdes des surrénales. Les macrophages sont incapables de tuer ces bactéries (Salmonella et Actinobacillus equuli chez le cheval et Actinobacillus suis chez le porc) et ceci serait la cause des hémorragies et de la nécrose.

Chez le nouveau-né, les hémorragies du cortex surrénalien surviennent très souvent chez le nouveau-né avec des infections bactériennes généralisées. Elles sont peut-être dues à l'hypoxie.

Virus

Des virus peuvent aussi causer des hémorragies du cortex surrénalien. o Virus Herpès: Les zones de nécrose sont accompagnées d'hémorragies.

Ex.: - les surrénales de veaux souffrant de forme généralisée d'IBR ont des foyers de nécrose dans le cortex et la médulla,

- les avortons équins ont la même lésion dans la rhinopneumonite.

Agents toxiques L'o,p'-DDD (mitotane) détruit le cortex surrénalien. C’est un métabolite du DDT employé pour traiter le syndrome de Cushing. Un surdosage peut causer des hémorragies et de la nécrose laminaire (comme les pelures d'un oignon) de la surrénale corticale. Les dommages corticaux peuvent causer l'hypoadrénocorticisme aigu (maladie de Addison) et causer la mort. Note : les bélugas du Saint-Laurent sont contaminés par le DDT et on trouve des lésions dégénératives au cortex des surrénales chez la plupart des bélugas examinés à la FMV ! Ces lésions pourraient donc être dues à l'o,p'DDD ou à d'autres métabolites de DDT ou d'autres composés organochlorés (méthylsulphones).

4.3.2 Télangiectasie du cortex surrénalien La télangiectasie est une dilatation des sinusoïdes (espaces entre les cellules). Elle est

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fréquente chez les adultes âgés mais n'a pas de signification clinique. On peut la confondre macroscopiquement avec des hémorragies.

4.3.3. Hypoadrénocorticisme (Atrophie cortico-surrénale chez le chien, (Maladie d'Addison)) = le « contraire » du syndrome de Cushing) Définition Le cortex des surrénales ne produit pas assez de minéralocorticoïdes

(aldostérone) et/ou de glucocorticoïdes4.

À gauche: surrénale normale de chien. À droite, cortex atrophié suite à l'administration chronique de progestagène. Clin. Endocrinol. Rijnberk, Kluwer, 1996.

Lésions

- Les trois couches corticales des deux surrénales sont très réduites. - L'hypophyse est hyperplasiée.

Fréquence: rare (la maladie de Addison a été la première maladie endocrine chronique reconnue en médecine). Étiologie: Chien: l’insuffisance corticosurrénalienne se divise en deux groupes,

l'insuffisance primaire et l'insuffisance secondaire. La plus fréquente est l’insuffisance primaire auto-immunitaire.

A) : l'insuffisance primaire: destruction de la surrénale par:

• une maladie auto-immunitaire: la plus fréquente • un composé toxique pour les surrénales (par exemple

o,p' DDD = insuffisance iatrogénique). Note: Dans l'insuffisance primaire, étant donné que les surrénales produisent peu

de glucocorticoïdes, l'hypophyse produit plus d'ACTH.

B) : l'insuffisance secondaire : • un traitement prolongé aux corticostéroïdes (= insuffisance

iatrogénique). Assez fréquent (souvent cas référés) • déficience d'ACTH: inflammation de l'hypophyse, tumeur non

fonctionnelle de l'hypophyse (rare). Note : l'hypophyse produit moins d'ACTH dans l'insuffisance secondaire.

A) INSUFFISANCE CORTICOSURRÉNALE PRIMAIRE (atrophie idiopathique du cortex) Causes

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4 En 1885, Thomas Addison a décrit à Londres la maladie qui porte son nom. «a morbid state, the leading and characteristic features of which are anemia, general languor and debility, remarkable feebleness of the heart’s action, irritability of the stomach and a peculiar change of color of the skin, occurring in connection with a diseased condition of the suprarenal capsules»..”..the two adrenal appeared exceedingly smalland atrophied, so that the disease …appears to have been occasioned by an actual inflammation, that inflammation having destroyed the integrity of the organs, and finally led to their contraction and atrophy”.


1) Immunitaire (la plus fréquente): 75% des cas sont probablement reliés à des problèmes immunitaires: Macro. : la glande est plus petite que normalement. Micro. : des lymphocytes et des plasmocytes infiltrent le cortex surrénalien. Distribution: surtout les chiennes adultes âgées de 2 à 5 ans. La maladie est chronique et le stress précipite des épisodes aigus. Chez l’humain, la femme est aussi plus affectée. Chez l’humain, on pense que la maladie est auto-immunitaire à cause de : 1) la nature des cellules inflammatoires (lymphocytes, plasmocytes. 2) la démonstration d’immunité à médiation cellulaire aux Ag du cortex surrénalien 3) parce qu’on peut causer la maladie chez les animaux de laboratoire en les immunisant avec des extraits de cortex surrénlaien 4) l’identification d’enzymes stéroidogéniques qui servent d’Ag 5) l’association avec d’autres maladies auto-immunitaires spécifiques telle que thyroïdite auto-immunitaire, diabète type I et d’autres. 6) l’association avec des Ag du CMH.

Figure. Pathogenèse de la maladie de Addison d’origine auto-immunitaire. Endocr Rev 23(3) : 327-364 (2003). Les cellules T suppressives (Ts) sont déficientes => les Th sont activées => sécrètent des lymphokines qui activent les cellules T cytotoxiques et les cellules B qui sécrètent des auto Ac anti 21-hydroxylase 21-OH. Les lymphocytes infiltrent les glandes surrénales, les Ac sont détectables dans le sérum, Le dommage qui s’ensuit entretient l’inflammation, initiant ainsi un cercle vicieux. 2) Toxiques : moins fréquentes. - 'o,p'-DDD ou mitotane, un dérivé du DDT, est employé pour le traitement du syndrome de Cushing. Le surdosage malencontreux peut produire la maladie de Addison en détruisant la surrénale. L'o,p'DDD cause d'abord la nécrose des couches plus profondes: la zona reticularis, puis la zona fasciculata et enfin la zona glomerulosa. - Carbadox Le carbadox est un antibactérien aussi employé comme facteur de

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croissance chez les porcs. Il peut causer la dégénérescence du cortex surrénalien. 3) Autres causes de la maladie de Addison (plus rares) Inflammation: tuberculose, histoplasmose, blastomycose Métastases Amyloïde Maladie de Cushing chez la mère.

Pathogénie Chez l’humain, on soupçonne plusieurs facteurs :

- mutation du «gène régulateur autoimmunitaire » ou «autoimmune regulator gene» (AIRE). La mutation causerait l’absence de tolérance aux Ag du moi, peut-être en causant une déficience des cellules T suppressives. - Des CMH spécifiques qui rendent susceptibles à la maladie (mais qui ne sont pas suffisants à eux seuls - Des facteurs environnementaux : infections, médicaments, certains aliments, stress 1) Déficience en aldostérone.

Bien que les hormones produites par les trois couches corticales soient produites en moins grandes quantités, c’est surtout la déficience en aldostérone qui produit les signes cliniques les plus graves. Normalement, l'aldostérone augmente l'excrétion urinaire de potassium et la réabsorption de sodium. Donc, la déficience en aldostérone entraîne:

♦ Hyperkaliémie grave: les reins excrètent moins de potassium, il y a donc rétention de potassium. Le potassium est cardiotoxique, ce qui entraîne la bradycardie et /ou l'hypotension. (Le cœur bat lentement même si le chien effectue un exercice; le chien peut entrer en choc et mourir suite à un exercice, même modéré).

♦ Hyponatrémie et hypernatriurie: réabsorption de sodium diminuée, excrétion urinaire de sodium augmentée. Grave parce que cause encéphalopathie.

♦ Urémie: Suite à l'hypotension, le rein est mal perfusé et le niveau d'urée sérique augmente.

♦ Déshydratation: La polyurie qui résulte de l'hypernatriurie mène à la déshydratation.

Se rappeler que l'hyponatrémie et l'hyperkaliémie ne sont pas vraiment caractéristiques de la maladie d'Addison: elles se voient aussi dans des maladies gastro-intestinales (à cause de l'acidose). Mais les maladies gastro-intestinales sont souvent accompagnées de diarrhée. Pas la maladie d'Addison.

♦ Hypercalcémie: environ le tiers des chiens affectés d’hypoadrénocorticisme. L'hypercalcémie est causée principalement par une rétention de calcium due à la diminution de la filtration glomérulaire. Se rappeler que la maladie de Addison est rare. La cause la plus fréquente d’hypercalcémie chez le chien est le syndrome paranéoplasique, dû à deux types de cancer (voir « pseudohyperparathyroidisme »).

Résumé de l’insuffisance du cortex surrénalien

29 • Dimin. d'Aldostérone → Hyperkaliémie → Hypotension → Hypoperfusion rénale → Urémie, hypercalcémie


2) Déficience en glucocorticoïdes: La déficience en glucocorticoïdes cause

- Hypoglycémie modérée : la diminution de la gluconéogénèse et l’augmentation de la sensibilité à l’insuline -> hypoglycémie modérée -> anorexie, faiblesse, léthargie et vomissement.

- Les niveaux de cortisol sont bas et l'administration diagnostique d'ACTH n'induit pas de réponse.

3) Augmentation d'ACTH Baisse d’aldostérone et de glucocorticoides -> Baisse de rétroaction négative sur l’hypophyse -> Augmentation d'ACTH et de MSH -> augmentation de production de mélanine par les mélanocytes = hyperpigmentation de la peau.

B) INSUFFISANCE CORTICOSURRÉNALE SECONDAIRE 1) Stéroïdes exogènes : Un traitement aux glucocorticoïdes pour une maladie de

peau par exemple, produit l’atrophie du cortex surrénalien. La disparition des signes cliniques après le retrait du traitement aux glucocorticoides (6 semaines) prend du temps. La disparition complète prend jusqu'à 12 semaines (JAAHA 35:200, 1999).

Se rappeler aussi que les traitements prolongés aux stéroïdes anabolisants (stanozolol) sont courants chez les chevaux de course. Lorsqu'ils se terminent abruptement, ils causent une insuffisance surrénalienne due à l'atrophie du cortex surrénal. (Le stanozolol est aussi employé pour le traitement de l'arthrite, de l'insuffisance rénale chronique chez les chiens et les chats, de gingivite et stomatite chez le chat. Il est aussi hépatotoxique chez le chien et chat (JAVMA 217:681 (2000)).

Macroscopiquement, les surrénales sont petites (atrophiées). La capsule est très épaissie à cause de l'atrophie du cortex et l'accumulation de matériel capsulaire. Ce matériel capsulaire peut être confondu avec un cortex d'épaisseur normale lors de l'examen macroscopique. Microscopiquement, le cortex est infiltré par des lymphocytes et des macrophages contenant de la céroide. La zona glomerulosa persiste longtemps après que la zona fasciculata disparaît.

2) Déficience d'ACTH: inflammation de l'hypophyse, tumeur non fonctionnelle de l'hypophyse (rare). Seules la fasciculata et la reticularis sont atrophiées (parce que la glomerulosa n’est pas sous le contrôle de l’hypophyse, sauf chez les mammifères marins).

4.3.4 Hyperadrénocorticisme (entraîne le syndrome de Cushing = le « contraire» fonctionnel de la maladie de Addison) (Voir Hypophyse – Maladie de Cushing) Endocrinopathie fréquente (et donc importante) chez le chien. Rare chez le chat.

Étiologie Il y a trop de cortisol en circulation parce que le cortex surrénalien en produit trop. Note: La surproduction de minéralocorticoïdes par le cortex surrénalien n'a pas été rapportée chez les animaux dans l'hyperadrénocorticisme. (Elle survient assez souvent chez l'humain). Ceci s'explique pour au moins deux

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raisons: - la zona glomerulosa n'est pas sous le contrôle de l'ACTH. - la zona glomerulosa constitue 70 % du cortex

L'hyperadrénocorticisme dû à une tumeur de l'hypophyse (le plus fréquent) affecte surtout les petits chiens entre 7 et 9 ans (Dachshunds, Boston Terriers, Poodles, Boxers, Beagles).

L'hyperadrénocorticisme dû à une tumeur de la surrénale affecte les chiens plus vieux (9-13 ans) et de races plus grandes (Voir Hypophyse).

Causes les plus fréquentes : 1) l'adénome hypophysaire surrénalo-corticotrophe (pars distalis) sécrétant de

l'ACTH ou une substance avec une activité d'ACTH (80% des chiens souffrant d'hyperadrénocorticisme). Voir Hypophyse

2) l'adénome du cortex surrénal (15% des chiens souffrant d'hyperadrénocorticisme)

3) l'hyperadrénocorticisme (hypothalamique) idiopathique.

Adénome hypophysaire (maladie de Cushing) L'adénome hypophysaire (pars distalis) est la cause la plus fréquente d'hyperadrénocorticisme chez le chien.5 (Voir Hypophyse – Maladie de Cushing). Il cause une hyperplasie cortico-surrénalienne bilatérale. Il n'y a pas de relation entre la taille de la masse tumorale et la sévérité des signes cliniques. Si la tumeur est grosse, il y a compression de la cavité infundibulaire et remplacement éventuel de l'hypothalamus et du thalamus par la tumeur hypophysaire (parce que la diaphragma sellae est incomplète chez le chien). L'épaississement du cortex surrénal associé avec cette lésion hypophysaire peut être diffus, nodulaire ou les deux, mais la couleur du cortex demeure normale. Les niveaux d'ACTH sont élevés.6

Adénome du cortex surrénal (syndrome de Cushing)

L'adénome est une cause moins fréquente d'hyperadrénocorticisme. Au total, les tumeurs adrénocorticales sont présentes chez 10-20% des chiens souffrant d'hyperadrénocorticisme. L'adénome corticosurrénal sécrète du cortisol de façon autonome: il est le plus souvent unilatéral.

Il y a atrophie du cortex de la surrénale contra-latérale, atrophie du cortex non adénomateux sur la glande affectée et atrophie de la pars distalis de l'adénohypophyse. La tumeur libère beaucoup de cortisol, ce qui a un effet négatif sur l'hypophyse: le niveau d'ACTH est bas.

6On a rapporté récemment que 50% des opossums brésiliens à queue courte de plus de 18 mois souffrent d'adénome hypophysaire. Cet animal pourrait servir de modèle d'étude pour la maladie chez l'homme et le chien. Vet. Pathol. 31: 377-379 (1994).

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Chat: l'hyperadrénocorticisme est rare chez le chat. Signes cliniques (chat): comme chez le chien: faiblesse musculaire, abdomen qui pend, peau fragile qui se déchire facilement. Hépatomégalie, alopécie, déchirures cutanées, obésité. La polydipsie, polyurie, polyphagie sont reliées au diabète sucré qui affecte 80 % des chats avec hyperadrénocorticisme (JAVMA 217:691-694, 2000).

Furet: L'hyperadrénocorticisme est une maladie fréquente chez le furet (animal de compagnie de plus en plus fréquent au Québec). Animaux affectés: surtout femelle castrée, âgée. Cause: le plus souvent un adénome (56 % des cas) ou carcinome surrénalien (26 % des cas). Les tumeurs du cortex surrénalien sont les deuxièmes tumeurs les plus fréquentes chez le furet domestique après les insulinomes. Particularités: Chez le furet, la tumeur adrénocorticale sécrète des stéroïdes sexuels, et non des glucocorticoïdes. Les oestrogènes sécrétés par la tumeur peuvent, comme chez le furet femelle normal en chaleur, causer la suppression de la moelle osseuse et donc une anémie fatale. Les stéroides sexuels sont: l'estradiol, le 17 alpha-hydroxyprogestérone (17-OHP), l'androstenedione et le sulfate de dehydroepiandrosterone (DHEA). Signes cliniques: • Alopécie, prurit chez le tiers des furets affectés (noter que dans les maladies

endocrines de la peau, en général, chez toutes les espèces, y compris l'humain, il n'y a pas de prurit). Développement et hyperplasie mammaires.

• Femelles: vulve enflée • Mâles: blocage urinaire (muqueuse uréthrale épaissie, kystes de la prostate,

métaplasie pavimenteuse de l'épithélium des canaux de la prostate). • Aplasie de la moelle osseuse => anémie et même mort Pathogénie: les furets mâles et femelles castrés en bas âge (2 à 4 mois) sont surtout atteints. La fréquence de cette maladie chez le furet pourrait être due à : 1) la castration en bas âge. La FSH et la LH sont produites en excès par l’hypophyse à cause de l’absence de rétroaction absence négative parce que les gonades ont été enlevées. Il y aurait alors une stimulation chronique de la couche reticularis du cortex surrénalien qui stimulées par la LH se mettent à produire plus de stéroïdes sexuels. Dans les tumeurs du cortex surrénalien du furet et de l’humain on a déterminé que les cellules adrénocorticales expriment (anormalement) des récepteurs à la LH (Mol Cell Endocrinol 2002 :197 :117 (2002)). 2) la longue photopériode, parce que les furets sont gardés dans les maisons, pourrait aussi contribuer à la pathogénie. (Les cycles de lumière plus longs que 8 heures stimulent la libération de gonadotropin releasing hormone (GnRH) et de LH chez le furet).

Dxiel:

o Femelle intacte ou tissu ovarien subsistant après ovariectomie. o La femelle furet intacte en chaleur et non accouplée reste en chaleur et perd

son poil. Alopécie saisonnière (surtout queue).

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o Ectoparasites o Allergies o Blocage urinaire (calculs).

Hyperadrénocorticisme (hypothalamique) idiopathique Cette condition affecte le plus souvent les poodles et occasionnellement d'autres races. Il y a hyperplasie nodulaire ou diffuse des cellules sécrétrices dans la zona fasciculata principalement. Il semblerait que l'hypothalamus des animaux affectés est insensible au feed-back négatif secondaire à l'augmentation de cortisol. La lésion primaire se situe donc probablement au niveau de l'hypothalamus. L'ACTH est donc produite en quantité normale parce que l'hypophyse est stimulée par la CRH même s’il y a assez de cortisol en circulation. Syndrome de Cushing iatrogénique

Le syndrome de Cushing peut être causé par l'administration prolongée de stéroïdes. (Le cortex surrénalien produit alors moins de cortisol; il n'y a pas d'hyperadrénocorticisme).

Sécrétion ectopique d'ACTH

Démontré seulement chez l'humain (10-15% des cas d'hyperadrénocorticisme). L'ACTH peut être aussi sécrétée (anormalement) de façon ectopique. L'ACTH ou une substance ayant la même action est sécrétée de façon impropre par des tumeurs autres que des tumeurs de l'hypophyse. La sécrétion d'ACTH n'est pas stoppée par l'injection de glucocorticoïde.

b) Lésions / signes cliniques associés à l'hyperadrénocorticisme Chien de petite race qui perd son poil des deux côtés, (sans se gratter), avec un gros ventre qui pend, qui urine, boit et mange beaucoup, qui a de grosses surrénales (observées par échographie).

Les signes cliniques apparaissent lentement et la plupart sont dus à l'excès de glucocorticoïdes. - Les glucocorticoïdes augmentent la lipolyse (destruction des lipides) et la

protéolyse (destruction des protéines). Les acides gras et les acides aminés résultant de ces destructions servent à faire du glucose.

- Les glucocorticoïdes imitent l'aldostérone : le potassium plasmatique est perdu dans l'urine.

Glucocorticoïdes - augmentation de synthèse de glucose par le foie

(par la néoglucogénèse: glucose synthétisé à partir de substrats qui ne sont pas des hydrates de carbone, tels que les acides aminés et les acides gras).

(sous plusieurs aspects, les glucocorticoïdes font le contraire de l'insuline et donc prédisposent au diabète sucré).

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La gluconéogénèse se fait aux dépens des protéines. Chez le chien, ceci donne de l'obésité centripète (le gras s'accumule au niveau de l'abdomen) et l'atrophie de la peau et des annexes (follicules pileux et glandes cutanées).

1. Polyurie et polydipsie

La polyurie et la polydipsie sont les premiers signes cliniques à apparaître dans l'hyperadrénocorticisme canin et ils se développent dans 80% des cas.

Pathogénie:

1.1. Excès de cortisol. Le cortisol a un léger effet minéralocorticoïde (réabsorption

de sodium, excrétion de potassium). De plus, l'excès de cortisol augmente le taux de filtration glomérulaire (GFR) et diminue la réponse des cellules tubulaires distales à l'ADH. Il produit donc la polyurie avec polydipsie secondaire. Il peut y avoir aussi inactivation accélérée de l'ADH. Par conséquent, le sodium est retenu et le potassium perdu. La diurèse hyperglycémique osmotique ne contribue pas à la polyurie chez le chien étant donné que 85 % des chiens avec hyperadrénocorticisme n'ont pas de diabète sucré (contrairement aux chats). (Les chiens avec hyperadrénocorticisme ont donc des concentrations sanguines normales ou peu élevées de glucose). Chez le chat, la situation est différente: le chat est beaucoup plus porté que le chien à faire du diabète suite à des niveaux élevés de glucocorticoïdes. L'hyperglycémie due à l'hyperadrénocorticisme cause la polyurie.

1.2. Adénome chromophobe.

Cette tumeur peut comprimer les noyaux thalamiques et les axones non myélinisés originant des noyaux supra-optiques. La compression de ces axones nuit au (ou empêche) le flux de l'ADH des neurones hypothalamiques des noyaux supra-optiques à la neurohypophyse.

1.3. Déplétion prolongée de potassium. La perte prolongée de potassium

endommage d'abord les mitochondries des cellules des canaux collecteurs rénaux. Une pyélonéphrite secondaire peut se développer secondairement.

2. Polyphagie

La polyphagie est peut-être due à l'hypercortisolémie (action directe des glucocorticoïdes sur le centre de l'appétit de l'hypothalamus) ou encore à la compression des centres nerveux de l'appétit par une grosse tumeur hypophysaire. Le cortisol pourrait aussi produire un diabète sous-clinique, les cellules deviennent incapables d'utiliser le glucose et l'appétit augmente. 3. Faiblesse musculaire et atrophie.

3.1 Atrophie musculaire. Elle est probablement due à a) l'augmentation du

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catabolisme des protéines et b) à la diminution de la synthèse protéique, toutes les deux étant dictées par l'élévation des niveaux de cortisol.

3.2. Faiblesse musculaire. Elle est due aux bas niveaux de potassium et aux niveaux élevés de glucocorticoïdes. Les corticostéroïdes inactivent les phosphorylases. Les phosphorylases sont nécessaires dans la glycolyse anaérobique qui est la source d’énergie prédominante dans les fibres musculaires type II. Ces fibres musculaires s'atrophient et se nécrosent.

3.3 Myotonie. La myotonie (contraction d'un muscle qui persiste après l'arrêt d'un effort volontaire) survient quelques fois dans l'hyperadrénocorticisme. Des changements dégénératifs légers ont été observés dans des biopsies de muscles et dans les nerfs innervant ces muscles chez les animaux affectés. Ce patron de lésions suggère une myopathie ayant une composante neurogénique. La cause exacte n'a pas été déterminée.

4. Abdomen pendulaire

4.1 L'abdomen pendulaire serait dû à la faiblesse musculaire qui cause la relaxation de l'abdomen et la lordose.

4.2 La distribution centripète du gras (autour des organes) est due à la redistribution des lipides (la quantité totale de gras corporel ne change pas). Les lipides sont mobilisés à partir des tissus sensibles aux stéroïdes. Ils sont aussi déposés dans l'abdomen (dans le mésentère et autour du rein). La déposition de gras dans le mésentère contribue à l'aspect penduleux de l'abdomen. La néoglucogénèse (induite par les glucocorticoïdes) entraîne l’hyperglycémie, qui suscite une élévation des niveaux d’insuline dans le sang. L’hyperinsulinisme qui résulte entraîne la lipogénèse (synthèse de lipides dans les adipocytes).

4.3 Chez le chien, le foie est très gros (hépatomégalie) à cause de la déposition de glycogène et de gras dans les hépatocytes. Les hépatocytes centrolobulaires montrent de la dégénérescence hydropique ou peuvent être très vacuolés. L'hépatopathie due aux stéroïdes est réversible mais peut prendre des semaines ou des mois pour se résoudre (les chats souffrant d'hyperadréno-corticisme ne montrent pas d'hépatopathie). A l'échographie, le foie est plus dense que normalement (hyperéchoique) à cause des vacuoles contenues dans les hépatocytes.

4.4 La vessie est dilatée par la grande quantité d'urine, par la faiblesse de ses parois (faiblesse musculaire, diminution de la synthèse protéique) et elle est incapable de se vider complètement.

5. Lésions cutanées

5.1 La peau est mince comme du papier! L'épiderme et l'appareil pilo-sébacé sont très atrophiés. Cause : Les glucocorticoides inhibent la synthèse des protéines (le collagène est une protéine) et en plus augmentent la destruction (catabolisme) des protéines par les fibroblastes du derme.

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5.2. L'alopécie (chez le chien, pas chez le chat) est due à l'accumulation de kératine dans les follicules pileux atrophiés. Cette accumulation brise l'attachement du corps pileux et celui-ci se déloge alors facilement. Ce


phénomène débute habituellement dans les régions vulnérables à l'usure mécanique. La distribution de l'alopécie devient progressivement symétrique et bilatérale, comme toutes les alopécies dues à des dermatoses endocrines.

5.3 L'hyperpigmentation de la peau (peau foncée) est due à l'accroissement du nombre de mélanocytes dans la couche basale de l'épithélium et dans le derme. Ce processus est particulièrement frappant chez les chiens avec des adénomes de la pituitaire sécrétant de l'ACTH. Il est probablement secondaire à la libération de facteurs stimulant la libération de mélanine.

5.4 La minéralisation de la peau (calcinosis cutis) (à peu près 90% des animaux souffrant d'hyperadrénocorticisme). Elle survient habituellement le long de la ligne médiane dorsale, ventralement sur l'abdomen et quelques fois à l'aine. Les sels minéraux se déposent le long des fibres de collagène et d'élastine dans le derme. La minéralisation serait due à l'action catabolique du cortisol sur les protéines et à son action néoglucogénique qui, ensemble, réarrangent la structure moléculaire du collagène et de l'élastine. Ce réarrangement mène à la formation d'un environnement particulier dans la peau qui attire et lie le calcium. La minéralisation survient aussi dans d'autres régions du corps (poumons muscles et paroi gastrique). Les concentrations sériques de calcium et de phopshore sont normales.

6. Ostéoporose Observée chez les patients humains et les animaux affectés chroniquement. Le changement est habituellement modéré et n'occasionne pas de fractures. Les glucocorticoïdes réduisent la formation de l'os parce que : - Ils diminuent l'ostéoblastogenèse (les précurseurs des ostéoblastes se

différencient en moins grand nombre) - Ils causent l'apoptose des ostéoblastes et ostéocytes

7. Hypertrophie du clitoris / atrophie testiculaire

Chez le chien normal, la production ovarienne d'androgènes est normalement peu élevée. Les surrénales produisent une bonne partie des androgènes. Dans l'hyperadrénocorticisme, les surrénales produisent beaucoup plus de précurseurs d'androgènes, qui sont activés dans le tissu périphérique. Les androgènes ainsi produits inhibent la sécrétion des gonadotropines par l'hypophyse.

Les chiennes peuvent montrer de l'anoestrus (le cortisol exerce un effet négatif sur la libération de gonadotropines par l'hypophyse). Elles peuvent aussi développer l'hypertrophie du clitoris à cause de la surproduction d'androgène. Les mâles peuvent démontrer une atrophie testiculaire pour la même raison (effet négatif de la sécrétion d'androgènes par les surrénales sur l'hypophyse).

8. Infections du tractus urinaire, urolithiase

Les infections du tractus urinaire (incluant les pyélonéphrites) sont fréquentes dans l'hyperadrénocorticisme, probablement à cause de l'immunosuppression induite par l'augmentation du cortisol qui inhibe (entre autres effets) la migration des neutrophiles et des macrophages. L'infection chronique du tractus urinaire prédispose aux struvites et l'augmentation de l'excrétion de calcium prédispose aux urolithes à base de calcium.

9. Pancréatite aiguë

Les glucocorticoïdes augmentent la viscosité des sécrétions pancréatiques et prédisposeraient ainsi à la nécrose pancréatique aiguë.

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10. Insuffisance cardiaque

L'insuffisance cardiaque est probablement secondaire à une diminution des protéines dans le myocarde et à de faibles niveaux de potassium sérique. Une déficience de potassium entraîne de la tachycardie, la dilatation cardiaque, un rythme de galop et finalement l'arrêt cardiaque. Attention cependant, car le potassium sérique n'est pas un indicateur précis du niveau de potassium musculaire, du moins dans cette maladie.

11. Thromboembolisme pulmonaire

Complication rare. L'hyperadrénocorticisme prédispose les chiens au thromboembolisme pulmonaire. En effet le sang coagule plus facilement que d'habitude à cause des changements suivants: production d'une antithrombine III non fonctionnelle, une perte accrue d'antithrombine III dans l'urine et une augmentation des facteurs plasmatiques de coagulation II, V, VII, IX et X, du fibrinogène et du plasminogène.

c) Diagnostic de la cause d’hyperadrécnocorticisme Plusieurs tests reposent sur la base suivante: Dans l'hyperadrénocorticisme dépendant de l'hypophyse, la sécrétion d'ACTH (par l'hypophyse) et de glucocorticoïdes (par les surrénales) n'est pas inhibée par l'injection de glucorticoides (dexaméthasone) (alors qu'elle le devrait). Alors, pour le diagnostic, on mesure les concentrations plasmatiques de cortisol de base puis après la suppression par injection de dexaméthasone et après stimulation par injection d’ACTH.

Tests de criblage pour déterminer si il y a hyperadrénocorticisme. 1) Test de suppression par faible dose de dexaméthasone7. C’est le test le plus fréquent. Le niveau de cortisol ne baisse pas (alors qu'il le devrait à cause de la rétroaction négative) après injection d’une faible dose de dexaméthasone. (Les grosses tumeurs hypophysaires sont plus résistantes à l'injection de glucocorticoïdes que les petites). 2) Test de stimulation à l’ACTH 8. Le niveau de cortisol augmente énormément si on injecte de l'ACTH.

Tests spécifiques pour déterminer la cause de l’hyperadrénocorticisme Ces tests sont pratiqués après que l'hyperadrénocorticisme est diagnostiqué par les tests de criblage. On détermine alors si l'hyperadrénocorticisme dépend d'une tumeur hypophysaire (c'est le cas le plus fréquent) ou d'une tumeur de la surrénale. 1) Test de suppression par des doses élevées de dexaméthasone (0.1 mg/kg): une dose élevée de glucocorticoïde devrait parvenir à faire diminuer la production d'ACTH par l'hypophyse tumorale même si les cellules tumorales sont moins sensibles au rétrocontrôle négatif. Suite à la diminution (temporaire) de la production d'ACTH, les surrénales devraient sécréter moins de cortisol. Par contre, une tumeur du cortex surrénal demeurera insensible à ce test et le niveau de cortisol sérique ne diminuera pas.

2) Radiographie abdominale, ultrasonographie et autres… Récemment, quelques hôpitaux ont commencé à employer la tomographie assistée par ordinateur pour détecter l'augmentation

7 Test de suppression par faible dose de dexaméthasone: ce test identifie correctement 95% des cas d'hyperadrénocorticisme.

8Ce test est relativement peu fiable: il identifie correctement 85% des chiens souffrant d'hyperadrénocorticisme causé par l'hypophyse et seulement 50 à 60% des chiens souffrant d'hyperadrénocorticisme dû à des tumeurs du cortex.

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de volume de l'hypophyse (tumeur). La hauteur de l'hypophyse est la mesure la plus sensible.

3) Concentration d'ACTH: Chez les chiens souffrant de tumeurs surrénales, les concentrations d'ACTH sont basses. Chez les chiens souffrant de tumeurs hypophysaires, les niveaux d'ACTH sont élevés. 9

4) Biochimie clinique Urine: rapport cortisol:créatinine à partir d'un seul échantillon d'urine (moins coûteux pour le client comparé aux autres tests). Un chien ayant un rapport cortisol:créatinine normal n'a probablement pas de Cushing. Par contre, plusieurs maladies causent entraînent l'élévation de ce rapport (le test est sensible mais peu spécifique).10 Cholestérol élevé: par l'action lipolytique des glucocorticoïdes Cortisol sérique élevé (pas chez le furet) Glucose : modérément élevé. Phosphatase alcaline : élevée chez 85% des chiens avec hyperadrénocorticisme. Les glucocorticoïdes font augmenter la production hépatique d'un isoenzyme de la phosphatase alcaline.11 Hématologie Hémogramme de stress: leucocytose due à une neutrophilie légère et à une monocytose. Aussi: éosinopénie, lymphopénie (stress).

d) Causes fréquentes de mort dans l'hyperadrénocorticisme La mort peut survenir de 6 mois à deux ans après le début de la maladie. Elle peut être due à l'insuffisance cardiaque12, à la septicémie (secondaire à l'effet anti-inflammatoire du cortisol), à toutes sortes d'infections opportunistes (cystite, abcès, pyothorax) qui peuvent être dues aussi au diabète mellitus coexistant. Les plaies sont lentes à cicatriser (à cause de l'effet catabolique du cortisol). La mort peut aussi survenir suite au coma diabétique. Le coma n'est pas dû à un seul facteur mais il est secondaire à la déshydratation cellulaire, à la réduction de l'apport sanguin au cerveau, à une insuffisance rénale et à l'acidose. Le thromboembolisme pulmonaire peut causer la mort (rarement).

4.3.5 Lésions prolifératives du cortex surrénalien sans hyperadrénocorticisme

1) Hyperplasie nodulaire du cortex surrénal. Cette lésion est distincte de l'adénome cortical. Elle affecte la moitié des chiens âgés

de plus de 10 ans et elle n'est pas nécessairement associée à l'hyperadrénocorticisme.

2) Adénomes: Les adénomes sont fréquents chez les vieux chiens (et le plus souvent sans 9La détermination des niveaux plasmatiques d'ACTH est le meilleur test mais il est cher, et n'est disponible qu'en peu d'endroits. De plus, l'échantillon doit être rapidement centrifugé, puis congelé à -40oC, ce qui n'est pas pratique en clinique.

10Atttention! les chiens qui souffrent de polyurie (sans hyperadrénocorticisme) montrent aussi une élévation de ce rapport.

11Attention! Plusieurs maladies intra-hépatiques et extra-hépatiques, l'administration de glucocorticoïdes et d'anticonvulsifs, la croissance du squelette, l'hyperparathyroïdisme secondaire et des tumeurs osseuses peuvent toutes causer une élévation de la PA.

12Chez l'humain, environ 20% des patients avec hyperadrénocorticisme non traités développent une insuffisance cardiaque congestive. L'hypertension, une caractéristique du syndrome de Cushing chez les humains, contribuerait au développement de cette lésion.

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hyperadrénocorticisme) et occasionnels chez les chevaux, bovins, ovins. 3) Adénocarcinomes. Rares chez tous les animaux domestiques. Souvent bilatéraux (affectent les deux surrénales).

Les bovins sont les plus souvent affectés. Ces tumeurs sont situées habituellement dans le cortex droit mais elles peuvent être bilatérales. Elles commencent généralement à un pôle et elles peuvent remplacer la glande complètement.

Les métastases surviennent par voie lymphatique et elles s'implantent dans le foie, les poumons, les reins et les nœuds lymphatiques mésentériques. La tumeur envahit souvent la veine surrénale et de là, croît dans la veine cave caudale vers le cœur.

4.4 Lésions prolifératives de la médulla : hyperplasie et tumeurs (phéochromocytomes)

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La médulla surrénalienne peut être considérée comme un ensemble de neurones sympathiques postganglionnaires sans axones. Cependant, par contraste avec la plupart des neurones postganglionnaires sympathiques qui libèrent de la norépinéprine, les neurones de la médulla surrénalienne libèrent surtout de l'épinéphrine (adrénaline). Une deuxième différence est que les neurones postganglionnaires sympathiques libèrent la norépinéphrine dans les espaces synaptiques alors que les cellules de la médulla la libèrent directement dans la circulation. Phéochromocytomes (Phaios = brun; chromo: couleur; cyto: cellules). Rarement diagnostiqués cliniquement (surtout à la nécropsie...). Chez le chien, 50% des phéochromocytomes sont malins (= métastasient et tuent). Signes cliniques: vagues: anorexie, dépression, faiblesse. Plus spécifiques sont: halètement, faiblesse, tachycardie, polyurie et hypertension. Ces tumeurs sont très vascularisées, comme leur tissu d'origine (pour la sécrétion efficace de leur produit dans le sang). C’est pourquoi leur rupture peut produire une hémorragie massive intra-abdominale et la résection chirurgicale est dangereuse. Lésions: À la nécropsie, on trouve une masse dans la surrénale (ou à l'extérieur si la masse est volumineuse). La masse est jaune à brune (seule caractéristique à l'œil) et est composée de cellules évoquant les cellules de la médulla: polygonales, cytoplasme finement granulaire, arrangées en îlots. Quand on applique une solution de dichromate de potassium, la tumeur devient brune (d'où son nom) parce que les catécholamines sont oxydées par le sel de chrome. Il existe chez les taureaux un syndrome néoplasique endocrinien bien particulier. Les taureaux affectés développent des tumeurs des cellules C (cellules produisant la calcitonine) de la thyroide et des phéochromocytomes.

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5. THYROÏDE

5.1 Anatomie Dans l'embryon, la thyroïde se développe à partir d'une évagination tubulaire de la racine de la langue. Ce "tube" constitue le canal thyréoglosse. La thyroïde normale du chien mesure 2 cm x 1 cm et il est normalement difficile de la palper. Note : les parathyroïdes externes sont localisées dans la capsule de la thyroïde. Les parathyroïdes internes sont dans le tissu thyroïdien (important lors de thyroïdectomie).

5.2 Hormones thyroïdiennes (iodothyronines).

Aperçu : L’assemblage des hormones produites par la thyroïde se fait à l'extérieur des cellules qui produisent ces hormones, une caractéristique unique parmi tous les organes endocrins. La cellule folliculaire capte l’iode à partir du sang à la membrane baso-latérale, les transporte rapidement contre un gradient de concentration vers la lumière folliculaire (l’iode est donc transporté d’ « un bord à l’autre » de la cellule). Là l’iode est oxydée par la peroxydase dans les microvilli de la

surface apicale en iode réactive (I2). Dans la lumière du follicule, l’iode oxydée se lie à la thyroglobuline. Ultérieurement, la thyroglobuline est réabsorbée par le thyrocyte et la T3 et la T4 sont extraites de la thyroglobuline sous l’influence de la TSH. Iode : l’iode inhibe la thyroïde. Cette inhibition se fait par différents mécanismes, le plus important est la diminution de la réponse à la TSH. Certains composés (comme le perchlorate) inhibent l’effet inhibiteur de l’iode. Ces composés stimulent donc la thyroïde, ce qui peut causer le goître (voir Goître 5.4.8). Thyroxines (T3 et T4) : Il y a deux iodothyronines, T3 et T4. La thyroïde sécrète surtout la T4. Les deux protéines sont insolubles dans l'eau, contrairement aux autres hormones protéiques. Elles requièrent donc des protéines qui les lient afin d'être transportées à leur site d'action cellulaire, qui sont les récepteurs situés dans les noyaux de chaque cellule.

T4 (thyroxine, tetraiodothyronine): a quatre atomes d'iode. Elle est peu ou pas active dans les tissus autres que la thyroïde mais elle exerce quand même une rétroaction négative sur l'hypothalamus. Dans les tissus autres que la thyroïde, elle perd un atome d'iode et devient la T3 (trois atomes d'iode) qui elle est active : à l’intérieur de la cellule cible, dans le noyau, la T3 se lie à son récepteur (nucléaire). La T3 provient donc de la déiodination de la T4.

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T3 (triiodothyronine): a trois atomes d'iode. C’est la forme active. C’est elle qui stimule l'utilisation d'oxygène et la production de chaleur dans chaque cellule du corps. Seule la T3 peut lier le récepteur intra-nucléaire.

Tissu cible

Déodination T4 (peu active) T3 (active) reverse T3 (inactive)

Synthèse de T3 et T4 : L'iode présent dans le sang est capté par les cellules folliculaires de la thyroïde à leur surface baso-cellulaire. Une fois dans la cellule, l'iode inorganique (inerte) est transporté à la membrane apicale, dans les microvilli (près de la colloïde), où il rejoint la thyroglobuline et où il est oxydé par la peroxydase (H2O2), en présence de peroxyde d'hydrogène, pour pouvoir réagir et se combiner avec l’acide aminé tyrosine qui compose la thyroglobuline. C’est l’iodination de la thyroglobuline. (La peroxydase est donc essentielle à la synthèse des hormones thyroïdiennes). La thyroglobuline, formée dans le cytosol de la cellule folliculaire, est iodinée dans les microvilli. La thyroglobuline iodée est entreposée dans la colloide, dans la lumière du follicule.

TG : thyroglobuline DIT : diiodotyrosine MIT : monoiodotyrosine 42

Mécanisme de libération de T3 et T4 dans le sang


Actions de la T3 et la T4 : bien qu’elle soit un peptide (une hormone protéinique), la T3 se comporte comme les glucocorticoïdes : elle se lie à des protéines du cytosol puis à des récepteurs nucléaires (comme les glucocorticoides), ce qui cause ses effets lents et systémiques. Elle se lie aussi à des récepteurs de la membrane interne des mitochondries, ce qui cause l’activation rapide du métabolisme (phosphorylation oxydative).

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Gs : Sous unité Gs de protéine G, stimule l’adénylyl cyclase Gi : sous unité Gi de protéine G, inhible l’adénylyl cyclase. Ac : adénylyl cyclase R TSH : récepteur de TSH RI : récepteur d’iode

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Mécanisme d’action de la TSH sur l’épithélium folliculaire de la thyroïde. Au repos, GDP est lié à la sous-unité alpha de la protéine G. La TSH se lie au récepteur de TSH (1). Le complexe lie et active la protéine G (2). La GDP lié à la sous-unité beta de la protéine G est échangée pour la GTP (3). La sous-unité alpha de la protéine G se dissocie alors de la sous-unité beta et lie l’enzyme adénylate cyclase qui est activé. Cette enzyme activé synthétise de l’AMPc qui active la protéine kinase A. Inactivation : la GTP est hydrolysée en GDP (6). La sous-unité alpha se réassocie avec la beta et le tout revient au repos.

TSH

Adenylate cyclase


L'hypothalamus sécrète une hormone (TRH) qui stimule la sécrétion de thyrotropine (TSH) par l'hypophyse. La thyroïde est sous le contrôle de la TSH (voir figure). La TSH lie le récepteur de TSH (TSH-R), situé à la surface basale des thyrocytes. Le TSH-R est couplé aux protéines G. Il y a 4 familles principales de protéines G classées selon leur sous-unité alpha. La sous-famille Gi inhibe l'adénylyl cyclase et donc diminue la quantité d'AMPc dans la cellule, ce qui inhibe la croissance de la cellule. La sous-unité Gs stimule l'adénylyl cyclase ce qui augmente la quantité d'AMPc. L’AMPc se lie à la protéine kinase A (PKA) et l’active -> la PKA activée -> phosphorylation d’autres protéines kinases qui à leur tour phosphorylent d'autres protéines qui... (encore une cascade !!). Important: L’hyperthyroidisme chez le chat peut être du à une mutation dans la sous-unité Gs alpha (Voir Hyperthyroïdisme félin, section 5.5.4). Chez l’humain, l’hyperthyroidisme causé par les adénomes thyroidiens ou certaines formes de goître sont causés, comme chez le chat par une mutation dans la sous-unité Gs alpha ou (non comme chez le chat) une mutation dans le récepteur à TSH. Résumé : la PKA est responsable d’une grande partie des effets de l’AMPc qui lui est responsable d’une grande partie des effets de la TSH. L'effet net de l'augmentation de la TSH (et donc de l’augmentation d’AMPc et donc de l‘augmentation de la PKA), les thyrocytes deviennent cylindriques, la lumière du follicule diminue (parce que la colloide est absorbée par les thyrocytes). Le résultat final est que la production de thyroxines (T3 et T4) augmente et le métabolisme basal de l’animal augmente. Notethyro

Résumé: TSH -> AMPc-> PKA -> T3 et T4 -> métabolisme

r que même sans TSH, les cellules folliculaires de la thyroïde sécrètent de la globuline dans la lumière du follicule.

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En réponse à la TSH : En réponse à la TSH: le complexe thyroglobuline-T4 revient dans la cellule folliculaire par pinocytose et la T4 est libérée dans le capillaire sous-jacent dans la circulation systémique, liée à une autre protéine, une globuline, la TBG. La thyroxine libre est la fraction active de la T4 (elle n'est pas liée à une protéine). Normalement, les follicules thyroïdiens sont ronds, tapissés par un épithélium cubique de hauteur régulière et contiennent une bonne quantité de colloïde. Au microscope à faible grossissement, la thyroïde est beaucoup plus cellulaire. La présence de festons (ondulations plutôt régulières) à l'interface entre la colloïde et les cellules épithéliales est une manifestation de l’accroissement de la pinocytose, et donc de la libération de TSH par l’hypophyse. Quand la production et la libération de TSH diminuent, la colloïde continue à être produite par les cellules folliculaires. Les follicules deviennent alors dilatés par la grande quantité de colloïde et les cellules folliculaires deviennent cubiques ou même plates. Les cellules parafolliculaires, situées entre les follicules, sécrètent la calcitonine, qui fait diminuer le calcium sérique.

5.3 Anomalies de développement

5.3.1 Kystes du canal thyréoglosse. Normalement, le canal thyréoglosse a disparu chez l'adulte. Des vestiges de ce canal peuvent cependant former des kystes qui peuvent être localisés du pharynx postérieur jusqu'à la thyroïde. Ces kystes, situés ventralement dans le cou, sont des masses fluctuantes qui peuvent n'occasionner aucun problème mais ils peuvent aussi devenir très volumineux et interférer mécaniquement avec la circulation, la déglutition etc, etc. Ils peuvent aussi évoluer en tumeur. Ils peuvent également se rupturer vers l'extérieur dans la région ventrale cervicale.

5.3.2 Thyroïdes accessoires Les thyroïdes accessoires sont fréquentes. Elles peuvent être éparpillées du larynx au diaphragme, le long de la trachée. Cet emplacement particulier est dû au fait que le développement de la thyroïde suit de près le développement du sac aortique et c’est pourquoi approximativement 50% des chiens adultes ont des thyroïdes accessoires dans le gras entourant le segment de l'aorte situé dans le péricarde. Ces thyroïdes accessoires ne contiennent pas de cellules parafolliculaires (qui sécrètent de la calcitonine) mais sont normales autrement. Rarement, les thyroïdes accessoires peuvent devenir tumorales et pour cette raison, elles doivent être incluses dans le diagnostic différentiel des "masses à la base du cœur".

5.4 Hypothyroïdisme

5.4.1 Fréquence L'hypothyroidie est la maladie endocrinienne la plus fréquente chez le chien. Elle est rare chez les autres animaux.

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5.4.2 Causes

a) Hypothyroïdisme primaire (=dommage à la thyroide) Cause: dû à un dommage à la glande thyroïde le plus fréquemment dû à une réaction auto-immunitaire. La plupart (95%) des cas d'hypothyroïdisme chez le chien sont dus à la destruction de la thyroïde par ♦ Inflammation (thyroïdite auto-immune): cause la plus fréquente (5.4.4). ♦ Atrophie idiopathique (probablement une forme avancée de thyroïdite auto-immune). ♦ Thyroïdite infectieuse (5.4.5) ♦ Hypoplasie de l'hypophyse. Rare. Humain, porc, chèvre Angora (5.4.6). ♦ Des cas rares sont causés par une déficience de la synthèse des hormones thyroïdiennes (Il n’y a pas

de destruction de la glande). ♦ Tumeurs sévères bilatérales qui détruisent le tissu thyroïdien normal et les goitres dus à des déficiences en

iode très graves : beaucoup plus rares. ♦ Hypothyroïdisme iatrogénique est dû à la thyroïdectomie bilatérale, à une surdose d'iode radioactif ou de

médicaments antithyroïdiens. (JAVMA 214: 1028) Le traitement prolongé aux sulfonamides (trimethoprim-sulfadiazine) produit aussi de l'hypothyroïdisme. Ce médicament inhibe la peroxydase (voir Introduction). La thyroïde synthétise alors moins de T4. L'hypophyse "sent" cette diminution et produit plus de TSH pour "stimuler" la thyroïde.

b) Hypothyroidisme secondaire ♦ Les autres cas, rares, sont dus à des maladies hypothalamique ou pituitaire

comme dans l’atrophie de la thyroïde d'origine hypophysaire (5.4.6).

5.4.3 Signes cliniques Le chien devient obèse (et mange la même quantité de nourriture) et léthargique, le poil s’amincit et tombe (bilatéral symétrique). Pas de prurit. ♦ Peau: La moitié des chiens hypothyroïdiens montrent d'alopécie bilatérale symétrique

non pruritique du tronc, d'hyperpigmentation et d'atrophie épidermique à divers degrés. Hyperkératose. Myxoedème : accumulation de mucine (mucopolysaccharides acides et neutres combinés avec des protéines auxquelles se lie beaucoup d’eau) dans le derme. Le myxoedème produit un épaississement marqué de la peau.

L'hypothyroïdie prédispose à la pyodermite bactérienne. Moins souvent, myxoedème (accumulation d'acide hyaluronique dans le derme) - > faciès "tragique", signe de Godet. ♦ Comportement: Les chiens affectés sont léthargiques et recherchent la chaleur. ♦ Chien obèse dans 40 % des cas. ♦ Troubles de reproduction Biochimie clinique. - Diminution de T3 et T4 plasmatiques. Par contre, plusieurs facteurs peuvent faire baisser la T3 et la T4 sans qu’il y ait hypothyroïdisme. Ex. : le stress et l’augmentation de glucocorticoïdes font baisser la T3 et la T4. - La thyroide fixe moins d’iode (marqué radioactivement) que normalement. - Hypercholestérolémie (parce que la T3 fait normalement augmenter le nombre de récepteurs pour les LDL) -> athérosclérose, hépatomégalie, lipidoses glomérulaire et 48


cornéenne.

5.4.4 Thyroïdite auto-immune (Thyroïdite d'Hashimoto) Décrite par Hashimoto en 1912 chez l’humain Chien adulte (3-8 ans), surtout les races de grande taille. Héréditaire chez le Beagle et le Borzoi. Les femelles sont atteintes un peu plus souvent que les mâles. Chez l’humain, la femme est atteinte beaucoup plus fréquemment que l’homme. Étiologie génétique suspectée chez les autres espèces. Les Golden retrievers, Dobermans, Dachshunds, bergers Shetland, Irish setters, Poméraniens, Schnauzer miniatures, épagneuls Cocker et les Airedales seraient à risque. Les femelles castrées sont bien plus à risque que les femelles intactes parce que les œstrogènes augmentent la sensibilité de l'hypophyse à la TRH. La thyroide des femelles intactes, qui ont plus d’oestrogènes, répond donc mieux à la TRH, et la thyroide peut alors mieux maintenir des niveaux normaux de T3 et T4, même si elle est endommagée. Les chiens affectés deviennent hypothyroïdiens en 2 à 3 ans. Quand les signes d’hypothyroïdisme se manifestent, 75% de la glande a déjà été détruite. Autres espèces affectées: Chez l'humain, la thyroïdite auto-immune est bien connue. Elle survient chez plusieurs autres espèces d'animaux, dont une race de poulets obèses, qui sert de modèle d'étude pour la thyroïdite de Hashimoto.

a) Lésions - Infiltration de la glande par une population composée surtout de lymphocytes et d'un nombre moins grand de plasmocytes et de macrophages. - Follicules qui subsistent sont petits et tapissés de cellules cylindriques (hypertrophie). L'épithélium des follicules desquame dans la colloïde présente dans la lumière. - La lésion évolue vers la destruction complète de l'épithélium glandulaire et le remplacement de la glande par du tissu conjonctif. C’est l’« Atrophie idiopathique de la thyroïde ». C'est probablement un stade avancé de thyroïdite auto-immunitaire. Lésions macro: On ne voit pas d’inflammation. La thyroïde est petite et il est difficile de la trouver à l'examen post-mortem. Lésions micro: les follicules sont petits et sont tapissés par des cellules cylindriques. Au début de la maladie, ils sont arrondis et l'espace péri-folliculaire est occupé par des adipocytes. Plus tard, l'épithélium folliculaire est plat, la colloïde a une faible densité, (elle est très pâle) et contient des vacuoles. Quelques lymphocytes peuvent être présents.

Bovins: Chez les taureaux, l’atrophie de la thyroïde est parfois observée. En plus des caractéristiques déjà mentionnées, le hile de la thyroïde est fibrosé et il peut y avoir de la métaplasie osseuse. Les lymphocytes sont peu nombreux. La lésion serait d'origine ischémique.

b) Causes possibles de la thyroïdite auto-immune

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On a reproduit expérimentalement la thyroïdite auto-immune chez les animaux. Ces modèles animaux ont permis d'apprendre que les lymphocytes T jouent un rôle central dans l'étiologie de cette maladie.


La maladie apparaît chez les humains et les animaux âgés, ce qui pourrait refléter une exposition plus longue à des facteurs environnementaux et peut-être des changements dans l'immunorégulation. Chez les chiens affectés de thyroïdite auto-immune, on a trouvé des anticorps contre - la thyroglobuline (48 % des chiens hypothyroïdiens). (C’est une différence notable d’avec l’humain, chez qui les Ac sont contre la thyroperoxydase) - T3 ou T4 (30 % des chiens hypothyroïdiens). La thyroglobuline suscite d’abord la réaction humorale. Puis, parce que la T3 et T4 sont attachées à la thyroglobuline, des Ac se développent aussi contre la T3 et la T4. Tous ces anticorps peuvent activer la cascade du complément ou l'ADCC (antibody-dependent cell-mediated cytolysis), ce qui entraîne la libération additionnelle d'antigènes thyroïdiens.

Mécanismes impliqués dans la thyroïdite auto-immunitaire. Proc Natl Acad Sci USA 92:10398-10402, 1995

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5.4.5 Thyroïdite infectieuse. La thyroïdite peut aussi être causée par une extension d'abcès ou suite à des morsures dans le cou. Au début, la thyroïde est alors plus grosse que normalement. Une fois que l'infection est contrôlée, la fibrose (cicatrisation) prédomine et les follicules s'atrophient (thyroïde plus petite que normalement).

5.4.6 Hypoplasie Rare. L'hypoplasie thyroïdienne est une insuffisance de tissu thyroïdien fonctionnel survenant lors du développement. Elle affecte l'homme, le porc et la chèvre Angora. Cette condition entraîne le crétinisme. Les patients atteints ont une intelligence peu développée, un front bas, un nez épaté, les yeux distanciés un de l'autre et la langue épaissie. L'administration de thyroxine très tôt dans la vie prévient ces manifestations. Le crétinisme est récessif et autosomal et est accompagné d'anticorps maternels contre la thyroïde

a) Porcs Il y a plusieurs types d'hypoplasie congénitale. Chez certaines races de porc, l'hypothyroïdisme (fœtal, d’origine génétique) prolonge la gestation et les porcelets sont affaiblis, ont des poils peu développés, une respiration laborieuse et de l'hypothermie. Lésions macroscopiques : - petites thyroïdes - poumons foncés avec œdème interlobulaire prononcé - Petites surrénales. - Os : ossification déficiente. Lésions micro. : - thyroïde: l'hyperplasie épithéliale, faible quantité de colloïde. - poumon : les pneumocytes type 2 produisent une quantité trop faible de surfactant. La production insuffisante de surfactant dans les poumons (due à l'hypocortisolémie) cause une détresse respiratoire menant à la mort des porcelets atteints. Pathogénie: L'hypothyroïdisme fœtal entraînerait le manque de différentiation des surrénales et par la suite une faible production de stéroïdes corticaux Les changements observés en pathologie clinique incluent une faible concentration de thyroxine. La T3 et la T4 ne passeraient pas le placenta (de la mère au fœtus)..

b) Moutons Les agneaux souffrant d’hypothyroïdisme à la naissance sont affectés comme les porcelets par de la détresse respiratoire à la naissance; le surfactant produit est anormal et sa production commence seulement tardivement. On a aussi noté une réduction de l'activité pulmonaire de dismutase superoxyde, l'enzyme qui convertit le superoxyde (O2

- en peroxyde (H2O2).

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5.4.7 Atrophie de la thyroïde d'origine hypophysaire. Rare. L'atrophie de la thyroïde peut aussi être secondaire à un manque de TSH. Ce dernier peut être dû à une tumeur ou des abcès de l'hypophyse ou à de l'hypoplasie pituitaire. La thyroïde est légèrement plus petite que normalement. Les follicules sont dilatés par de la colloïde abondante, pâle et l'épithélium est aplati. L'espace interstitiel est occupé par des adipocytes.

5.4.8 Hyperplasie (Goitre)

a) Définition Le goitre est un terme clinique pour définir une augmentation du volume de la thyroïde qui n'est pas d'origine inflammatoire ou néoplasique et qui peut être diffuse ou focale. Habituellement, le goitre est produit par l'hyperplasie très prononcée de la thyroïde due le plus souvent à une déficience en iode. Dans tous les cas de goitre, la synthèse de thyroxine défaillante est détectée immédiatement par l’hypothalamus. Celui-ci stimule immédiatement et constamment l’hypophyse à synthétiser de la TSH. La libération de TSH cause l’hypertrophie et l’hyperplasie des cellules folliculaires de la thyroïde.

Le goitre a été décrit par les Chinois voilà des milliers d'années. Il affecte encore plus de 200 millions de personnes à travers le monde. Plus de 800 millions de personnes vivent dans un environnement déficient en iode. C'est une maladie très importante des animaux domestiques et est très importante chez les Canadiens. En 1978, 4.2 % des enfants ontariens et 8.9% des femmes en Saskatchewan souffraient d'hypothyroïdisme. L'hypothyroïdisme chez les nouveau-nés est probablement beaucoup plus fréquent qu'on le diagnostique et ses manifestations incluent l'asphyxie dans 11% des cas, des hernies ombilicales dans 46%, de la léthargie dans 50% et le goitre dans seulement 4% des cas.

b) Fréquence Rare, sauf chez le poulain dans l'ouest canadien.

c) Causes: 1. Déficience en iode: la plus fréquente. 2. Substances goitrogéniques, dont des plantes de la famille de

Brassicacceae (brocolis, choux-fleur, choux de Bruxelles). 3. Dyshormogenèse familiale: défauts dans les gènes codant pour les

enzymes impliqués dans la synthèse des thyroxines ou dans la synthèse de thyroglobuline. Le plus souvent, jeune animal avec de grosses thyroïdes.

4. Malnutrition, émaciation. Toutes deux sont associées avec de bas niveaux sériques de T3.

5. Certains médicaments: certains médicaments ont un effet négatif sur la production de T3 - T4.

Déficience en iode

La déficience en iode est la cause la plus fréquente de goitre. 1) absolue : la nourriture ne contient pas suffisamment d'iode (diète à base de

viande).

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2) relative : secondaire à la présence de substances goitrogéniques dans l'alimentation.

Dans les deux cas, la déficience en iode est la cause la plus fréquente de goitre

chez tous les animaux à l'exception du chien. L'absence d'iode cause une sécrétion accrue de TRH de l'hypothalamus, puis de TSH par l'hypophyse, ce qui cause l'hyperplasie de la thyroïde.

Attention! Un animal ayant un goitre, même très volumineux, a généralement des concentrations sanguines normales de thyroxine (euthyroïdisme). Ce n'est que quand l'hyperplasie ne compense plus la déficience en iode que l'animal développe des signes hypothyroïdisme.

Substances goitrogéniques

1. Ions: Les ions comme le perchlorate, le périodate, le thiocyanate et les nitrates sont très importants. Le perchlorate et le périodate peuvent être présents dans certains produits de conservation alimentaire. Les nitrates peuvent être présents dans l'avoine verte ou dans l'orge qui n'a pas été bien séché. Ces substances empêchent le transport et le recyclage de l'iode dans la glande.

2. Glucosides cyanogéniques. Certains de ces composés se trouvent dans le trèfle blanc, le colza et le chou frisé.

Ces substances peuvent être excrétées dans le lait. Ces substances sont hydrolysées par des glucosidases. Elles relâchent alors du cyanure qui est converti en thiocyanate. Les arachidosides (dans les noix moulues) le linamarin (dans les graines de lin) et la progoitrine (dans les graines de colza) sont d'autres glucosides cyanogéniques.

3. Thio-urée et thiouracil. Ces composés sulfas étaient utilisés autrefois pour traiter l'hyperthyroïdie. Ils inhibent

l'incorporation d'iode dans la tyrosine de la thyroglobuline. Ils inhibent aussi l'oxydation d'iode et le couplage des tyrosines iodés (en T4).

4. Calcium alimentaire. Des niveaux élevés de calcium alimentaire peuvent diminuer l'absorption intestinale d'iode. 5. Excès d'iode alimentaire. L’iode inhibe la réponse la thyroïde à la TSH. C’est pourquoi l’excès d’iode cause le

goitre hyperplasique chez la jument. Les poulains nés de ces juments peuvent être hypothyroïdiens (faibles niveaux plasmatiques de T3 et T4). Ils peuvent suffoquer, peut-être à cause du fort volume des thyroïdes mais probablement aussi à cause du fait que les pneumocytes type II sont incapables de produire une quantité suffisante de surfactant fonctionnel. On croit que les concentration élevées d'iode dans la ration inhibent la libération des composés iodés (T3 et T4) de la thyroglobuline. L'augmentation de la taille de la glande est due non pas à la multiplication des cellules folliculaires comme c'est le cas dans le goitre hyperplasique mais plutôt à une augmentation de la taille des follicules causée par l'accumulation de colloïde dans la lumière des follicules. Les poulains recevant un excès d'iode dans la ration (et non par le lait ou le placenta) développent aussi une lésion semblable.

Dyshormogenèse familiale

Jeune animal faible avec de grosses thyroïdes. La thyroxine n'est pas produite en quantité suffisante ou dans laquelle la thyroxine est anormale à cause d'une déficience enzymatique héréditaire. Espèces et races:

- mouton Mérino et autres races (iodoprotéines anormales) - bovin Afrikander (thyroglobuline anormale). La synthèse de thyroglobuline

est plus faible que normalement. - Chèvre naines Saanen

Chez les ovins, caprins et bovins : croissance lente, absence de laine ou poil normal, épaississement sous-cutané (myxoedème). Faiblesse.

- Chien : déficience dans l'oxydation de l’iode (organification). Les symptômes sont les mêmes que ceux produits par la déficience en iode.

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Malnutrition, émaciation

Toutes deux sont associées avec de bas niveaux sériques de T3.

Certains médicaments Effets négatifs de certains médicaments sur la production de T3 - T4. Les chiens recevant du diphénylhydantoin, du phénobarbital, de la phénylbutazone, de l'o, p'-DDD (mitotane) ou des glucocorticoïdes ont des concentrations plasmatiques de T4 inférieures à la normale. (Les concentrations de TSH augmentent). La T4 liée à la protéine de transport est déplacée par le phenytoin (diphenylhydantoin), les salicylates, la chlorpropamide, l'aminoglutethimide et le tolbutamide. L'augmentation de T4 libre dans le sang causée par ces derniers médicaments cause une rétroaction (feedback) négative sur la production de TSH et donc, la production de T4 diminue.

Oestrogènes

L'œstrogène (17 β oestradiol) agit directement sur l'hypophyse, augmentant la sensibilité des thyrotropes (cellules hypophysaires sécrétant la TSH) à la TRH. Par conséquent, la sécrétion de TSH augmente. L'œstrogène augmente aussi les quantités de protéines de transport alors que les androgènes, les glucocorticostéroïdes ou une hypoprotéinémie sévère diminuent la quantité de ces protéines. Le cortisol inhibe la libération de TSH déclenchée par la TRH. Les animaux auxquels ces médicaments sont administrés sont généralement euthyroïdiens. Cependant les tests mesurant les niveaux d'iodothyronines donnent des résultats erronés (bas niveaux de T3 et T4).

d) Types de goitre

Types de goitre 1) Goitre hyperplasique 2) Goitre colloïde 3) Goitre nodulaire.

1) Goitre hyperplasique C'est le plus fréquent chez les animaux. Cause: Habituellement causé par une diminution de la quantité d'iode disponible pour la synthèse organique. Quand la thyroxine circulante diminue, la sécrétion de

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TSH augmente. Celle-ci cause l'hyperplasie et l'hypertrophie de la thyroïde. Cette hyperplasie augmente la capacité de la thyroïde de capter l'iode et donc, augmente sa capacité de synthétiser la thyroxine.13 C'est pourquoi les niveaux de thyroxine sont généralement normaux. Souvent chez les nouveaux-nés dont la mère faisait de l’hypothyroidisme pendant le développement de l‘embryon. L’hypophyse du fetus fait alors plus de TSH, ce qui cause la prolifération des thyrocytes. Lésions macro: grosse thyroïde, charnue, ferme, généralement rouge, homogène. L'augmentation de taille est diffuse. L'augmentation de taille est due à l'hyperplasie, la congestion et à l'augmentation de la vascularisation. micro: les follicules sont petits, entassés, ne contiennent que peu de colloïde (on distingue à peine leur lumière) et sont bordés par un épithélium cylindrique haut. La bordure de la colloïde est festonnée, la vascularisation de la glande est plus dense et il peut y avoir de la colloïde dans l'espace interstitiel. A mesure que la condition devient plus sévère, la lumière folliculaire rapetisse et le nombre de cellules épithéliales augmente. La forme des follicules peut varier énormément. L'épithélium folliculaire peut lancer des projections papillaires dans la lumière folliculaire et la colloïde peut être presque totalement absente. S'il y a épuisement total de la thyroïde, celle-ci devient petite, les cellules épithéliales desquament et le parenchyme est remplacé par du tissu fibreux. Dans les formes congénitales, les changements sont uniformes. Chez les animaux matures, les changements sont focaux.

2) Goitre colloïdal Cause: Le goitre colloïdal est probablement la forme hyperplasique qui est observée en cours d'involution, c'est-à-dire qui est traitée par des niveaux adéquats d'iode dans la diète, ou encore l’animal atteint par le goitre hyperplasique a vieilli et ses besoins en iode ont diminué. Dans les deux cas, la TSH a baissé et les cellules hyperplasiques continuent à fabriquer de la colloïde malgré la baisse des niveaux de TSH. À cause de la baisse de TSH, il y a moins d'endocytose de colloïde par les cellules épithéliales folliculaires. Les cellules hyperplastiques restent hyperplastiques pendant plusieurs semaines et continuent à produire de la colloide. La colloide s'accumule dans la lumière des follicules et les follicules grossissent. Lésions macro: La glande est grosse et blanchâtre. Lésions micro: nombreux follicules très gros, remplis de colloïde, de tailles très variées et tapissés par un épithélium plat. Quelques-uns uns de ces follicules peuvent coalescer et former des kystes qui peuvent se rupturer et déverser leur colloïde dans l'espace interstitiel. L'interface entre la colloïde et les cellules épithéliales est régulière (non festonnée), ce qui traduit le manque d'activité.

13On a meme décrit cette forme de goitre chez les tortues en captivité qui sont nourries avec des légumes goitrogéniques. Il semble que ces animaux ont des besoins en iode élevés. Ces besoins sont comblés à l'état sauvage par des légumes qui séquestrent l'iode.

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3) Goitre nodulaire Le goitre multinodulaire est rare. Il peut affecter les chevaux, chiens et bovins âgés (surtout les femelles). (On en retrouve chez presque tous les bélugas adultes du Saint-Laurent, ce qui est inattendu, étant donné la grande quantité d’iode dans la diète de ces animaux. Par contre, les grandes quantités de biphényles polychlorés (BPC) qui contaminent ces animaux induisent les enzymes P450. Ces enzymes détruisent les hormones, dont la thyroxine. On pense que la TSH augmente pour stimuler la thyroïde, pour compenser cette destruction, ce qui conduit à l’hyperplasie nodulaire de la thyroïde). Lésions macro: A l’œil, des nodules sont visibles dans la thyroïde (quelques mm ou cm de diamètre). Lésions micro: Ces nodules sont constitués de groupes de follicules hyperplastiques ou dilatés et remplis de colloïde (à l’intérieur du même nodule, on retrouve les deux types de follicules, et tous les nodules sont différents les uns des autres). On trouve des régions de cicatrisation (tissu fibreux) dues à la rupture des follicules kystiques, des zones d’hémorragie, de calcification, de métaplasie osseuse. Les nodules peuvent être confondus avec des adénomes. Dans le goitre nodulaire, contrairement aux adénomes, il n'y a pas de compression du tissu environnant et les nodules ne sont pas encapsulés (les adénomes compressent le tissu environnant et sont encapsulés). De plus, dans le goitre nodulaire, les deux thyroïdes ont de nombreux nodules (les adénomes sont généralement solitaires).

Note : les saumons des Grands Lacs souffrent tous de goitre. On pense que les BPC contribuent à l’étiologie de la condition.

e) Signes cliniques d'hypothyroïdisme congénital Chez les herbivores et le porc, l’hypothyroidisme congénital est presque toujours accompagné de goitre hyperplasique.

Poulains. Les poulains souffrant d'hypothyroïdisme congénital ont généralement une thyroïde de grosseur normale ou seulement légèrement plus grosse. Au microscope, c’est le goitre hyperplasique. Les premiers signes cliniques dans une ferme de reproduction peuvent être des avortements et/ou des gestations prolongées. D'autres poulains sont prématurés, faibles à la naissance (ne peuvent pas boire) ou/et meurent en quelques jours.

Les poulains affectés ont des niveaux sériques de T3 et T4 bas et les niveaux d'hormones thyroïdiennes n'augmentent pas (ou augmentent peu) suite à l'injection de TSH. Les fonctions thyroïdiennes de la mère sont normales.

La cause de la diminution en T4 peut être une déficience ou un excès d'iode. Le poil est généralement d'apparence normale mais le poulain est faible. Étant donné que la glande n'est pas toujours volumineuse chez le poulain atteint de "goitre", il est important d'examiner histologiquement la glande en son entier avant de diagnostiquer de l'hypothyroïdisme (au post-mortem). Dans l'Ouest canadien (autour de Saskatoon), la maladie semble prendre de l'ampleur mais la cause reste imprécise. "Les pattes sont croches". Il y a déviation latérale ou médiale du carpe ou du tarse due à une ossification déficiente de ces os.

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Ces os sont presque entièrement cartilagineux. 14 D'autres lésions musculo-squelettiques sont la rupture de l'extenseur digital commun, la contracture des membres antérieurs, le prognathisme et le myxoedème. Certains croient que les déformations angulaires des membres parfois observées chez les poulains sont toutes causées par une déficience de l'ossification due à l'hypothyroïdisme (la maturation osseuse est également déficiente chez les enfants souffrant de goitre congénital bien que la taille de ces enfants soit normale à la naissance). Pourquoi la maladie est-elle si importante chez les poulains ? Les signes cliniques de l'hypothyroïdisme chez le poulain semblent plus graves que chez les autres espèces: normalement, les niveaux de thyroxine sont très hauts chez le poulain nouveau-né (ils sont les plus élevés dans le monde animal) et diminuent très vite dans les mois qui suivent. Ces niveaux très élevés, nécessaires pour que le jeune puisse accompagner la mère quelques heures après sa naissance, expliqueraient que les poulains sont plus vulnérables à tout facteur nuisant aux fonctions thyroïdiennes.

Veaux Chez les veaux la situation est différente : la thyroïde est volumineuse mais l'animal ne montre pas de signe clinique (euthyroïdisme).

MANIFESTATIONS DE L'HYPOTHYROÏDISME CONGÉNITAL

Taille de la thyroïde Dystocie Poil et peau Comportement

Chiots Volumineuse Généralement Rude faible Chevreaux et agneaux Volumineuse Occasionn. Alopécie ou laine

remplacée par poil faible

Porcelets Normale Occasionn. Alopécie, myxoedème* faible

Poulains Normale ou volumineuse Occasionn. Généralement

normal faible

Veaux Volumineuse Occasionn. Alopécie occasionn.. général. normal

*Myxoedème : accumulation de glycosaminoglycans anormaux retenant l'eau dans le derme. Si on exerce une pression sur la peau, celle-ci ne reprend pas sa forme immédiatement.

5.5 Tumeurs de la thyroïde Les tumeurs de la thyroide dérivent ou des cellules folliculaires (thyroglobuline) ou des cellules C (calcitonine). Chez la plupart des espèces, la plupart des tumeurs dérivent des cellules folliculaires, sauf chez le bovin mâle, où elles dérivent des cellules C.

5.5.1 Chiens Tumeurs thyroïdiennes primaires rares mais le plus souvent malignes et sont des carcinomes. 14Le III ième os tarsien et l'os central tarsien sont particulièrement susceptibles et quelques fois s'écrasent.

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Les tumeurs de la thyroïde canine constituent environ 2-4% de toutes les tumeurs canines, et 10 à 15 % de toutes les tumeurs de la tête et du cou. L Les néoplasmes thyroïdiens sont l'adénocarcinome, l’adénome, les tumeurs mixtes et les tumeurs (rares) des cellules C. En contraste avec le chat (chez qui les lésions prolifératives de la thyroïde sont bénignes (hyperplasie ou adénomes), la plupart des tumeurs thyroïdiennes canines sont malignes (carcinomes). C’est un des rares organes pour lequel les chats sont « favorisés » en ce qui a trait aux tumeurs parce qu’en général, les tumeurs félines sont plus souvent malignes que chez les autres espèces.

a) Adénomes La plupart des adénomes sont des trouvailles de nécropsie et sont considérés non fonctionnels. Ils sont petits, encapsulés et sont mobiles à la palpation. Leur contour se démarque clairement du reste de la glande. Une capsule les entoure.

b) Adénocarcinomes Chiens affectés : âge moyen 9.5 ans, Races plus représentées : Boxers, Golden retrievers, Beagles. Lésion macro : masse ventrale dans le cou.. Invasion fréquente et précoce des veines thyroidiennes. SI masse est Immobile à la palpation => infiltration locale est déjà présente.

Chez le chien, les "grosses" thyroïdes sont dues pour la plupart à des adénocarcinomes (90%) et certaines de ces tumeurs sécrètent (rarement) de la T4. Les deux lobes sont impliqués dans 15% des cas. Ces tumeurs croissent rapidement15 et elles ne sont pas mobiles à la palpation parce qu’elles envahissent les structures avoisinantes. Métastases chez > 35 % des chiens à l’examen initial. Les métastases pulmonaires se développent rapidement parce que la tumeur envahit rapidement la veine de la thyroïde. L'invasion lymphatique survient aussi et, parce que le drainage lymphatique se fait crânialement, le nœud lymphatique rétropharyngien sera le site le plus fréquent de métastase. La probabilité de formation de métastases est proportionnelle au volume de la masse : plus la tumeur est grosse, plus les métastases sont fréquentes. Races à risque : Boxers. Diagnostic. La biopsie par aiguille est la méthode de choix pour le diagnostic mais le spécimen prélevé est contaminé par une grande quantité de sang dans environ le tiers des prélèvements. Les manifestations d'hyperthyroïdie peuvent être présentes (rarement).

15 Dans 40 % des cas, les métastases sont observées au moment du diagnostic, environ 6 mois après que le propriétaire a noté une bosse dans le cou.

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La plupart des tumeurs sont positives à l'immunohistochimie pour la thyroglobuline. Cinq à dix pour cent des chiens souffrant d’adénocarcinomes montrent des signes d'hypothyroïdisme (même si les cellules tumorales contiennent de la thyroglobuline).

c) Tumeurs mixtes Les tumeurs mixtes de la thyroïde sont rares chez toutes les espèces. Morphologiquement, elles sont semblables aux tumeurs mixtes de la glande mammaire: elles peuvent contenir de l'os, du tissu conjonctif, etc., etc.. Les tumeurs mixtes de la thyroide ont un comportement très différent de celui des tumeurs mixtes de la glande mammaire, elles forment souvent des métastases.

d) Tumeurs des cellules C (cellules parafolliculaires), carcinome médullaire de la thyroïde

Les cellules C sécrétent la calcitonine. Ces tumeurs sont rares (16% des tumeurs canines de la thyroïde).

5.5.2 Chevaux Trente-sept pour cent des chevaux (juments le plus souvent) âgés de plus de 10 ans ont des adénomes de la thyroïde. Signes cliniques: pratiquement jamais. Se manifestent cliniquement très très rarement par l'hyperthyroidisme. Un cas d'hyperthyroïdisme dû à un adénome est décrit dans JAVMA 217:1051 (2000) Les carcinomes glandulaires chez les chevaux sont extrêmement rares.

5.5.3 Bovins Chez les bovins, les taureaux adultes peuvent souffrir de tumeurs de la thyroide des cellules C (parafolliculaires). Normalement, la calcitonine fait baisser les niveaux de calcium dans le sang. Les tumeurs des cellules C seraient causées par un surplus prolongé de calcium alimentaire qui cause l'hyperplasie des cellules C (pour produire plus de calcitonine) (voir Parathyroïde). Les taureaux affectés développent des ostéophytes vertébraux. Ils sont affectés en même temps par d'autres types de tumeurs endocrines (phéochromocytomes bilatéraux et adénomes hypophysaires). Une famille de taureaux Guernesey est particulièrement affectée par ce syndrome endocrinien hyperplasique/néoplasique. On pense maintenant que ce syndrome est aussi répandu chez les chevaux.

5.5.4 Chats (Hyperthyroïdisme félin). Hyperplasie thyroïdienne et/ou adénomes

Chez les chats adultes moyennement à très âgés, l'hyperthyroïdisme est la maladie endocrinienne la plus fréquente et elle est due le plus souvent à l'hyperplasie thyroïdienne et/ou adénomes. (La seconde maladie endocrinienne la plus fréquente chez les chats est le diabète sucré). Vieux chat maigre, hyperactif, urinant et mangeant beaucoup. Chez les chats, à l'opposé des autres espèces, l'hyperplasie adénomateuse et les adénomes thyroïdiens se manifestent cliniquement par des signes d'hyperthyroïdie, 59


apparemment parce que les chats métabolisent avec difficulté la T4. Chez le chat, la T4 ne se conjugue que peu avec l’acide glucuronique et est donc peu d’excrétée dans la bile, contrairement au chien. (les adénocarcinomes sont très rares chez le chat (le contraire chez le chien)).

Facteurs de risque - Âge avancé

(>8 ans). - Nourriture

Les chats ayant des préférences pour les nourritures à saveur de foie ou de poisson sont à risque (JAVMA 217:853-856, 2000)

Étiologie Il existe au moins trois pistes possibles:

1) Les protéines G sont probablement impliquées. a) Normalement, la sous-famille Gi de protéines inhibe l'adénylate cyclase et donc diminue la quantité d'AMPc dans les thyrocytes. La croissance des thyrocytes s’en trouve inhibée. Or, le tissu thyroïdien hyperplasique contient moins de protéine Gi que le tissu thyroïdien normal, et donc, l'adenylate cyclase est stimulée -> il y a plus d'AMPc - > les thyrocytes prolifèrent et produisent de la thyroxine de façon incontrôlée (Voir Schéma dans section 5.2). b) On a trouvé des mutations dans le gène de la protéine G(s alpha) dans les chats avec tumeurs (Thyroid 12(7) : 571-175 (2002), ce qui mène aussi à une augmentation de l’adénylate cyclase, et donc à plus de AMPc.

2) on retrouve chez les chats hyperthyroidiens des anticorps qui font proliférer les thyrocytes. Ils semblent agir en se liant au récepteur TSH.

3) Le gène antiapoptotique bcl-2 (adénomes) et le gène Ras (hyperplasie nodulaire et adénomes) sont exprimés à des niveaux plus élevés que normalement dans le tissu thyroidien hyperplasique. Lésions

Thyroïde : Augmentation diffuse du volume de la thyroïde. A la coupe, on voit que l'augmentation de taille qui semblait diffuse est due en fait à plusieurs foyers blanchâtres confluents. La tumeur ressemble au goitre hyperplasique sauf que la lésion est focale et est entourée d'une capsule dont l'épaisseur peut varier. Les adénomes sont généralement unilatéraux alors que l'hyperplasie adénomateuse est généralement bilatérale. Cœur: La cardiomyopathie hypertrophique congestive accompagne fréquemment l'hyperthyroïdie chez le chat (50 % des cas).

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Le cœur est plus gros que normalement. Les deux ventricules sont plus gros, surtout le gauche. La lumière du ventricule gauche est très réduite. Les fibres musculaires cardiaques (cardiomyocytes) sont plus grosses (hypertrophiques). Il peut y avoir de la


fibrose interstitielle et périvasculaire. Signes cliniques dus à la cardiomyopathie:

Tachycardie et arythmie. Étiologie de la cardiomyopathie La lésion cardiaque pourrait se développer à cause de : 1. de l'augmentation de la réponse cardio-vasculaire à la stimulation du système nerveux

sympathique 2. de l'augmentation des besoins métaboliques des tissus c'est-à-dire l'augmentation des

besoins d'oxygène entraînés par l'augmentation du métabolisme. 3. du fait que la T3 régularise la production de protéines essentielles pour les fonctions du

myocarde telles que l'ATPase à potassium, l'ATPase à calcium, les récepteur bêta adrénergiques et les chaînes lourdes de myosine.

Diagnostic différentiel Le diagnostic différentiel des cardiomyopathies félines inclut 1. la cardiomyopathie accompagnée de dilatation qui serait due à une déficience en

taurine1 2. la cardiomyopathie hypertrophique idiopathique dont certains cas seraient dus à la

surproduction de somatotropine. Hyperparathyroïdisme : l’hyperparathyroidisme survient chez le trois quart des chats avec

hyperthyroïdisme. Diagnostic: basé sur les signes cliniques. Pour confirmer, on évalue d'abord les niveaux de base de la T4. Si ces niveaux sont élevés, l'hyperthyroïdisme est probable. S'ils sont bas, on élimine l'hyperthyroïdisme de la liste. S'ils sont modérément élevés (ce qui arrive rarement), on procède à d'autres tests (stimulation à la TSH et autres). Noter que les niveaux d TSH sont bas (et donc ces lésions sont autonomes).

Signes cliniques d'hyperthyroïdie chez le chat. Signes cliniques

Pourcentage de chats souffrant d'hyperthyroïdie

Perte de poids

98 %

Polyphagie∗

67 %

Perte de poils

52 %

Polydipsie∗

45 %

Diarrhée

45 %

Nervosité ou hyperactivité

34 %

Vomissement

33 %

Polyurie∗

30 %

∗ Noter que la polyphagie, la polydipsie et la polyurie sont aussi les symptômes du diabète sucré. Le chat hyperthyroidien est âgé, mange beaucoup plus que normalement, est nerveux, maigrit et peut montrer de

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l'hypokaliémie qui entraîne de la faiblesse musculaire 16. Les concentrations de T3 et T4 sont élevées et leur concentration n'augmente pas en réponse à une injection de TSH.

16

JAVMA 205: 65-68 (1994)

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6. PARATHYROÏDE

6.1 Anatomie Les parathyroïdes originent de l'endoderme. Leur emplacement anatomique varie énormément selon l'espèce. Elles sont petites et sont 4 petits disques de forme ovale avec des diamètres de 1 à 5 mm. Chez le chien, elles sont grises, ovales et mesurent 1 à 6 mm en longueur et sont généralement enfouies dans le tissu qui entoure la thyroïde crânio-latéralement (en avant et de côté). Des parathyroïdes accessoires peuvent être éparpillées le long du cou jusque dans le médiastin. Chez le porc et le cheval, elles ne sont pas situées à proximité de la thyroïde. Elles sont composées de cellules principales qui sécrètent la parathormone (PTH). En l'absence de stimulus, seule une partie de cette protéine, inactive, est libérée de la cellule. Cette partie inactive de protéine peut fausser les tests qui mesurent la PTH.

6.2 Physiologie de l'os Les ostéoblastes forment l'os, les ostéoclastes (grosse cellule à plusieurs noyaux) le résorbent. Les ostéoblastes au repos recouvrent la plus grande partie de la surface osseuse, et ils empêchent ainsi les ostéoclastes de résorber l’os. Quand le calcium sérique diminue, la parathyroïde libère la parathormone (PTH) dans la circulation. Sous l'effet de la PTH et de la forme active de la vitamine D, les ostéoblastes se rétractent (deviennent plus petits) et les ostéoclastes deviennent actifs. La rétraction des ostéoblastes permet l'accès et l'adhérence des ostéoclastes (ou plutôt de leurs précurseurs) à la surface osseuse. La dégradation de la couche superficielle du collagène non minéralisé recouvrant la surface osseuse permettrait aux ostéoclastes d'adhérer et de résorber la surface minéralisée.

6.2.1 Ostéoblastes Les ostéoblastes contrôlent les ostéoclastes : en effet, les ostéoblastes produisent de nombreuses cytokines qui ont de nombreux effets paracrins et autocrins. Ainsi, les ostéoblastes produisent de l'IL-1, du "tumor necrosis factor α" (TNF α), du TGF β, de l’insulin-growth factor (IGF) I et II en réponse à la PTH. L'IL-1 active les ostéoclastes et le TNF α fait différencier les précurseurs ostéoclastiques. Les ostéoblastes produisent de façon constante aussi d'autres facteurs comme l’IL-6. L’IL-6 fait proliférer les ostéoclastes immatures et pourrait être le facteur impliqué dans la résorption osseuse propre à certaines tumeurs (myélomes, lymphomes). On avait qualifié jusqu'à maintenant les substances produites par ces tumeurs de "parathormone-like" (l'IL-6 pourrait aussi être impliquée dans l'ostéoporose post-ménopausale chez la femme). Longévité des ostéoblastes: 3 mois.

6.2.2 Ostéoclastes Les ostéoclastes ont aussi des récepteurs pour la parathormone et celle-ci a donc des effets directs sur eux en plus des effets indirects de la PTH dont les ostéoblastes font l’intermédiaire.

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Longévité des ostéoclastes: 2 semaines. Quand le calcium sérique augmente, les ostéoclastes se rétractent et la résorption osseuse diminue. La calcitonine (produite par les cellules parafolliculaires de la thyroïde) et la prostaglandine E2 diminuent la résorption par les ostéoclastes.

6.2.3 CONTRÔLE DE LA RÉSORPTION OSSEUSE

6.2.4 Parathormone (PTH)

La PTmainte

La PTIl peutforme

La par

- PTH : "extrait" le Ca des os, augmente l'absorption de Ca des intestins etla réabsorption par le rein pour augmenter le calcium sérique en réaction à une diminution du Ca++ sérique.

H agit directement sur le rein et les os, et indirectement sur les intestins pour nir le calcium sérique à des niveaux normaux.

a) Parathormone et os H stimule la formation des ostéoclastes en passant par les ostéoblastes: paraître surprenant que la parathormone stimule la prolifération des ostéoblastes, qui nt l'os. Ce paradoxe s'explique par le fait que l'effet stimulateur de la PTH sur les

ostéoclastes se fait via les ostéoblastes. La PTH pousse les ostéoblastes à produire des facteurs de croissance(voir section Ostéoblastes)

b) Parathormone et reins La parathormone agit sur les reins de façon directe et aussi de façon indirecte par le biais de la vitamine D.

Mécanisme direct Dans le rein, la PTH augmente la réabsorption du calcium par le tubule distal et les canaux collecteurs (rôle direct et donc rapide). L'excrétion de phosphate augmente. Elle augmente la réabsorption du calcium à partir des tubules contournés distaux et elle diminue la réabsorption des phosphates à partir des tubules contournés proximaux. Le niveau de calcium sérique augmente.

Mécanisme indirect athormone active indirectement la vitamine D.

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6.2.5 Protéine reliée à la parathyroïde (parathyroid hormone-related protein (PTH-rp) Les patients, humains et canins, atteints de cancer souffrent occasionnellement d'hypercalcémie. Cette hypercalcémie serait due dans la plupart des cancers à la production de "protéine reliée à la parathyroïde" (PTH-rP), une hormone polypeptide produite en petite quantité, normalement, par les kératinocytes et par plusieurs autres types de cellules, souvent au cours du développement foetal. Dans les cancers entraînant de l’hypercalcémie, les cellules cancéreuses produisent anormalement cette hormone en grande quantité. Elle lie le même récepteur que la parathormone dans l'os et le rein avec une affinité égale à celle de la parathormone. Cette liaison stimule les ostéoclastes (résorption osseuse) et la réabsorption tubulaire de calcium. Le nombre et l'activité des ostéoclastes augmentent. Comme avec la PTH normale, le calcium est mobilisé des os et il est moins excrété par les reins. Le résultat est une hypercalcémie persistante qui peut être fatale. Cancers chez le chien : la plupart des carcinomes des glandes apocrines du sac anal associés à « l'hypercalcémie de cancer » sont positifs pour cette substance à l'immunohistochimie17.

6.2.6 Vitamine D Définition: La vitamine D est une hormone stéroïdienne dont un des 4 anneaux est ouvert.

La vitamine D est essentielle (surtout) à l’absorption intestinale puis (moins essentielle ) à la rétention rénale du calcium. Production de la vitamine D

Alimentation : Une forme inactive de vitamine D (origine animale = D3 = cholecalciferol; origine végétale

= D2 =ergocalciferol) est absorbée dans l'alimentation. Peau : dans la peau, la molécule précurseure est le 7-déhydrocholestérol, qui, sous l’action des rayons UV-B, devient la provitamine D puis le cholécalciférol (vitamine D3). La peau des chiens et des chats ne fabrique pas la vitamine D sous l'effet des rayons UV, contrairement aux omnivores et aux herbivores. Elle doit donc être dans l’alimentation. La mélanine cutanée empêche les rayons UV de se rendre aux kératinocytes. Des anthropologues sérieux ont émis l’hypothèse que sous les latitudes nordiques, les humains sont devenus dépigmentés (=blancs) pour rendre possible la fabrication de la vitamine D par les kératinocytes.

Activation de la vitamine D

La vitamine D3 est hydroxylée (= reçoit un groupement –OH) une première fois dans le foie sous la forme inactive 25-hydroxyvitamine D (25-OHD), qui est la principale forme de stockage. Puis elle est libérée dans la circulation et entre dans le rein. Dans la circulation, elle se lie à une protéine plasmatique de transport appelée Vitamin-D binding protein (DBP) (comme les

17

Vet. Pathol. 31:308-315 (1994)

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autres hormones stéroïdiennes). Le complexe vit. D3-protéine de transport arrive au glomérule, où il passe dans le filtrat glomérulaire, puis dans la lumière des tubules contournés proximaux (tcp). Là, la mégaline, une molécule située dans la membrane apicale des cellules épithéliales des tcp, se lie au complexe et le fait entrer dans la cellule par endocytose La mégaline le seul cas connu (en 1999) où une hormone stéroïdienne entre dans les cellules cibles par l’intermédiaire d’un récepteur membranaire et non par simple diffusion à travers la membrane cytoplasmique {Nykjaer, Dragun, et al. 1999 ID: 7800}.

Une fois dans la cellule épithéliale des tubes contournés proximaux, dans les lysosomes, la vitamine D3 inactive se détache du complexe, est hydroxylée une seconde fois et devient le calcitriol, i.e. la forme active de la vitamine D (= 1,25(OH)2D3). L’hydroxylation s’effectue par l’enzyme hydroxylase 1-α (dans les mitochondries).. Le calcitriol active l’hydroxylase 1-α. L’hydroxylase 1-α activée par le calcitriol, produit encore plus de vitamine D active (calcitriol = 1, 25-dihydroxycholecalciférol) à partir de vitamine D3 inactive (25-hydroxycholecalciférol). L’activité de cette hydroxylase est augmentée aussi par la PTH. La PTH augmente donc la production rénale de vitamine D active.

L'hydroxylase 1-α est inactivée par des taux de phosphate élevés. Donc, en présence de concentrations élevées de phosphates, il n'y a pas formation de calcitriol.

La vitamine D augmente le Calcium sérique surtout en augmentant l’absorption intestinale

66


67


Le calcitriol est excrété par les cellules des tcp rénaux et se lie à la DBPU pour le transport dans la circulation. Une fois dans la cellule-cible (intestin ou rein), le calcitriol se lie aux récepteurs nucléaires de vitamine D, puis : Surtout : dans les Intestins, elle induit l’absorption intestinale de calcium à partir des aliments, élevant ainsi les concentrations sériques de Ca2++; Reins : elle facilite la réabsorption du calcium par les tubules rénaux proximaux, élevant par là aussi la concentration de calcium sérique; Os : augmente le nombre d’ostéoclastes et leur activité (comme la PTH); Parathyroïde : diminue la sécrétion de PTH; Thyroïde : stimule la sécrétion de calcitonine. Déficience en vitamine D : diminue l’absorption de calcium intestinal -> hypocalcémie se développe -> la parathyroïde est stimulée -> ostéoclastes activés -> os se déminéralisent. Exemple : Rachitisme : déficience de vitamine D dans la nourriture des jeunes chiens et chats entraîne une minéralisation insuffisante des os.

6.2.7 Calcitonine Produite dans la thyroïde par les cellules parafolliculaires (cellules C), la calcitonine est un antagoniste de la parathormone: elle fait baisser les niveaux sériques de calcium. Action: - prévient l'augmentation indue de calcium sérique : quand on ingère du calcium, la concentration de calcitonine augmente directement (sous l'effet du calcium) et indirectement (sous l'effet de la gastrine). Ainsi, le calcium est déposé dans les os au lieu d'être perdu dans l'urine et les niveaux de PTH ne tombent pas pour rien à chaque fois que l’animal ingère du calcium, en grugeant un os par exemple. Donc, ajouter du calcium à une ration équilibrée entraîne l'hypercalcitonisme en causant l'hyperplasie des cellules C. Ceci diminue l'activité des ostéoclastes, et entraîne une hyperminéralisation des os. (Voir Notes du Dr R. Drolet). Mécanismes d’action : - action sur le rein (calciurie). - action sur les os : diminue la résorption de calcium des os en inhibant les

ostéoclastes,en les poussant à l'apoptose (c'est pour cette raison qu'on l'emploie pour le traitement de l'ostéoporose chez la femme).

- action négative sur vitamine D : La calcitonine inhibe aussi l'activation de la forme inactive (25-hydroxycholecalciférol) de la vitamine D3 (en sa forme active (1, 25-dihydroxycholecalciférol).18

18 La forme active de la vitamine D3 cause la formation d'une protéine intra-cytoplasmique qui lie le calcium dans les cellules des tubules rénaux, des canaux collecteurs, et de l'épithélium intestinal. Cette protéine facilite la diffusion des ions calciums dans le cytoplasme de ces cellules et contribue à régulariser la calcémie.

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6.2.8 Homéostasie du calcium La quantité de calcium ionisé présente dans le sang est le facteur qui détermine la sécrétion de PTH. Or on mesure le plus souvent la quantité totale de calcium dans le sang (ionisé et non ionisé), ce qui surestime le taux de calcium dans le sang. Plusieurs facteurs influencent la teneur de calcium ionisé (et dont l'action ne sera pas détectée en mesurant la teneur en calcium totale) : albumine, rapport acide - base. L'albumine lie le calcium ; l'alcalose diminue le calcium ionisé et l'acidose l'augmente. Homéostasie du Calcium - Résumé

Effet sur le rein Effet sur l'intestin Effet sur l'os PTH: ↑Ca++ sérique; répond aux basses concentrations de Ca++sériques

↑réabsorption de Ca++

↑excrétion de PO4; active 25 (OH) D36 1,25 (OH)2D3 (↑ production de calcitriol

Agit indirectement par l'activation de 1, 25 (OH)2D3. Action retardée.

↑ résorption du Ca++ de l'os; active les ostéoclastes et les ostéocytes.

CALCITONINE: ↓Ca++ sérique; répond aux conc. élevées de Ca++

↑excrétion de PO4 Peut ↓ directement l'absorption de Ca++.

↓ résorption de Ca++ de l'os et l'activité des ostéoclastes.

1, 25 (OH)2D3 (calcitriol): ↑ Ca++ sérique. Vitamine absorbée dans l'intestin sous forme de D3, convertie dans le foie en 25 (OH) D3, conv. au rein en 1, 25 (OH)2D3

↑résorption de Ca++ par les tubules contournés proximaux.

↑absorption de Ca++ par les cellules à mucus; ↑activité des enzymes transportant le Ca++ à travers la membrane cellulaire.

Essentielle pour l'ossification

6.3 Hyperparathyroïdisme - Fréquent chez les animaux, surtout nutritionnel (déséquilibre entre calcium et phosphore

au profit du phosphore) mais aussi dans certains cancers et maladies rénales. - Mécanisme : En général:

HYPERPARATHYROIDISME ⇒ HYPERCALCÉMIE

6.3.1 Types d’hyperparathyroïdisme Pseudohyperparathyroïdisme ou Syndrome paranéoplasique Le pseudohyperparathyroidisme est la cause la plus fréquente d'hypercalcémie chez le chien (et l’humain) hospitalisés. C'est l'augmentation de toute substance qui a une action semblable à la parathormone, i.e. qui fait augmenter le calcium dans le sang. Chez le chien, le cancer est la cause la plus fréquente d'hypercalcémie persistante et le lymphosarcome est le cancer qui cause le plus souvent l’hypercalcémie. Les adénocarcinomes des glandes apocrines des sacs anaux sont parfois cause d'hypercalcémie.

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Chez le chien la plupart des lymphosarcomes originent des cellules B et 10 à 20% originent des cellules T. Environ 10% des chiens avec lymphosarcome multicentriques et 50% des chiens avec des formes thymiques développent de l'hypercalcémie. Plus de 80% des chiens souffrant d'hypercalcémie et de lymphosarcome ont une masse médiastinale (lymphosarcome d'origine thymique?). Adénocarcinomes des glandes apocrines des sacs anaux (voir PTHrP)

Fréquents . Vieilles chiennes (presque exclusivement). Aspect : masse ferme ventrolatérale à l’anus. Les adénocarcinomes des glandes apocrines

des sacs anaux ont l’apparence de grosses masses (recouvertes de peau intacte) dans la région périnéale. Quand une sonde est introduite dans l’ouverture du sac anal correspondant, la sonde pénètre dans la masse. Ces tumeurs stimulent la résorption osseuse et causent de l'hypercalcémie. En plus de l'hypercalcémie, on retrouve de l'hypercalciurie, de l'hypophosphatémie et de l'hyperphosphaturie. Le pseudohyperparathyroïdisme dû à des tumeurs est aussi observé chez l'homme et chez le chat. Les changements osseux ne sont pas sévères et les glandes parathyroïdes sont atrophiées.

Mécanismes de l'hypercalcémie due au pseudohyperparathyroïdisme. 1. La production d'un peptide ayant une activité semblable à celle de la PTH,

probablement la "protéine reliée à la PTH" (PTHrP) qui stimule les ostéoclastes ou qui augmente la réabsorption du calcium par les tubules rénaux. Cette protéine agit de façon paracrine et autocrine pour stimuler la prolifération cellulaire et la différentiation cellulaire. C’est le mécanisme d’action qui explique l’hypercalcémie chez les chiens avec adénocarcinomes des glandes apocrines des sacs anaux et en partie chez les chiens avec lymphosarcome.

La production de cette protéine est probablement le mécanisme le plus commun chez l’humain pour expliquer l’hypercalcémie produite par un cancer.

En 1999, des chercheurs de McGill, ont découvert que la PTHrP, une protéine libérée à l’extérieur de la cellule qui la produit, lie l’ARN cellulaire, à l’intérieur des cellules cibles. C’était la première fois qu’on démontrait un tel processus.

2. La production de IL-1 et de TNF: impliquée chez les chiens avec lymphosarcome, en synergie avec la PTHrP.

3. Certaines tumeurs (certains lymphomes chez l'humain) sont soupçonnées de produire une substance ayant une activité semblable à celle de la vitamine D.

4. L'hypercalcémie associée au cancer peut aussi être causée par la destruction directe ou indirecte de l'os par des tumeurs métastatiques à l'os (lymphosarcome, adénocarcinomes des glandes mammaires chez le chien) ou par des tumeurs se développant dans l'os (myélomes multiples). La destruction indirecte se fait par la sécrétion des facteurs stimulant les ostéoclastes et/ou ostéoblastes tels que TGF alpha et bêta et la prostaglandine E2. (voir 6.2. Physiologie de l’os).

- La production de prostaglandine par des cellules tumorales de fibrosarcome de souris cause l'hypercalcémie. - Chez l'humain, des niveaux élevés de métabolites de prostaglandine ont été détectés dans l'urine de patients

atteints de carcinomes du pancréas. Certaines ou plusieurs de ces substances/mécanismes peuvent agir

ensemble.

Autres causes d’hypercalcémie canine Les causes plus rares de l'hypercalcémie canine sont les endocrinopathies comme :

maladie d'Addison: l'hypoadrénocorticisme (maladie d'Addison est la deuxième cause plus fréquente d'hypercalcémie persistante chez le chien.

•

• hyperparathyroïdisme primaire. 70


Plus rares: hypervitaminose D, (iatrogénique, les plantes, les rodenticides); maladies inflammatoires ou infectieuses chroniques (blastomycose, coccioidomycose, schistosomiase, d'autres maladies granulomateuses). Les macrophages activés font alors du calcitriol.

•

- insuffisance rénale. - médicaments (médicaments qui lient les phosphates ou encore des

suppléments de calcium). - maladies des os.

- Causes d'hypercalcémie chez les espèces autres que canines - Intoxication à la vitamine D ou à des composés ayant activité de vitamine D

En plus des causes énumérées ci-haut, l'hypercalcémie peut être causée chez la vache, le taureau, le cheval, le mouton et la chèvre par des rations contaminées par des plantes telles que Solanum malacoxylon (Argentine et Brésil), Cestrum diurnum (Floride) ou Trisetum flavescens (Bavière et Alpes autrichiennes). Toutes ces plantes contiennent des substances qui agissent comme la vitamine D. L'hypercalcémie qui résulte de cette intoxication cause la minéralisation des tissus mous, particulièrement dans le système cardio-vasculaire, les poumons, les reins. Les ligaments et les tendons sont aussi minéralisés. L'ostéopétrose (épaississement du cortex, rétrécissement et même occlusion de la cavité médullaire) peut affecter le cheval et la vache.

a) Hyperparathyroïdisme primaire Rare. Vieux chiens. Hypercalcémie causée par des adénomes fonctionnels de la parathyroïde qui sécrètent de la parathormone.19 Il y a augmentation de la parathormone dans la circulation -> calcium mobilisé à partir de l'os -> Augmentation du calcium sérique -> phosphate sérique diminue et calcium perdu dans l'urine (calciurie) -> A long terme, ostéodystrophie fibreuse se développe. Dans d'autres causes d'hypercalcémie comme l'hypervitaminose D et le pseudohyperparathyroïdisme, la parathormone n'est pas élevée. Le diagnostic des adénomes de la parathyroïde est difficile parce que les lésions sont petites et difficilement palpables.

b) Hyperparathyroïdisme secondaire Il y a deux types d'hyperparathyroïdisme secondaire, tous deux dus à un excès de phosphate sérique. - l'hyperparathyroïdisme nutritionnel (HN) - l'hyperparathyroïdisme rénal (HR).

19On a rapporté deux cas chez le Berger Allemand qui semblent d'origine héréditaire (deux chiots de la même portée).

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HN: dû à un déséquilibre alimentaire sévère du rapport Ca:P. HR: dû à une rétention de phosphate suite à une maladie rénale.

Hyperparathyroïdisme nutritionnel

Cette condition survient chez plusieurs espèces suite à des erreurs grossières dans l'alimentation, le plus souvent une combinaison d'excès de phosphate et de déficience de calcium. Le calcium sérique n'augmente pas. La parathyroïde parvient à maintenir une normocalcémie aux dépens des os. L'hypocalcémie stimule les parathyroïdes qui augmentent la résorption osseuse. Lésions osseuses: Ostéodystrophie fibreuse (Voir Cours du Dr Drolet). L'hyperparathyroïdisme nutritionnel secondaire est plus fréquent que l'on croit. À surveiller: Oiseaux: Les bonnes âmes qui recueillent les oiseaux de proie et qui les nourrissent (uniquement) au steak haché. L'alimentation composée exclusivement de grains donnée à des perruches résulte en un rapport Ca:P de 1:37. Une telle ration entraîne rapidement de Hyperparathyroïdisme manifesté par des becs mous et des fractures. Le diagnostic peut être confirmé rapidement par une radiographie qui révèle une densité faible et homogène du squelette (ostéoporose), des cortex minces, des fractures vertébrales de compression. Divers: Les gentleman farmers qui se lancent dans l'élevage du sanglier et qui les nourrissent au son, des éleveurs négligents, les nouveaux propriétaires de chiens, chats, lézards, les propriétaires de petits zoos/pet shops qui ont plus de bonne volonté que de compétence zootechnique etc., etc. Les cas extrêmes évoluent vers l'ostéodystrophie fibreuse. Chiens et chats: Ration monotone de foie, viande, pain. Cheval: Chez le cheval, la maladie est causée par des facteurs semblables, lorsque l'alimentation contient un rapport Ca:P de 1:3 ou plus petit (alimentation composée principalement de son). Singes: L'alimentation à base de fruits contient beaucoup de phosphates; comme l'homme, les singes du Nouveau-Monde requièrent de la vitamine D3 dans leur alimentation. La coexistence de ces facteurs cause une maladie particulière, la maladie simienne des os ( "Simian bone disease") chez les singes souffrant d'une déficience en D3 et d'un rapport Ca:P peu élevé (calcium bas, phosphore élevé). L'animal perd ses dents et la radiographie démontre une perte de densité osseuse diffuse et l'hyperostose du mandibule. Généralement, l'animal meurt de suffocation car les muscles de la respiration ne peuvent plus agrandir la cavité thoracique: ces muscles s'arrachent des parois internes de la cage thoracique à cause de la résorption osseuse sous-périostéale sévère dans les côtes. Hyperparathyroïdisme rénal

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L'hyperparathyroïdisme est une complication RARE de l'insuffisance rénale. Le chien est le plus souvent affecté. Cette condition est causée par une insuffisance rénale chronique due à une maladie rénale chronique et/ou congénitale . Le calcium ionisé diminue à cause de la rétention de phosphate.


Pathogénie

1) Diminution du taux de filtration glomérulaire; le phosphate n'est pas éliminé, les niveaux de phosphate augmentent dans le sang, les niveaux de Ca2++ baissent. PTH augmente

2) La vitamine D n’est pas activée par le rein (tcp) (voir vit. D)

Au début de la maladie rénale, la filtration glomérulaire diminue et le phosphate est retenu dans le sérum. La quantité de phosphate excrété par les néphrons qui restent doit être augmentée. Pour cela, la PTH augmente, ce qui diminue la réabsorption du phosphate par les tubules intacts. À ce stade, l'hyperphosphatémie n'est pas encore détectable. Les niveaux élevés de PTH facilitent l'absorption de phosphore et de calcium des intestins, facilitent la résorption osseuse, augmentent la réabsorption de calcium par les reins et l'excrétion de phosphore et tentent d'augmenter la production de calcitriol par les reins. Le phosphate et le calcium sérique retournent alors à la normale. Les quatre parathyroïdes sont très hyperplasiques et les os montrent des degrés divers d'ostéodystrophie fibreuse (voir section suivante).

Diminution de vit D active À mesure que les lésions rénales progressent, la conversion de la forme inactive de vitamine D en sa forme active, le calcitriol, diminue. La parathyroïde produit alors plus de PTH étant donné qu'il n'y a plus rétroaction négative par le calcitriol (forme active de la vitamine D, ou 1,25-dihydroxy-cholecalciferol). Pourtant, l'hypocalcémie s'aggrave, étant donné le rôle important de la vitamine D dans l'homéostasie du calcium. (En plus, le rein malade n'est pas capable d'enlever la PTH de la circulation et ceci contribue à l'augmentation des niveaux sanguins de PTH).

Niveau de calcium A cause du dommage rénal, la réabsorption tubulaire du Ca++ diminue. L'augmentation de phosphate dans le sérum cause l'hyperplasie de la parathyroïde, l'hyperparathyroïdisme et donc la mobilisation du calcium osseux. A cause de cette pathogénie et contrairement à l'hyperparathyroïdisme primaire et au pseudohyperparathyroïdisme, il n'y a pas augmentation de calcium sérique. Le niveau de calcium peut même être plus bas que normalement (hypocalcémie). L'hypocalcémie est due à la diminution de la production de calcitriol, à la résistance du squelette à la PTH et enfin à l'hyperphosphatémie parce que l'hyperphosphatémie cause la formation de complexes calcium-phosphore, ce qui entraîne une diminution des concentrations de calcium ionisé, la forme de calcium biologiquement importante.

Ostéodystrophie fibreuse d'origine rénale Rare. Parce que les reins sont endommagés par une maladie chronique, les

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phosphates ne sont plus excrétés dans l'urine et ils s'accumulent. Le calcium ionisé baisse dans le sang. La parathyroïde produit plus de PTH. La production rénale de vitamine D diminue. L'hyperparathyroïdisme rénal secondaire mène à l'ostéodystrophie d’origine rénale, à la calcification des tissus mous, l'anémie (par une action négative de la PTH sur la production d'érythropoïétine), à l'intolérance au glucose (par une interférence de la PTH avec la capacité des cellules bêta d'augmenter leur production d'insuline). Lésions: (voir notes du Dr Drolet). Chez le jeune animal, l'os tente de se réparer par une prolifération de tissu conjonctif. Le volume des os augmente (enflure faciale). Il y a augmentation du nombre d'ostéoclastes, d'ostéoblastes, présence d'ostéoide non minéralisée le long des spicules osseuses et de la fibrose de la moelle osseuse. Chez l'animal adulte, les changements sont limités au crâne. Les os sont déminéralisés et deviennent presque transparents aux rayons X. Les mandibules peuvent devenir molles.

c) Hyperparathyroïdisme "tertiaire" Des anomalies rénales congénitales chez les chiots peuvent entraîner la formation de nodules hyperplasiques dans la parathyroïde (Hyperparathyroïdisme secondaire à de l'insuffisance rénale). Ces nodules hyperplasiques peuvent devenir autonomes, c'est-à-dire qu'ils ne régressent pas une fois que la cause est corrigée. Ils peuvent alors produire de l'hyperparathyroïdisme vrai et de l'hypercalcémie.

6.3.2 Pathophysiologie de l'hypercalcémie L'hypercalcémie entraîne la diminution de l'excitabilité neuromusculaire. Dans le système digestif, cette diminution conduit à une diminution de la motilité intestinale, à l'anorexie, la dysphagie, la constipation et le vomissement. Les muscles squelettiques sont faibles, hypotoniques et tremblent. Le calcium sérique se dépose dans le tissu interstitiel autour des vaisseaux sanguins et dans les poumons, les reins et la muqueuse gastrique (calcification métastatique). 20 Dans les reins, le calcium se dépose dans la membrane basale des tubules. Cette condition, la néphrocalcinose, détectable aux rayons X dans les cas sévères, progresse vers l'insuffisance rénale avec polyurie et polydipsie. Ces deux manifestations sont les signes cliniques les plus communs de l'hypercalcémie et elles accompagnent le vomissement et la faiblesse.

20 En pathologie, il y a deux sortes de calcification, la calcification dystrophique et la calcification métastatique. La calcification dystrophique est la calcification qui suit la nécrose cellulaire. Elle survient en présence de niveaux sériques de calcium normaux. La calcification métastatique survient lorsque le métabolisme du calcium est perturbé sans nécrose cellulaire préalable. Au niveau cellulaire, elle commence dans les mitochondries, sauf dans les tubules rénaux où elle commence dans la membrane basale.

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6.4 Hypoparathyroïdisme

6.4.1 Causes Parathyroïdite auto-immune Hypoparathyroïdisme primaire idiopathique Hypoparathyroidisme iatrogénique

a) Parathyroïdite auto-immune - Très rare, rencontrée chez l'homme et le chien. Ses manifestations sont dues à

l’hypocalcémie (2-5 mg %). Elles incluent l'hyperexcitabilité, la faiblesse musculaire, la tétanie et le vomissement. La glande est infiltrée par des lymphocytes et plasmocytes.

b) Hypoparathyroïdisme primaire idiopathique - Cette condition survient chez les chiens et est plus rare chez les chats.

c) Hypoparathyroidisme iatrogénique Chez le chat, l'hypocalcémie peut résulter de la thyroïdectomie bilatérale pratiquée pour le traitement de l'hyperthyroïdie (voir Hyperthyroidisme). Elle survient dans 10 à 82 % des cas opérés et elle est due à la proximité anatomique de la thyroïde et de la parathyroïde. Signes cliniques: Ils sont dus à l'hypocalcémie. Tétanie. Contractions musculaires involontaires. Léthargie, anorexie. Anxiété. Différentiel: hypoglycémie, épilepsie, tétanos. Diagnostic: le diagnostic d'hypoparathyroidisme est pratiquement certain si, en l'absence d'insuffisance rénale, on a de l'hypocalcémie et de l'hyperphosphatémie. On peut mesurer la PTH avec des trousses commerciales.

d) Hypoparathyroidisme nutritionnel La parathormone n'est pas entreposée dans les cellules principales; les niveaux sériques reflètent donc directement la production de cette hormone par la parathyroide. Vache laitière

L'hypocalcémie survenant à la mise bas chez la vache laitière est probablement due au fait que la parathyroïde n'est pas préparée à mobiliser rapidement le calcium à partir des os lorsque la glande mammaire le requiert subitement. La ration des deux à trois premiers mois de gestation devrait contenir un rapport adéquat Ca:P. Puis, les 10-14 derniers jours avant la mise bas, la quantité de calcium devrait être diminuée pour que la parathyroïde s'hyperplasie et que les cellules glandulaires s'hypertrophient. En effet, un faible apport de calcium avant la parturition rend les cellules principales de la parathyroïde actives, nombreuses et celles-ci produisent une grande quantité de parathormone.

Un apport élevé de calcium dans les jours précédent la parturition entraîne une production élevée de calcitonine par les cellules C de la thyroïde. Ces niveaux

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élevés de calcitonine diminuent la mobilisation de calcium à partir de l'os. C'est donc de l'intestin que provient alors la majeure partie du calcium. Or, les niveaux élevés d'œstrogène en circulation à la parturition inhibent l'appétit et donc l'apport intestinal de calcium. De plus, plusieurs maladies métaboliques et infectieuses peuvent survenir à la parturition qui toutes diminuent l'apport alimentaire de calcium.

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7. Pancréas endocrinien

7.1 Anatomie du pancréas

Le pancréas est constitué de deux portions, une portion endocrine composée des îlots de Langerhans et une portion exocrine composée des acini. Le trouble le plus fréquent causé par le pancréas endocrin chez les chiens est le diabète sucré (1 chien sur 200). Toute atteinte du pancréas (inflammatoire, tumorale, ou dégénérative) affecte les deux portions.

La portion exocrine, qui constitue de loin la majeure partie de l'organe, produit les enzymes pancréatiques importants pour la digestion tels que l'amylase, la lipase et la trypsine; ceux-ci, inactifs dans la cellule acinaire, sont excrétés dans le canal pancréatique puis dans la lumière du duodénum où ils sont activés. Chez le chien, le canal pancréatique et le canal biliaire sont séparés. Chez le chat (et l’humain), ils sont joints. Cette différence anatomique expliquerait que les calculs biliaires et le reflux de la bile dans le canal pancréatique ne sont pas des causes de pancréatite chez le chien alors que ce sont des causes importantes de pancréatite chez l'humain et peut-être chez le chat.

7.2 Physiologie du pancréas endocrin Dans les îlots de Langerhans, on trouve - cellules bêta, les plus nombreuses, qui produisent l'insuline (et l’ »amyline »

maintenant appelée "Polypeptide de l'amyloïde des îlots" (IAPP) (voir Diabète et Chat))

- cellules alpha qui produisent le glucagon - cellules delta qui produisent la somatostatine - cellules F (ou PP) qui produisent le polypeptide pancréatique.

7.2.1 Cellules bêta et insuline Les cellules bêta (β ) des îlots de Langerhans sécrètent l'insuline dans le sang. L'insuline régularise très précisément les niveaux de glucose sanguin par deux mécanismes principaux: 1) stimulation de l'entrée du glucose dans toutes les cellules 2) la suppression de la production de glucose par le foie.

7.2.2 Glucose et insuline.

Trop de glucose, pas assez d’insuline (en terme absolu ou relatif) => diabète. Glucose: entre dans les cellules par des protéines de transport de glucose (GLUT-2 et 77


GLUT-4). Ces protéines sont habituellement au "repos" dans le cytoplasme. Quand l'insuline lie le récepteur de l’insuline, à la surface de la cellule cible, la protéine GLUT-4, normalement dans le cytoplasme près de l'appareil de Golgi, migre vers la membrane cytoplasmique pour «cueillir » le glucose et le transporter dans la cellule. La liaison de l'insuline avec son récepteur cause l'autophosphorylation du récepteur. Le récepteur de l'insuline devient donc phosphorylé (il reçoit un groupe phosphate). Il phophoryle alors d'autres molécules, les substrats 1, 2 et 3 de l'insuline (IRS-1,2 et 3). Ces molécules se lient alors à la kinase de phophatidylinositol -3 (PI-3K) et activent cette dernière. C'est PI-3K qui est responsable de la migration de GLUT 4 vers la membrane cytoplasmique par l'intermédiaire du phosphatidylinositol triphosphate (PIP3). (PI-3K activé convertit le phosphatidylinositol 4 ou le phosphatidyl 4,5 phosphate en PI3,4 et PI 3,4,5-phosphate (PIP3)). (Endoc Rev 21:585-618 (2000)). Donc quand le glucose sanguin augmente, l'insuline est sécrétée par les cellules bêta des îlots de Langerhans, et les cellules des muscles et du tissu adipeux sont prêtes à absorber ce glucose par l'entremise des protéines de transport GLUT-4. Les taux d’insuline dans le sang sont eux-mêmes très précisément régularisés par les niveaux de sucre (glucose) dans le sang. Ainsi, la synthèse d’insuline par les cellules beta des ilots est activée quelques minutes après que le glucose est détecté dans le sang. Les cellules peuvent devenir résistantes à l'insuline. Le glucose s’accumule à l’extérieur de la cellule car il ne peut entrer. C’est le diabète sucré. La résistance à l’insuline est la cause principale de diabète sucré chez l’humain. Elle est une cause occasionnelle de diabète sucré chez les animaux de compagnie. La résistance à l’insuline peut survenir à tous les niveaux entre l'activation du récepteur et la mobilisation de GLUT 4 Noter que la protéine de transport GLUT-2, présente dans les cellules bêta et les hépatocytes, est indépendante de l'insuline. Elle transporte donc le glucose même quand il n'y a pas d'insuline. Cependant, l'hyperglycémie chronique exagérée réduit le nombre de molécules GLUT-2. Noter aussi que les cellules du système nerveux sont indépendantes de l’insuline pour l’entrée de glucose. Insuline: hormone anabolique, c'est-à-dire qu'elle favorise la "construction" de molécules. Elle est nécessaire pour:

la synthèse de glycogène dans le foie et les muscles, • • la synthèse des protéines,

la synthèse des gras: •

•

la conversion du glucose en triglycérides (=triacylglycérol (TG)) la synthèse des gras = l'estérification des acides gras en TG (ou lipogénèse). Noter

que l'insuline fait donc diminuer la quantité d'acides gras libres dans le sang). la synthèse d'acides nucléiques (ADN, ARN).

Comme pour toutes les maladies du système endocrinien, les cellules β peuvent sécréter trop, ou pas assez, d'hormone (= insuline). Chez le chien et le chat, les désordres majeurs du pancréas endocrin sont: 1) la déficience relative ou absolue d'insuline (causant le diabète mellitus) est fréquente; elle entraîne l'élévation du glucose sanguin. 2) l'excès d'insuline (causé par des tumeurs fonctionnelles des îlots de Langerhans, cellules β) est rare. Glucagon: contrairement à l'insuline, le glucagon favorise le "démantèlement" des molécules.

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7.3 Diabète sucré (mellitus) 7.3.1 Définition

HYPERGLYCÉMIE à jeun (élévation persistante du glucose sanguin). Fréquent chez le chien, surtout femelles adultes. Dans le diabète sucré, le glucose, même s'il est en grande quantité dans le sang, ne peut pas entrer dans les cellules. Celles-ci "meurent de faim". Elles se "débrouillent" en utilisant d'autres sources d'énergie que le glucose, soient les protéines et les graisses. L'hyperglycémie est causée par : 1) les cellules bêta du pancréas produisent moins d'insuline 2) et/ou que les tissus résistent aux effets de l'insuline et/ou 3) que le foie produit plus de glucose. Avant que le diabète ne survienne (=hyperglycémie à jeun), il y a eu des dérangements métaboliques importants, qui ont des effets négatifs sur les organes. En médecine humaine, on dit que le diabète sucré (l’apparition d’hyperglycémie à jeun) est le "sommet de l'iceberg" parce que beaucoup de changements pathologiques ont eu lieu déjà avant que le patient ne se présente chez le médecin (Endocr Rev 21:585-618 (2000). Il en va probablement ainsi chez les animaux. Chez l'humain, chez les gens susceptibles génétiquement de développer le diabète type II, dû surtout à la résistance à l'insuline, avant que l'hyperglycémie ne survienne (alors que la glycémie est encore normale et la tolérance au glucose est normale ou diminuée), on note:

- Athérogenèse - Résistance à l'insuline - Hyperinsulinémie - Augmentation de lipogenèse (=obésité) - Augmentation des triglycérides - Diminution des lipoprotéines à haute densité (HDL).

En plus, de l'hyperglycémie à jeun, les caractéristiques cliniques du diabète mellitus sont la glycosurie, la polyurie, la polydipsie, la polyphagie et l'acétonémie intermittente.

DIABÈTE SUCRÉ - RÉSUMÉ LA PLUPART DES ORGANES (LEURS CELLULES) NE PEUVENT PAS UTILISER LE GLUCOSE, MÊME SI LE FOIE PRODUIT PLUS DE GLUCOSE QUE NORMALEMENT

La mesure du glucose sanguin est l'outil le plus souvent utilisé pour le diagnostic du diabète. Chez les animaux domestiques, le diabète mellitus est plus fréquent chez le chien (femelles plus souvent affectées) que chez le chat.2

Le diabète sucré peut être dû au manque absolu d’insuline (le pancréas en produit peu) ou au manque relatif (il y a trop d’hormones contrant l’effet de l’insuline et/ou les cellules sont résistantes à l’effet de l’insuline). Le diabète mellitus est caractérisé par une interaction complexe entre deux groupes d'hormones dont les effets sont opposés:

l'insuline fait baisser le glucose sanguin • • les hormones diabétogéniques font augmenter le glucose sanguin. Les hormones diabétogéniques (qui s'opposent aux effets de l'insuline) sont: l’hormone de

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croissance (=GH, dont la production est induite par la progestérone), le glucagon, l'épinéphrine, le cortisol et la thyroxine. Effets métaboliques des hormones les plus importantes dans le diabète sucré

Effets sur:

Insuline Glucagon Epinéphrine Glucocorticostéroïde

Glucose Entreposage en glycogène

Dégradation du glycogène

Dégradation du glycogène

Néoglucogénèse

Protéine Entreposage aa6protéines

Dégradation (protéines6 glucose)

xxx Dégradation

Triglycérides Entreposage (a. gras6TG)

Dégradation (TG→a.gras)

Dégradation Dégradation

Effet global Anabolique Catabolique catabolique Catabolique

Stimulus Glucose ↓ Glucose ↑ Stress Glucose ↑

ACTH

aa: acides aminés; TG: triglycérides; a.gras: acide gras

7.3.2 Causes de diabète mellitus chez les animaux

a) Destruction du pancréas La destruction du pancréas par un processus inflammatoire et /ou nécrotique est une cause fréquente de diabète mellitus chez le chien. La destruction du pancréas emmène une diminution du nombre des îlots de Langerhans fonctionnels et donc un manque d'insuline. Par conséquent, la plupart des diabètes canins répondent à l'insuline et ressemblent par là au diabète humain type I. Cette ressemblance est superficielle: les deux conditions n'ont pas la même étiologie. Chez l’humain, le diabète type I est dû à la destruction des îlots de Langherans par un processus auto-immunitaire : les îlots sont infiltrés par des lymphocytes. Ce n’est pas le cas dans le diabète sucré chez le chien. (Mol and Cellular Endocrinol 197 : 221-229 (2002) Nécrose pancréatique aiguë

("pancréatite aiguë" - "pancréatite chronique récurrente"). Les chiens qui survivent à la nécrose pancréatique aiguë deviennent fréquemment diabétique (jusqu'à 1/4 des diabètes canins seraient dus à la nécrose pancréatique aiguë). Vu la discrétion ou l'absence d'inflammation, ce n'est pas une pancréatite à strictement parler...sauf que cliniquement (et macroscopiquement à la nécropsie), la nécrose ne peut être distinguée de l'inflammation. C'est pourquoi, à toute fin pratique, à peu près tout le monde parle de pancréatite aiguë (une fois de plus les pathologistes sont des incompris!). La nécrose pancréatique aiguë, si elle n'est pas trop sévère (si elle ne tue pas l'animal rapidement), persiste et mène à la destruction du pancréas. La destruction du pancréas finit par se manifester cliniquement par les signes classiques

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d'insuffisance pancréatique (pancréas exocrin et endocrin). Macro. : pancréas œdémateux et mou. On trouve des zones crayeuses (blanches et fermes) sur le gras à la surface du pancréas et même un peu partout dans la cavité abdominale. Ces zones représentent la formation de savon. Plus tard, les zones affectées se liquéfient. Ailleurs dans l'organisme, il y a des infarcti et des thrombi. Il n'est pas certain pour le moment si ces troubles de coagulation résultent des lésions pancréatiques ou si au contraire, ils causent les lésions pancréatiques. Micro. : le parenchyme situé à la périphérie est nécrotique et l'espace interlobulaire est affecté: les septa interlobulaires sont épaissis par de l’œdème, des hémorragies, des thrombi dans les capillaires. Cette distribution particulière et le fait qu'il y a peu ou pas d'inflammation suggèrent que l'étiologie de la condition est vasculaire (ischémie). Évolution: A la longue, si l'animal survit à l'épisode aigu, la persistance du processus de nécrose emmène de l'inflammation et la déposition de tissu fibreux: la condition devient une pancréatite chronique au sein de laquelle on observe des foyers de nécrose. 30 % des chiens souffrant de diabète sucré ont des lésions de pancréatite chronique.

Causes: Les causes précises de la nécrose pancréatique aiguë sont inconnues. La malnutrition, une diète riche en gras et pauvre en protéines, hypertriglycéridémie, choc et /ou l'hypotension prolongés ont tous été évoqués. Expérimentalement, l'hypertriglycéridémie endommage le pancréas chez le chien.

Prédisposition:

Âge relativement avancé (plus que 5 ans) •

Femelle (2 fois plus que de mâles) •

• Castration (chiens et chiennes) Obésité •

• Type Terrier (Yorkshire Terrier Schnauzer miniature, Airedale, Cairn Terrier) (JAVMA (1999) 214: 46). Aussi Malamutes, Finnish Spitzes, Poodle miniatures, Épagneuls anglais Maladies gastro-intestinales chroniques préexistantes. •

•

•

•

•

Hypertriglycéridémie (associée à hyperadrénocorticisme, hypothyroidisme). Traitement aux antibiotiques et\ou aux glucocorticoïdes, Maladie et/ou syndrome de Cushing (les glucocorticoïdes augmenteraient la viscosité des sécrétions pancréatiques). (JAVMA 214: 46-51 (1999)

Signes cliniques: anorexie, vomissements, douleur abdominale, diarrhée, fièvre

Biochimie clinique

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↑ amylase et de la lipase sériques •

Mécanismes: Dans les cellules acinaires normales, les enzymes pancréatiques sont inactives. Ces enzymes sont normalement activées seulement dans la lumière intestinale par la trypsine. Dans la pancréatite, elles sont activées soit à l'intérieur de la cellule, soit dans les canaux, en tout cas dans le pancréas, d'où les lésions. Le pancréas se digère lui-même, et avec lui, les tissus environnants.

b) Antagonisme (épuisement des cellules β des îlots) Le diabète secondaire résulte de l'antagonisme entre l'insuline et d'autres hormones: le glucagon, l'épinéphrine, l'hormone de croissance, la progestérone et les glucocorticostéroïdes. En réponse aux effets diabétogéniques de ces hormones, les cellules β sécrètent plus d'insuline, les niveaux de glucose restent normaux. À la longue cependant, si les niveaux élevés d'hormones diabétogéniques

persi Prog ProgchezActiocousl'insulutéasigneasymprogeL’hortraitediabérécepdoncl’insuLa prchiengestaL'augmPourantic Cort- Actne sosang

Gestation, phase lutéale -> Progestérone -> GH par glande mammaire -> résistance à l'insuline -> Diabète

stent, les cellules β finissent par s'épuiser et le glucose sanguin augmente.

estérone, œstrogène, cortisol, glucagon

estérone et œstrogène: Cette forme de diabète est fréquente, spécialement la chienne intacte. n: La progestérone et les oestrogènes sont diabétogéniques, comme leurs ins stéroïdiens, les glucocorticoïdes. La progestérone induit la résistance à line chez les chiennes diabétiques intactes qui entrent en diestrus (phase le du cycle) ou qui sont gestantes. Elle peut aussi précipiter l'apparition des s cliniques de diabète chez une chienne qui était diabétique mais ptômatique. Les cellules α des îlots sont directement stimulées par la stérone pour produire du glucagon

mone de croissance (GH)) est utilisée pour traiter certaines dermatoses, pour r le nanisme pituitaire. Elle induit la résistance à l'insuline et est donc togénique. L’action diabétogénique de la GH s’effectue en « aval » du teur de l’insuline. De plus, un des effets normaux de la GH est la lipolyse et

des niveaux élevés d’acides gras libres qui eux aussi, inhibent l’action de line. ogestérone stimule la sécrétion de GH par la glande mammaire et donc les nes et chattes gestantes peuvent développer du diabète pendant leur tion. entation des cas de diabète mellitus chez les femmes enceintes est due à ce phénomène.

les mêmes raisons, le traitement à l'acétate de mégestrol chez la chatte (un onceptionnel) peut entraîner le diabète.

isol: ion: le cortisol a un effet antagoniste à celui de l'insuline. Les glucocorticoïdes nt pas appelés glucocorticoïdes pour rien! Ils élèvent les niveaux de glucose

uin de façon persistante.

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- Les glucocorticoïdes augmentent la production de glucose par le foie et ils diminuent l'utilisation du glucose par les tissus. Ils causent la résistance des tissus à l'insuline: Ils diminuent l'affinité des récepteurs cellulaires pour l'insuline et ont aussi une action négative sur les effets intra-cellulaires de l'insuline. Ils stimulent la néoglucogenèse par le foie. Les animaux ayant des niveaux élevés de glucocorticoïde (comme par exemple, les chiens avec la maladie ou le syndrome de Cushing) ont une tolérance normale au glucose ou de l'hyperglycémie à jeun accompagnée d'hyperinsulinémie, en autant que les cellules β sont capables de répondre à la résistance à l'insuline en sécrétant de grandes quantités d'insuline. Quand l'hyperinsulinémie ne peut plus être maintenue à cause de l'épuisement des cellules β, le diabète sucré apparaît chez le chien souffrant de syndrome/maladie de Cushing.. Si l'hyperadrénocorticisme est corrigé, les besoins en insuline diminuent et le diabète secondaire peut disparaître complètement. L'hyperadrénocorticisme cause le diabète (secondaire) (15% des chiens avec hyperadrénocorticisme souffrent de diabète) mais attention, le diabète cause aussi l'hyperadrénocorticisme (10% des chiens avec diabète). Les chiens diabétiques qui développent de l'hyperadrénocorticisme représentent des cas difficiles pour le clinicien étant donné la ressemblance entre les deux maladies: les deux conditions causent toutes deux les signes cliniques suivants: l'hyperglycémie, la polyurie, la polydipsie, la polyphagie, l'hépatomégalie (et

l'augmentation des enzymes hépatiques dans le sérum). De plus, le développement d'hyperadrénocorticisme chez un chien diabétique déjà traité à l'insuline entraîne la résistance à l'insuline.

L'hyperadrénocorticisme devrait être soupçonné chez un chien diabétique qui développe une perte de poils, une distension abdominale et le calcinosis cutis. Un test de stimulation à l'ACTH ou un test de dexaméthasone à dose peu élevée seraient alors indiqués.

Ne pas oublier que les glucocorticoïdes, souvent administrés aux chiens parce qu'ils sont anti-inflammatoires, peuvent causer un diabète iatrogénique (il semble que la prednisone donnée aux doses thérapeutiques habituelles soit inoffensive à cet égard). Glucagon Agit par l'AMPc et l'inositol triphosphate Action Le glucagon contre l'effet de l'insuline en accélérant la conversion du glycogène en glucose par le foie, en augmentant la néoglucogénese. Le résultat net est que les niveaux de glucose sanguin augmentent. L'hyperglucagonémie survient dans les bactériémies, traumas, l'insuffisance cardiaque congestive, l'azotémie (insuffisance rénale) et naturellement dans les tumeurs fonctionnelles de cellules �

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(glucagonomes "purs"), extrêmement rares chez les animaux. Epinéphrine: L'épinéphrine fait diminuer la sécrétion d'insuline, déclenche la libération du glucose par le foie (en brisant le glycogène en petits morceaux= glycogénolyse) et induit la lipolyse dans les tissus adipeux. Elle est sécrétée par la médulla de la surrénale dans les situations de stress (animal malade ou simplement apeuré) et évidemment par les phéochromocytomes. Ses effets sont rapidement hyperglycémiques, comme ceux du glucagon, et sont contraires à ceux de l'insuline. L'hyperglycémie ainsi induite peut évoluer en diabète mellitus si elle se prolonge.

c) Amyloidose des îlots pancréatiques chez les chats C’est une cause probable de diabète mellitus chez le chat. C'est probablement la forme de diabète animal la plus proche du diabète humain type 2. Chez 80% des chats et 90 % des humains adultes souffrant de diabète sucré, on observe une déposition massive d'amyloïde uniquement dans les îlots et dans le tissu interstitiel du pancréas, particulièrement autour des capillaires et pas ailleurs dans l'organisme. La déposition d'amyloïde rend les îlots plus volumineux.

Cette amyloïde est constituée d'une hormone nommée amyline ou "Polypeptide de l'amyloïde des îlots" (IAPP). Elle est produite normalement par les cellules β en réponse à une augmentation de glucose sanguin (comme l'insuline). Elle est aussi produite par d'autres types de cellules (contrairement à l'insuline qui n'est produite que par les cellules β). On ne connaît pas encore son rôle physiologique précis mais on sait qu'elle est antagoniste de l'insuline et donc pourrait contribuer à la résistance à l'insuline chez les diabétiques type II. De plus, l’IAPP endommage directement les cellules bêta. En effet, à cause de sa séquence particulière d’acides aminés, le IAPP a tendance à se polymériser et à s’accumuler dans les îlots sous forme d’amyloïde. En s’accumulant, il détruit l’architecture normale de l’îlot, entoure les capillaires, ce qui nuit à l’apport sanguin des cellules et finit par les endommager.

d) Hypoplasie des îlots pancréatiques L’hypoplasie des îlots a été observée (rarement) chez les jeunes chiens de race Keeshond. Il n'y a pas de réaction inflammatoire. Le pancréas exocrin est modérément atrophié.

7.3.3 Animaux affectés par le diabète sucré Chiens adultes femelles. La plupart des chiens affectés sont des femelles âgées de 7 à 9 ans. Chiens jeunes: très rare (moins de 1.5% des diabètes sucrés). Le diabète juvénile est défini comme survenant avant 1 an. Il a été rapporté chez des chiens de race Keeshond dont le pancréas est hypoplasique (voir Hypoplasie). Chats: Contrairement à la maladie canine, les chats mâles agés de 6 ans et plus sont plus souvent affectés. L’obésité prédispose, comme chez les chiens. Bovins : rare. Les rares cas publiés décrivent une réaction immunitaire aux îlots de Langerhans (comme le diabète type 1 chez l’humain), des infections par le BVD, la fièvre

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aphteuse où les virus détruisent directement le pancréas, ou la réponse immunitaire détruit le pancréas

7.3.4 Pathophysiologie du diabète mellitus Le mécanisme principal est l'incapacité d'utiliser les hydrates de carbone comme source d'énergie. Par conséquent, 1) les hydrates de carbone (glucose) s'accumulent dans le sang (hyperglycémie) et les tissus et sont excrétés dans l'urine, et 2) les graisses sont catabolisées rapidement, ce qui entraîne la libération d'acides gras et l'accumulation de grandes quantités de corps cétoniques (acide acétoacétique, acide hydroxybutyrique et acétone) dans le sang et leur excrétion accrue dans l'urine. L'accumulation de corps cétoniques dans le sang entraîne l'acidose.3

La glycosurie (présence de glucose dans l'urine) est secondaire à l'incapacité des tubules rénaux proximaux à absorber la grande quantité de glucose qui passe le filtre glomérulaire. Le glucose qui n'est pas réabsorbé emporte l'eau avec lui (diurèse osmotique), ce qui cause la polyurie et la déshydratation.4 Les corps cétoniques qui passent dans l'urine contribuent aussi à la diurèse osmotique. La perte de sucre dans l'urine cause une grande perte calorique qui emmène l'émaciation. L'animal a faim (-> polyphagie) bien que le sucre soit abondant dans le sang (les cellules ne peuvent l'absorber). Conséquences de l'hyperglycémie prolongée. Les protéines sont modifiées par le glucose de façon incontrôlée. Les acides nucléiques (ADN) sont aussi modifiés par le glucose. Des composés sucre-protéines se forment au début de la maladie (composés précoces) et d'autres se forment plus tard (composés tardifs). Les macrophages ont des récepteurs pour ces composés (qui se forment aussi dans l'organisme normal, mais en moins grande quantité). Chez le diabétique, ces composés s'accumulent parce qu'ils sont produits en quantités exagérées et ne peuvent être tous phagocytés par les macrophages. Composés précoces: Ils résultent de l'addition de sucres au groupe amino des protéines (composés "Amadori") par le processus de la glycosylation non enzymatique. Ils contribuent peu à la pathogénie du diabète parce qu’ils ont une vie très courte. De plus, les protéines altérées peuvent redevenir normales. Composés tardifs: Les composés précoces qui sont formés sur la plupart des protéines cellulaires et plasmatiques n'ont pas le temps de réagir longtemps car la plupart de ces protéines ont, de toute façon, des vies très courtes. Par contre, certaines protéines cellulaires et plasmatiques ont des vie très longues et les composés qu'elles forment avec les sucres changent et forment après des mois une gamme hétérogène d'adduits sucre-acides aminés qui se forment par des réactions chimiques complexes. Certains de ces adduits sont hautement réactifs et se lient entre eux ("cross-linking"). Les rétinopathies observées fréquemment dans le diabète seraient dues à ces composés tardifs. Propriétés chimiques importantes des composés tardifs de glycosylation:

- la modification est irréversible (les protéines altérées ne redeviennent pas normales). - la protéine altérée devient résistante à la protéolyse. - les protéines altérées réagissent avec les molécules environnantes:

- elles se lient avec d'autres molécules semblables (ex.: collagène): le collagène s'épaissit, devient rigide et casse, comme dans les tissus âgés.

- elles piègent les protéines non glycosylées telles que les LDL (ce qui entraînerait l'athérosclérose), l'IgG, l'IgM (ce qui entraînerait l'activation du complément dans les glomérules).

7.3.5 Pathologie clinique À part l'hyperglycémie persistante, enzymes hépatiques élevées (à cause de lipidose), lipémie (peut-être manque d'acivation de la lipoprotein lipase par l'insuline), hypochlorémie (du au vomissement), hypocalcémie. (JAVMA 217:1166 (2000))

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7.3.6 Lésions a) Hépatomégalie - Lipidose hépatique b) Cataractes c) Lésions pancréatiques d) Lésions rénales e) Cystite emphysémateuse hémorragique f) Maladies concurrentes: hyperadrénocorticisme, infections bactériennes du

tractus urinaire

a) Hépatomégalie - Lipidose hépatique. Le gros foie jaune (lipidose hépatique) est la lésion la plus frappante à l'ouverture de la carcasse de l'animal diabétique. La lipidose (présence de lipides sous forme de grosses vacuoles qui remplissent chaque hépatocyte) est due à la mobilisation des gras des tissus. En gros, les hépatocytes endommagés par l’acétonémie ne peuvent utiliser ces gras. 1) Trop d'acides gras dans le sang. Les adipocytes libèrent une grande quantité

d'acide gras dans le sang. Le foie est « inondé» par ces acides gras.5 Normalement, les acides gras sont soit utilisés comme source d'énergie (ils sont oxydés dans les mitochondries), soit utilisés pour la synthèse de triglycérides (=lipides).

Or, les hydrates de carbone sont requis pour l'oxydation des acides gras dans les mitochondries. Dans le diabète, cette oxydation est diminuée à cause de la déficience en glucose intra-cellulaire (bien que les protéines GLUT-2 soient indépendantes de l'insuline, leur nombre est réduit par l'hyperglycémie, et donc le transport de glucose à l'intérieur de l'hépatocyte se fait moins bien). 2) Le transport des triglycérides hors des hépatocytes diminue. Normalement, les triglycérides synthétisés dans les hépatocytes sont transportés à l'extérieur des hépatocytes par les lipoprotéines. Les lipoprotéines sont constituées d'apoprotéines et de lipides. Les apoprotéines sont synthétisées par les hépatocytes. Si la synthèse protéique diminue (comme c'est le cas dans le diabète, car l'insuline est nécessaire pour la synthèse protéique6), la quantité d'apoprotéine diminue et donc le transport des triglycérides à l'extérieur de la cellule diminue aussi. Les triglycérides s'accumulent alors dans les hépatocytes. 3) Dommages aux hépatocytes par les corps cétoniques. Les hépatocytes sont déjà endommagés par les concentrations élevées de corps cétoniques. Ceci diminue aussi leur capacité à faire face à l'apport d'acides gras.

b) Cataractes Fréquence: La cataracte est la complication la plus fréquente du diabète sucré chez les chiens (pas chez les chats). (Très fréquentes chez les humains diabétiques et, à cause de la prévalence élevée du diabète chez les Nord-Américains, les cataractes secondaires au diabète sucré sont une cause majeure de cécité chez cette population).

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Pathogénie: Normalement, le glucose entre directement dans le cristallin à partir de l'humeur aqueuse. Il y est converti en acide lactique par glycolyse anaérobique. Dans l'hyperglycémie diabétique, la glycolyse anaérobique est surchargée par la trop grande quantité de glucose. Le glucose est métabolisé en sorbitol par l'enzyme aldose réductase et en fructose au lieu d'être métabolisé en acide lactique. Ces sucres sont emprisonnés dans la lentille et y attirent une grande quantité de liquide. Cet influx de liquide cause le gonflement et la rupture des fibres du cristallin.

Sorbitol déshydro génase Ac.

lactique

Glucose -> ac lactique Enflure du cristallin Osmolarité

Aldose réductase

FRUCTOSESORBITOLGLUCOSE

c) Lésions pancréatiques Chiens: la nécrose pancréatique persistante accompagnée de pancréatite est souvent présente chez les chiens souffrant de diabète. Il peut y avoir vacuolation des cellules des îlots et des cellules des canaux pancréatiques (accumulation de glycogène). Cette lésion n'est pas toujours présente mais quand elle l'est, elle est considérée comme diagnostique. Le traitement à l'insuline fait disparaître cette lésion. Chats: Amyloïdose des îlots pancréatiques chez les chats. (Voir p.6)

d) Lésions rénales Chez l'humain, les lésions rénales sont la cause principale de mortalité chez les patients diabétiques. Ces lésions sont beaucoup plus rares chez les animaux parce que la maladie ne dure pas aussi longtemps que chez l'humain. Chez les animaux, on peut observer de la néphrose (dégénérescence de l'épithélium tubulaire): l'épithélium tubulaire est rempli de glycogène ou de lipides. Des embols de graisse peuvent être présents dans les capillaires glomérulaires. Dans les cas très avancés, il y a glomérulopathie membraneuse (les membranes basales du glomérule sont épaissies par une déposition de protéines) suivie de glomérulosclérose (la touffe glomérulaire est ratatinée, a un aspect hyalin et compte peu de cellules).

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e) Cystite emphysémateuse hémorragique. Chez le chien, cette lésion de la vessie suggère fortement à elle seule le diabète sucré.

Le sucre présent dans l'urine favorise la croissance de bactéries fermentant le glucose telles que Proteus spp, Aerobacter aerogenes et E. coli. Ces bactéries produisent des gaz dans la paroi de la vessie. C'est pourquoi la lésion est qualifiée d'emphysémateuse.

e) Autres lésions Les chiens souffrant de diabète sucré ont souvent d'autres maladies, dont l'hyperadrénocorticisme, des infections du tractus urinaire, dermatite, otite. Les infections sont probablement dues au fait que les fonctions des neutrophiles (adhérence) sont gênées par les concentrations sériques élevées de glucose.

7.4 Hypoglycémie juvénile L'hypoglycémie peut survenir chez les jeunes chiots. Fréquente chez les chiots de petites races (Yorkshire et Chihuahua). Les chiots utilisent beaucoup de glucose et ont des cerveaux proportionnellement très gros. Leurs besoins en glucose sont grands. Chez le chiot, le jeûne provoque rapidement de l’hypoglycémie.

7.5 Tumeurs du pancréas endocrin Les tumeurs du pancréas sont rares chez les animaux. Elles impliquent autant le pancréas exocrin que le pancréas endocrin. Par contraste, les tumeurs du pancréas sont beaucoup plus fréquentes chez l'humain chez qui elles originent surtout du pancréas exocrin.

7.5.1 Insulinome Définition: tumeur des îlots produisant surtout de l'insuline (entraînant de l'hypoglycémie). C'est la tumeur la plus fréquente du pancréas endocrin. En général, les tumeurs du pancréas endocrin sont rares et elles sont le plus souvent rapportées chez les vieux chiens. Elles sont habituellement fonctionnelles et une même tumeur produit généralement plusieurs hormones.7 La plupart sécrètent plusieurs hormones mais c'est la surproduction d'insuline qui a les effets cliniques les plus apparents. Les métastases (au foie et aux ganglions) sont fréquentes. L'hypoglycémie cause la plupart des symptômes (fatigue après l'exercice, convulsions musculaires généralisées, ataxie, confusion mentale, changement de tempérament). Elle est intermittente au début: les crises sont précipitées par l'exercice, le jeûne (consommation de glucose) et les repas (insuline libérée). L'administration de glucose élimine rapidement les symptômes. Des crises convulsives surviennent à mesure que la maladie progresse. La prédominance des signes nerveux reflète que le cerveau utilise le glucose comme source d'énergie principale. Ces signes nerveux ont été souvent confondus avec ceux de l'épilepsie et de tumeurs du cerveau. Diagnostic. Le test le plus important pour le diagnostic de ces tumeurs est la détermination du niveau de glucose sanguin après une nuit de jeûne.8 88


7.5.2 Gastrinome (syndrome de Zollinger-Ellison) Très rare. Normalement, la gastrine est sécrétée par les cellules G situées dans la muqueuse gastrique et duodénale. Curieusement, les seules tumeurs (rares) produisant de la gastrine proviennent des îlots de Langerhans (chiens et chats âgés) (et non des cellules G). Signes cliniques. La surproduction de gastrine stimule la sécrétion d'acide chlorhydrique par les cellules pariétales gastriques (Voir Pathologie du système digestif). Ceci conduit à la gastrite hypertrophique et à des ulcères duodénaux et œsophagiens qui entraînent la présence de sang dans les selles (melena).

7.6 Tumeurs du pancréas exocrin Rares (chez les animaux). (Très fréquent chez l'humain: cinquième cause de mort par le cancer en A du N). Le plus souvent des carcinomes. Très agressifs. Les métastases se développent rapidement.

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RÉFÉRENCES Clinical Endocrinology of Dogs and Cats. Ed.: A. Rijnberk. Kluwer Academic Publishers.

1996. 243 p. (Cote méd. vét. SF992 E53 C58). IMPORTANT Un livre exceptionnel, facile à consulter. Les schémas, croquis, et illustrations résument l'endocrinologie vétérinaire de façon claire et succincte. D’après moi, ce livre est indispensable pour les étudiants qui se destinent à la pratique des petits animaux. Adrenal disorders. P. P. Kintzer (ed). The Veterinary Clinics of North America. Small

Animal Practice. Saunders. ISSN 0195-5616. March 1997. 27:2. ÉTYMOLOGIE UTILE Épinéphrine (étymologie grecque): Épi- : dessus ou à côté. Néphrek : rein Adrénaline (étymologie latine): Ad- : près de Ren : rein Nor- : préfixe chimique désignant un composé (norépinéphrine) dont la chaîne ou

l’anneau contient un groupe méthylène (CH2) de moins que le composé homologue (épinéphrine)

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Notes 2 Quelques cas de diabète bovin ont été rapportés dans la littérature. Une étude récente montre qu’une réaction auto-

immunitaire pourrait en être la cause. Ce diabète serait donc du type 1. 3 En réponse au stress métabolique de l'acidose, le cortisol, le glucagon et l'épinéphrine sont sécrétés. La résistance

périphérique à l'insuline augmente, avec une augmentation de la néoglucogénèse, de la protéolyse et de la lipolyse. 4 Dans le diabète mellitus, la capacité de réabsorption des tubules rénaux proximaux est sans doute plus élevée que

normalement. 5

Normalement les acides gras sont oxydés dans les mitochondries des hépatocytes pour produire de l'énergie: pour pouvoir pénétrer dans la mitochondrie, les acides gras doivent d'abord être activés en acyl CoA. Une fois dans la mitochondrie, ils sont oxydés en acétyl CoA puis l'acétyl CoA entre dans le cycle de Krebs. Le diabète, à cause du manque de glucose intra-cellulaire, nuit à toutes ces étapes: 1) une certaine quantité d'ATP est requise pour activer les acides gras en acyl CoA afin qu'ils pénètrent dans la mitochondrie. Dans le diabète, l'ATP est déficient. Les acides gras ne peuvent être activés et s'accumulent dans le cytoplasme. 2) Pour entrer dans le cycle de Krebs, l'acétyl CoA fournit ses 2 carbones acétyl à l'oxaloacétate (4 carbones) pour former de l'acide citrique (6 carbones). Dans le diabète, il n'y a pas d'oxaloacétate disponible. En effet, en l'absence d'hydrate de carbone (glucose), l'oxaloacétate est utilisé pour former du glucose. Au lieu d'entrer dans le cycle de Krebs, l'acétyl CoA sert alors de substrat pour former les corps cétoniques D-3-hydroxybutyrate et acétone.

6 La synthèse protéique diminue 1) à cause du manque d'ATP et 2) parce que l'insuline est nécessaire au transport

intra-cellulaire des acides aminés, 3) et que l'insuline stimule la synthèse protéique. 4) La pancréatite accompagne souvent le diabète chez les animaux et donc l'insuffisance du pancréas exocrin concomitante contribue aussi à la malabsorption des protéines.

7 Chez le chien, la plupart des tumeurs des îlots produisent plusieurs hormones. Sur 20 tumeurs canines des îlots

examinées par immunohistochimie, trois tumeurs étaient des insulinomes "purs" mais aucune tumeur n'était un somatostatinome, glucagonome ou gastrinome "pur": 18 réagissaient pour l'insuline, 9 pour le glucagon, 14 pour la somatostatine et une pour la gastrine.

8 Des tumeurs du pancréas endocrin sécrétant de la gastrine ont été rapportées chez quelques chiens (syndrome de

Zollinger-Ellison) et un chat. La gastrine cause l'hypersécrétion d'acide chlohydrique et l'hyperplasie de la muqueuse gastrique. Le syndrome est donc caractérisé par des ulcères duodénaux et de la gastrite hypertrophique. Les somatostatinomes "purs" n'ont pas encore été rapportés chez les animaux.

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PATHOLOGIE DU SYSTÈME ENDOCRINIEN · Pathologie du Système endocrinien D. Martineau – 2004 OBJECTIFS DMV 2220 Au terme de ce cours, l’étudiante aura acquis les connaissances