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BULLETIN OFTHE NEW YORK ACADEMY

OF MEDICINE

V O L . 4 0 , N o . 6 J U N E 1 9 6 4

PATXIOGENESIS ANI) CONTROLIJOF BREAST CANCER*

J A C O B F U R T HP r o f e s s o r o f P a t h o l o g y , C o l t o l l m b i a U n j i v e r s i t y ( ' o l l e e o f l P h N s i c i n s and S u r g e o n s ; ) i r e c t o r ,P a t h o l o g y L a b o ra t o r i e s, F r a n c i s ) e l a f i e l d f l o s i t m a l , New Y o r k

2 5 2 5 Z D A N C E R i s b e s t c o n c e i v e d o f a s a d i s t u r b a n c e i n a c o m -| m u n i t y o f c e l l s w h i c h , u n d e r n o r m a l c i r c u m s t a n c e s , i s|[ t i c o m p o s e d o f a s p e c i f i c n u m b e r o f c e l l s o f d i f f e r e n t c e l lt y p e s i n w h i c h a d e l i c a t e p h y s i o l o g i c a l m e c h a n i s m

a ~ z 5 E 5 E ~ e 5 5 2 t e r m e d h o m e o s t a s i s k e e p s o r d e r . F o r y e a r s I , a s w e l l a so t h e r s , t a u g h t t h a t t h e c a n c e r c e l l i s a u t o n o m o u s a n d u n r e s t r a i n e d a n dt h a t t h e n u c l e u s o f t h e c a n c e r p r o b l e m r e s i d e s i n t h i s r e b e l l i o u s m u t a n tc e l l . W V e w e r e c o r r e c t i n s u p p o s i n g t h a t m o s t c a n c e r c e l l s w e r e a l t e r e db u t w e r e w r o n g i n i g n o r i n g t h e e x i s t e n c e o f h o s t f a c t o r s t o w h i c hm a n y c a n c e r c e l l s a r e r e s p o n s i v e , a n d w e w e r e w r o n g i n f a i l i n g t or e a l i z e t h a t a l t e r a t i o n i n t h e c o n t r o l l i n g f o r c e s a l s o c a n l e a d t o t h ef o r m a t i o n a n d p r o g r e s s i v e g r o w t h o f t u m o r s . We d i d n o t r e c o g n i z et h a t t h e b a s i c c h a n g e t o w a r d m a l i g n a n c y c a n r e s i d e i n t h e r e g u l a t o r ys y s t e m . " 2

T h i s c o n c e p t i s f o u n d e d o n e x p e r i m e n t a l e v i d e n c e i n a n i m a l s a n do n o b s e r v a t i o n s i n m a n . I n m a n , e v e n t s a r e o f t e n s u b j e c t t o s e v e r a l* The A o n n u a l . S c i o i m ' l w v e i s L e c t u r e ' o f t h e A i n e t c - i c , - i n - l a t i t a L nM t e i . d t lM e d i c a l A s s o c i a t i o n , p r e s e n t e l a tThe New Y o r k Academy o f M e ( l i c i n e , N o v e i n h e r 9 , 1 9 0 ( 2 .l h e w o r k i n t h e a n i t h o r ' s l a b o r a t o r y h a s b e e n s u p p a i o i t e d i b s t i l e N a t i o n a l ( C a n c e r l i s t i t o t e o f t h eN a t i o n a l I n s t i t n t e s o f H e a l t h , B e t h e s d a , M \ l 1 .


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424 j. FURTHi n t e r p r e t a t i o n s a n d t h e p o s s i b i l i t i e s o f s u b s t a n t i a t i n g o b s e r v a t i o n s b ye x p e r i m e n t a l p r o o f i s l i m i t e d . P r i m u m n o n n o c e r e . I n a n i m a l s , p r o o fc a n b e s o u g h t t w o w a y s , b y i n d u c i n g o r a g g r a v a t i n g a d i s e a s e a n d b yp r e v e n t i n g o r a l l e v i a t i n g i t .

T h e l e v e l o f k n o w l e d g e a b o u t m a m m a r y c a n c e r t h a t h a s b e e na t t a i n e d i l l u s t r a t e s h o w p r o g r e s s i s a c h i e v e d b y t h e c r o s s - f e r t i l i z a t i o no f t h e t w o a v e n u e s o f a p p r o a c h , c l i n i c a l a n d l a b o r a t o r y . F o r t h ec l i n i c i a n , g e t t i n g t h e p a t i e n t w e l l i s t h e p r i m a r y o b j e c t i v e . T h e r e s e a r c hm a n , o n t h e o t h e r h a n d , i s n o t e s p e c i a l l y c o n c e r n e d w i t h a f r o n t a la t t a c k t o c o n t r o l a d i s e a s e b y t r i a l a n d e r r o r ; h e c o n f r o n t s t h e p r o b -l e m f r o m a d i f f e r e n t p e r s p e c t i v e , t r y i n g t o g e t a n s w e r s o n b a s i cq u e s t i o n s a s h e s e e s t h e m .I n I 8 9 6 , t h e c l i n i c i a n B e a t s o n , f a c e d w i t h t h e p r o b l e m o f w h a t t od o f o r h i s p a t i e n t s w i t h b r e a s t c a n c e r , c o n c e i v e d t h e i d e a t h a t w h a ts t i m u l a t e s t h e n o r m a l b r e a s t m a y a l s o s t i m u l a t e c a n c e r . He t h e r e f o r ei n t r o d u c e d i n t o t h e t r e a t m e n t o f b r e a s t c a n c e r t h e r e m o v a l o f t h eo v a r y w h i c h i s a p a c e m a k e r o f t h e g r o w t h a n d f u n c t i o n o f t h e m a m -m a r y g l a n d . 3 T h i s b r i l l i a n t c o n c e p t , a n d i t s p r a c t i c a l a p p l i c a t i o n , l e dt o a h o s t o f m a j o r t h e o r e t i c a l c o n t r i b u t i o n s o n t h e r o l e o f h o r m o n e s i nt h e i n i t i a t i o n a n d m a i n t e n a n c e o f m a n y n e o p l a s m s , a t o p i c n o t y e tf u l l y e x p l o r e d .

T o d a y we c o n c e i v e o f a n e o p l a s t i c c e l l a s a n a l t e r e d c e l l w h i c hp e r h a p s a s o f t e n a s n o t r e t a i n s t h e b a s i c f e a t u r e s o f i t s a n c e s t o r s . S u c hc e l l s l o o k a n d f u n c t i o n m o r e o r l e s s l i k e t h e i r p r e d e c e s s o r s ; t h e y o f t e nr e s p o n d t o t h e s a m e s t i m u l a t i n g a n d r e s t r a i n i n g f o r c e s , t h o u g h u s u a l l yt o a l e s s e r d e g r e e . T h i s q u a n t i t a t i v e d i f f e r e n c e r e s u l t s i n d i s o r d e r l yg r o w t h . A f e w o f t h e s e e r r a n t c e l l s c a n b e a r r e s t e d b y t i l t i n g t h e b a l -a n c e o f t h e h o m e o s t a t i c f o r c e s t o w a r d r e s t r a i n t . Many c e l l s c a n b er e t a r d e d b y t h i s m e a n s b u t s o m e a r e e n t i r e l y u n r e s p o n s i v e t o p h y s i o l -o g i c a l c o r r e c t i v e m e a s u r e s . 'T h e t h r e e m a i n c a n c e r s f o r w h i c h m a n i p u l a t i o n o f t h e h o m e o s t a t i cm e c h a n i s m h a s b e e n s u c c e s s f u l l y a t t e m p t e d a r e t h o s e o f t h e m a m m a r y ,p r o s t a t e , a n d t h y r o i d g l a n d s . T h e b e s t k n o w n h o m e o s t a t i c s y s t e m i st h a t b e t w e e n t h e t h y r o i d a n d t h e p i t u i t a r y t h y r o t r o p e s . T h y r o i d h o r -m o n e i n h i b i t s p i t u i t a r y t h y r o t r o p e s , p i t u i t a r y t h y r o t r o p e s s t i m u l a t et h y r o i d c e l l s . D e r a n g i n g t h e s y s t e m a t v a r i o u s p o i n t s c a n p r o d u c eh y p e r f u n c t i o n o f e i t h e r t y p e o f c e l l w h i c h , i f t h e s t i m u l a t i o n i s s u s -t a i n e d , m a y r e s u l t i n t h e f o r m a t i o n o f t u m o r o u s g r o w t h e i t h e r o f

B u l l . N . Y . A c a d . M e d .

42 4 J . FURTH


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PATHOGENESIS AND C'ON rROL OF BREAST CANCER

t h y r o i d c e l l s o r o f t h e p i t u i t a r y t h v r o t r o p e s . 2 A common d i s t u r b a n c ei n m a n i s d e p r e s s i o n o f t h e t h y r o i d f u n c t i o n b y t g o i t r o g e n s , c a u s i n gh y p e r s e c r e t i o n o f t h y r o t r o p i c h o r m o n e , w h i c h , i n t u r n , p r o d u c e s t h y -r o i d t u m o r s .I n t h e f o l l o w i n g we s h a l l s k e t c h t h e b a s i c p r o c e s s a n d m e c h a n i s m sl e a d i n g t o t h e c o n t r o l o f mammary t u m o r s . O o p h o r e c t o n l y b e y o n dd o u b t r e s t r a i n s m a n y mammary t u m o r s o f man a n d e x p e r i m e n t a l a n i -m a l s . T h e i s o l a t i o n o f o v a r i a n h o r m o n e s s o o n l e d t o t h e i d e n t i f i c a t i o no f e s t r o g e n s a s t h e u s u a l o v a r i a n s t i m u l a n t s . B u t o n l y r e c e n t l y h a s i tb e e n s o l i d l y e s t a b l i s h e d t h a t e s t r o g e n s a c t m a i n l y b y s t i m u l a t i n g as p e c i a l p i t u i t a r y c e l l , t h e n m a m m n i o t r o p e w h i c h c a n s t i m u l a t e t h e m a i i i -m a r y g l a n d e v e n i n t h e a b s e n c e o f t h e o v a r i e s . L a r g e d o s e s o f e s t r o -g e n s i n h i b i t t h e s a m e mammary t u m o r s w h i c h t h e y c a n s t i m u l a t e i ns m a l l d o s e s . 4

A l t h o u g h t h e f e e d b a c k m e c h a n i s m c o n n e c t i n g t h e mammary g l a n dw i t h t h e p i t u i t a r y i s n o t k n o w n , i t h a s b e e n e s t a b l i s h e d t h a t a n d r o g e n sa r e t o s o m e e x t e n t a n t a g o n i s t i c t o e s t r o g e n s . W l r h e n i t w a s f o u n d t h a tt h e a d r e n a l g r a d u a l l y c o m p e n s a t e s f o r t h e a l ) s e n c e o f o v a r i a n h o r m o n e sr e s u l t i n g f r o m o o p h o r e c t o m y , a d r e n a l e c t o m y f o r c o n t r o l o f b r e a s tc a n c e r o f women w a s i n t r o d u c e d . 5 F i n a l l y , r e c o g n i t i o n t h a t t h e p i t u i -t a r y c o n t r o l s b o t h a d r e n a l a n d g o n a d a l f u n c t i o n s l e d t o t h e i n t r o d u c -t i o n o f h y p o p h y s e c t o m i l y . ( . 7I n t h e m e a n t i m e , l a b o r a t o r y r e s e a r c h i m i a d c s e v e r a l f u n d a m e n t a lc o n t r i b u t i o n s . I t w a s f o u n d t h a t t h o u g h t h e v a r i o u s t y p e s o f mammaryt u m o r s o c c u r r i n g i n w d o m e n a r e s i m i l a r t o t h o s e i l n l i c e a n d r a t s , t h e ya r e n o t i d e n t i c a l i n b i o l o g i c a l b e h a v i o r . T h e d i s c o v e r y t h a t r a t t u m o r sa r e h i g h l y h o r m o n e - r e s p o n s i v e g a v e r i s e t o t h e b e l i e f t h a t " e x t i n c t i o n "o f mammary t u m o r s i s p o s s i b l e . - T h i s u p s u r g e o f o p t i m i s m c a m i o u L -f l a g e d t h e f a c t t h a t p r o c e d u r e s w h i c h c o n m p l e t e l v c u r e r a t i m a m m l l i l a r y rt u m o r s f a i l t o c u r e h u m a n mammary t u m o r s . M l o s t m o u s e mammaryt u m o r s d i f f e r f r o m r a t mammary t u m o r s i n t h a t t h e y a r e h i g h l y a u t o -n o m o u s a n d a r e l i n k e d t o a v i r u s 1 0 w h i c h a p p e a r s t o b e s p e c i f i c t o t h i ss p e c i e s . M a n y t u m o r v i r o l o g i s t s b e l i e v e t h a t a v i r u s p l a y s a m a j o r r o l ei n t h e i n d u c t i o n o f mammary t u m o r s i n a l l s p e c i e s . O n e l e a d i n g m o u s et u m o r v i r o l o g i s t i s a c r u s a d e r f o r t h e i d e a t h a t women s h o u l d n o tn u r s e t h e i r b a b i e s b e c a u s e h e b e l i e v e s t h a t i n w v o m e n , a s i n M i c e , a v i r u si s t h e p r i m e c a u s e o f b r e a s t c a n c e r a n d t h a t t h i s v i r u s i s a c q u i r c d w i t ht h e m o t h e r ' s m i l k . 1 1 W h i l e t h i s i s a p o s s i b i l i t y , e x p e r i m e n t a l e v i d e n c eV o l . 4 0 , N o . 6 , J u n e 1 9 6 4

4 2 5


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42 . UTi s b e t t e r i n t e r p r e t e d a s i n d i c a t i n g t h a t c a n c e r h a s m a n v c a u s e s a n dt h a t c a r c i n o g e n e s i s c a n b e t r i g g e r e d b y v a r i o u s m e a n s , o f w h i c h o n em i g h t b e a v i r u s . No m a m n m a r v t u m o r v i r u s h a s b e e n i d e n t i f i e d t h u sf a r i n s p e c i e s o t h e r t h a n t h e m o u s e .S t u d i e s o f b o t h t h e h o r m o n e - i n d e p e n d e n t v i r a l mammary t u m o r o ft h e m o u s e a n d t h e h i g h l y h o r m o n e - d e p e n d e n t , a p p a r e n t l y v i r u s - f r e emammary t u m o r s o f t h e r a t h a v e d i s c l o s e d i n t e r e s t i n g p h e n o m e n a .T h e s e s t u d i e s a r e n o t i m m e d i a t e l y a p p l i c a b l e t o m a n b u t a r e b e a c o n sp o i n t i n g t o c o n c e i v a b l e s i m i l a r i t i e s i n m a n w h i c h a r e w o r t h y ; , o f e x p l o r a -t i o n . E x p e r i m e n t a l e v i d e n c e s u p p o r t s o b s e r v a t i o n s i n m a n i n d i c a t i n gt h a t c a n c e r i s n o t a s i n g l e d i s e a s e a n d t h a t t h e s a m e t y p e o f c a n c e rc a n b e i n d u c e d b y d i f f e r e n t a g e n t s . S o f a r t h r e e c l a s s e s o f c a r c i n o g e n sa r e k n o w n : i ) v i r u s e s , 2 ) c e r t a i n c h e m i c a l s , a n d 3 ) r a d i a t i o n . I n a d d i -t i o n , h e r e d i t a r y f a c t o r s p l a y a s i g n i f i c a n t r o l e i n t u m o r i g e n e s i s .

H e r e d i t y i s a n e v e r - p r e s e n t m o d i f i e r o f h o s t r e s p o n s e . I t m a y t r i g g e ri n e o p l a s t i c t r a n s f o r m a t i o n w i t h o u t c a r c i n o g e n i c i n s u l t s , t h o u g h l e s so f t e n t h a n C o h n h e i m c o n c e i v e d . H W h i l e i t i s s i m p l e t o p r o d u c e m a i n -n m a r y t u m o r s i n m i c e a n d r a t s b y t h e s e t h r e e t y p e s o f c a r c i n o g e n s 1 2( a n d t o p r e v e n t o r c o n t r o l m a n y mammary t u m o r s ) , t h e mammaryc a r c i n o g e n s o f m a n a r e u n k n o w n . H e r e d i t a r y l i a b i l i t y a n d h o r m o n e sa r e m o r e l i k e l y t o b e p r o m o t e r s t h a n t o b e p r i m e i n s t i g a t o r s .T h e p r o c e s s o f c a r c i n o g e n e s i s h a s s e v e r a l c o m i p o n e n t s , a m o n g w \ v h i c h la r e i n i t i a t i o n , w h i c h i m p l i e s i r r e v e r s i b l e a l t e r a t i o n o f c e l l s , a n d p r o n m o -t i o n , a p r o c e s s i n w h i c h t h e i n i t i a l c e l l s a r e s t i m u l a t e d t o p r o l i f -e r a t e . 1 3 U n d e r a p p r o p r i a t e p h y s i o l o g i c c o n d i t i o n s h o r m o n e s a r cs p e c i f i c r e g u l a t o r s o f t h e g r o w t h a n d f u n c t i o n i n g o f c e l l s . H o w e v e r ,t h e y c a n a l s o i n f l u e n c e t h e f o r m a t i o n a n d p r o g r e s s i v e g r o w t h o fm a n y c a n c e r s . Work i n o u r l a b o r a t o r i e s l e d t o t h e c o n c l u s i o n t h a th o r m o n e s o f t h e p i t u i t a r y c e l l , t h e m a m n n o t r o p e , p l a y a d e t e r m i n i n gr o l e i n t h e f o r m a t i o n o f mammary t u m o r s b y t h e t h r e e c l a s s e s o fc a r c i n o g e n s n a m e d a n d i n t h e g r o w t h o f m a n y o f t h e i n d u c e d t u m o r s . 1 2S m a l l d o s e s o f c a r c i n o g e n s , w h i c h a r e i n c a p a b l e o f p r o d u c i n g mammaryt u m o r s a l o n e , r e a d i l y d o s o w \ l h e n t h e mammary g l a n d i s s t i m u l a t e db y t h e m l a n i l i o t r o p i c h o r n m o n c s .R e g r e s s i o n o f h u m a n mammary t u m o r s f o l l o w i n g o o p h o r e c t o n m y ,a d r e n a l e c t o m y a n d h y p o p h y s e c t o n l y h a s b e e n a m p l y i l l u s t r a t e d i np u b l i c a t i o n s o f n u m e r o u s i n v e s t i g a t o r s . F i g u r e i i s a s c h e m a t i c p r e s e n t a -t i o n o f s i m i l a r e v e n t s i n e x p e r i m e n t a l a n i m a l s b e a r i n g n i a m i a r y t u m o r s

B u l l . N . Y . A c a d . M e d .

42 6 J . FRTH


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PATrHOGE[NESIS A N I ) ( ' ( ) N t T R O L OF BREAST CANCER

I L LN

C ,i H

M t H /I _ _ _ _ 1 j

//

S

- 2 0 40 60 80 1 0 0 1 2 0 140 160 1 8 0D A Y S

F i g . 1 . R e s u l t s o f a r e p r e s e n t a t i v e e x p e r i m e n t i n w h i c h v a r i o u s o p e r a t i v e p r o c e d u r e sw v e r e ) e r f o r l m e ( d o n n a i m i i n i a r y t N i t m o r - b e a r i n g r a t s , a n d f o l l o w i n g t n i t i o r r e g r e s s i o n i a i i l l -m o t r o p i c h o r m o n e s w e r e a d m i n i s t e r e d b y means o f g r a f t s o f f u n c t i o n a l i n a m m o t r o p i cc e l l s . ( S e e R e f . 4 . )

a n d a l s o s h o w s p r o o f t h a t r e g r e s s i o n o f m i a m m i a r y t u m o r w a s c a u s e di b y e l i m i n a t i o n o f m a i m m n o t r o p e s . R e p l a c e m e n t o f t h e l a t t e r c a u s e da r a p i d r e c u r r e n c e o f t h e r e g r e s s e d mammary t u m o r . E s t r o g e n s g i v e nt o h y p o p h y s e c t o n l i z e d a n i m a l s f a i l e d t o d o s o . F i g u r e 2 s h o w v s t h a tm a m m o t r o p i c h o r m o n e s ( i \ I t H ) r e v e r s e t h e i n h i b i t i o n o f mammaryt u m o r g r o w t h i n h y p o p h y s e c t o m i z e d r a t s . A n a l y s i s o f t h e b e n e f i c i a le f f e c t s o f h y p o p h x y s e c t o m y i n t h e c o n t r o l o f m a m m n i - n a r y t u l l o r i n X w o m I I e n Ia s w v e l l a s i n t h e r a t , s h o w s t h a t t h i s e f f e c t i s a t t a i n e d b y r e m o v a l o fm a m m o t r o p e s . S t a l k s e c t i o n i s n o t t h e s a m e a s h y p o p h y s e c t o m y i nt h a t i t d o e s a w a y w v i t h 1 y p o t l h a l a m i c i n h i b i t o r s b u t d o e s n o t e l i m i n a t et h e s e c r e t i o n o f n m a m m i - o t r o p i n s . T h e o r e t i c a l c o n s i d e r a t i o n s n e g a t e i t sc l i n i c a l u s e .

T h e n e o p l a s t i c c h a n g e i n c e l l s r e s u l t s i n t h e c r e a t i o n o f n e w c e l l s w i t l hd i f f e r e n t c h a r a c t e r i s t i c s . C a n c e r c e l l s a r e u n l i k e n o r m a l c e l l s i n t h a tt h e y f a i l t o r e s p o n d p r o p e r l y t o t h e n o r m a l h o m e o s t a t i c r e g u l a t o r s o rd o n o t r e c o g n i z e t h e m a t a l l . A c c o r d i n g l y , t h r e e t y p e s o f c a n c e r c e l l sh a v e b e e n r e c o g n i z e d : a ) h o r m o n e - d e p e n d e n t , b ) h o r m o n e - r e s p o n s i v e ,a n d c ) a u t o n o m o u s . ' F u r t h e r m o r e , t h e n e o p l a s t i c a l t e r a t i o n i s n o t f i x e dV o l . 4 0 , N o . 6 , J u n e 1 9 6 4

42 7


6/9

42 . UF

3 5. t ( * 3 3 7 % )

30 /4 /E 2 5 - /E~~~~E 2 / 2 1 1 % )20 - /2 0 . / 4 ,~~~~~~~*1 5 /a .~~/, 1--O H I M ,*1%

1 0 M t T , og r a f t / -

- A = . ( - 7 % )5( L B e g i n n i n g o ft r e a t m e n t

0 90 1 0 01 d 0 I 1 3 0 1 4 0 1 5 0D a y sF i o ' - . The e f f e c t s o n m a n n n a r y t u n i o r s o f e s t r a ( l i o l 1 7 - .a n d i u m a i n n i i o t r o p i c h o r m i o n e sa d ( h m l i n i s t e r e d b y g r a f t s o f f u n ( c t i o n a l i m n i n n u i o t r o p i c c e l l s ( M t ' l ) N o t e t h a t M t T i a n ds n i a l l d o s e s o f e s t r o g e n i s t i m n i t t l a t e d , and h i r - e ( l o s e s o f e s t r o g e n i n h i h i t e d t h i s t u i I o r .(From Kim a n d o t h e r s , R e f . 4 . )

b u t i s s u b j e c t t o f u r t h e r m o d i f i c a t i o i s , t h e m o r e a g g r e s s i v e v a r i a n tg r a d u a l l y o u t g y r o w i n g t h e l e s s a g g r e s s i v e o m e c . 1 I n m a n , n e a r l y a l lm a m m a r V y t u m o r s t h a t h i a v c l ) e c l s t u d i e d a r e o f t h e s e c o n d o r t h i r dt y p e . R a t mammarv t U m o r s a r c o f t h e f i r s t o r s e c o n d , a n d mousem i a m m a r y t u m o r s a r c o f t h e t h i r d t y p e .

A l t h o u g h t h e i n f o r m a t i o n o b t a i n e d f r o m s t t u d i e s o f m a m i l i a r yt u m I l o r s i n one s p e c i e s i s n o t i m m e d i a t e l y t r a n s f e r a b l e t o o t h e r s p e c i e s ,t h e b a s i c m e c h a n l i s m s o f f o r m a t i o n a n d c g r o w t h o f mammary t u m o r sa p p e a r t o b e a l i k e i n t h e d i f f e r e n t s p e c i e s . A s t o t h e p r e c i s e e v e n t sb y - w h i c h c a r c i n 1 o g c l e s a n d p r o m o t e r s e x e r t i n l f l u e C n c e , m n u c h i s s t i l lt o b e l e a r n e d i n a l l s p e c i e s . T h e n i a t u r e o f h i u m a n i mammary c a r c i n o g e n si s n o t b e t t e r u n d e r s t o o d t h a n t h a t o f t h e mammary c a r c i n o g e n s o ft h e r a t . F a i l u r e t o i d e n t i f y - w i t h c e r t a i n t y v i r u s p a r t i c l e s i n e l e c t r o n

B u l l . N . Y . A c a d . M e d .

42 8 . 1 . FURTH


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P A T H O G E N E S I S A N D ) C O N T R O I L O F B R E A S T C A N C F R 4 2 9m i c r o g r a p h s o f e i t h e r 1 1 h u m 1 a n o r r a t mammary t u m o r s i s n o t e w v o r t h yb u t n o t c o n c l u s i v e .

R a d i a t i o n c a n p r o d u c e m n a m m a r y t u m o r s i n m o s t r a t s b u t d o e s s ol e s s r e a d i l y i n m i c e . T h a t t h e i n c i d e n c e o f m a n m m a r y t u m o r s i n i r r a d i -a t e d women i s n o t s i g n i f i c a n t l y d i f f e r e n t f r o m t h a t i n n o n i r r a d i a t e dwomen i s b e s t d o c u m e n t e d b y t h e r e c e n t H i r o s h i m a s t a t i s t i c s . C a r c i n o -g e n i c c h e m i c a l s a r e e x c e l l e n t m a m i m n a r y c a r c i n o g e n s i n t h e r a t . T h emammary g l a n d i s a s e c r e t o r y a n d e x c r e t o r y o r g a n . T h e e a s e o f i n -d u c t i o n o f mammary t u m o r s b y c h e m i c a l s i s r e a d i l y e x p l a i n e d b yt h e i r e n t r a p m e n t i n t h e mammary g l a n d . T h e h i g h e r i n c i d e n c e o ft u m o r i n wo men who d i d n o t l a c t a t e m a y p o s s i b l y b e e x p l a i n e d b ys u p p o s i n g t h a t i n s t a g n a t i n g m i l k t h e c a r c i n o g e n s x v e r e t r a p p e d i n t h eb r e a s t w h e r e a s t h e n u r s i n g m o t h e r e x c r e t e d t h e c a r c i n o g e n s w i t h t h em i l k .

T h e m a i n p r o m o t e r s o f h u m a n mammary t u m o r a r e t h o s e a g e n t sw h i c h s t i m u l a t e t h e m a m m a r y g l a n d a n d t h e r e b y i n c r e a s e t h e c h a n c eo f " c a p t u r e " o r r e t e n t i o n o f t h e c a r c i n o g e n i c s u b s t a n c e s a n d e n h a n c et h e s e n s i t i v i t y o f t h e c e l l s t o c a r c i n o g e n i c m o d i f i c a t i o n s , n o t a b l y b yi n c r e a s i n g t h e n u m b e r o f c a r c i n o g e n - s e n s i t i v e m n i t o t i c s t a g e s .

SUMMARY AND R E C O M M E N D A T I O N SH o w c a n r e c e n t e x p e r i m e n t a l f i n d i n g s i n r e g a r d t o mammary t u m o r sb e u t i l i z e d i n t h e c o n t r o l o f h u m a n b r e a s t c a n c e r a n d how c a n l a b o r -a t o r y r e s e a r c h s h e d a d d i t i o n a l l i g h t o n t h e g e n e s i s o f mammary t u m o r s ?T h e r e a r e s e v e r a l p o s s i b i l i t i e s :I . S i n c e t u m o r s v a r y i n h o r m o n e r e s p o n s i v e n e s s , i t i s d e s i r a b l et o d e v i s e m e t h o d s t o d e m o n s t r a t e t h e d e g r e e o f r e s p o n s i v e n e s s o f ag i v e n t u m o r t o g i v e n h o r m o n e s . To t h i s e n d , o r g a n c u l t u r e s a r e a tp r e s e n t o f g r e a t e s t p r o m i s e . S h o r t - t e r m i n - v i t r o o r i n 7 v L l i v o t e c h n i q u e sa r e a l s o c o n c e i v a b l e , n o t a b l y w i t h t h e u s e o f t r i t i a t e c d t h y m i d i n e u p t a k ea s a n i n d e x o f g r o w t h a c t i v i t y . E x p e r i m e n t a l s t u d i e s i n d i c a t e t h a t n e o -p l a s t i c c e l l s c a n n o t o n l y a c q u i r e r e s i s t a n c e t o t h e i n h i b i t o r s o f t h ea n c e s t r a l n o r m a l c e l l s b u t c a n e v e n b e c o m e s t i m u l a t e d b y t h e m . '2 . I t i s d e s i r a b l e t o d e p r i v e t u m o r h o s t s o f a l l mammary g l a n d -s t i m u l a t i n g f a c t o r s a s s o o n a s p o s s i b l e a f t e r d i s c o v e r y o f t h e t u m o r .

T h i s c a n b e a c c o m p l i s h e d b y e i t h e r s u r g i c a l a b l a t i o n o f t h e r e s p e c t i v eh o r m o n e - p r o d u c i n g o r g a n o r b y e n d o c r i n e " a b l a t i o n , " e . g . i n h i b i t i o no f mammary g l a n d s t i m u l a t o r s . I s o l a t e d o o p h o r e c t o m y i s i n a d e q u a t e ,V o l . 4 0 , N o . 6 , J u n e 1 9 6 4


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430 J. FURI1-If o r t h e f u l c r u m o f t h e c o n t r o l o f t h e m a m m a r y g l a n d i s t h e p i t u i t a r y .

3 . I f a mammary t u m o r i s f u l l y a u t o n o m o u s , e n d o c r i n e - s p e c i f i cm a n i p u l a t i o n s a r e o f n o h e l p . I f a m a m m a r y t u m o r i s h o r m o n e - r e s p o n -s i v e , t h e o r e t i c a l l y o p t i m a l c h o i c e i s e i t h e r c o m b i n e d a d r e n o - o o p h o -r e c t o m y o r h y p o p h y s e c t o m y . T h e f o r m e r a c c o m p l i s h e s a b o u t a s m u c ha s c o m 1 1 p l e t e 1 v p o p l h v s e c t o m y Nr i f n 1 0 f u n c t i o n a l a c c e s s o r y a d r e n a l i sp r e s e n t .4 . I s o l a t e d o o p h o r e c t o m y i s i n a d e q u a t e b e c a u s e t h e a d r e n a l i s l i k e l yt o c o m p e n s a t e b y p r o d u c i n g i n a m m o t r o p e - s t i m u l a t i n g e s t r o g e n s . W h i l et h e b e n e f i c i a l e f f e c t o f a d r e n a l e c t o m y i s w e l l e s t a b l i s h e d , t h e m e c h a n -i s m b y w h i c h t h i s i s a t t a i n e d i s n o t e n t i r e l y c l e a r . C o r t i c o i d s , t o o , h a v es o m e e f f e c t o n t h e mammary g l a n d . F u r t h e r s t u d i e s a r e n e e d e d o n t h em o d e o f a c t i o n o f v a r i o u s s e x h o r m o n e s , a d r e n a l c o r t i c o i d s a n d p i t u i -t a r y h o r m o n e s , a l o n e a n d c o m b i n e d i n v a r i o u s d o s e s .5 . O v a r i a n s t e r i l i z a t i o n b y r a d i a t i o n , a s c u r r e n t l y p r a c t i c e d , i s n o tc o m p a r a b l e t o o o p h o r e c t o m y b e c a u s e t h e r a d i a t i o n - i n d u c e d o v a r i a na t r o p h y d o e s n o t l e a d t o d e s t r u c t i o n o f a l l e s t r o g e n - p r o d u c i n g c e l l s .S e c o n d a r y h y p e r p l a s i a o f t h e s e c e l l s i s a m e n a c e .

6 . A b l a t i v e p r o c e d u r e s p e r f o r m e d i n s u c c e s s i o n , e . g . a d r e n a l e c -t o m y f o l l o w i n g o o p h o r e c t o m y , a s n ow p r a c t i c e d , i n c r e a s e t h e h a z a r d ,b e c a u s e o f t h e a d d i t i o n a l t i m e a l l o w e d f o r t h e e m e r g e n c e o f m o r ea u t o n o m o u s , l e s s h o r m o n e - r e s p o n s i v e v a r i a n t s w h i c h w e r e n o t p r e s e n ta t t h e t i m e o f t h e f i r s t s u c c e s s i v e a b l a t i v e t h e r a p y .

7 . S i n c e t h e b e s t k n o w n d i r e c t s t i m u l a n t s o f t h e mammary g l a n da r e t h e m a m i n i o t r o p i c h o r m o n e s , a s s a y i n g t h e i r l e v e l s d u r i n g e v o l u t i o na n d g r o w t h o f mammary t u m o r s i s d e s i r a b l e . T h e p i t u i t a r y c e l l p r o -d u c i n g t h e h o r m o n e s c o m m o n l y c a l l e d " p r o l a c t i n " h a s b e e n i s o l a t e d ,b u t i t w a s f o u n d t h a t h o r m o n e s p r o d u c e d b y t h i s c e l l a l s o h a v e g r o w t h -p r o m o t i n g , a n d e v e n s o m e a d r e n o t r o p i c p r o p e r t i e s . C l a r i f i c a t i o n o f t h er e l a t i o n b e t w e e n g r o w t h h o r m o n e a n d p r o l a c t i n i s d e s i r a b l e . I s o l a t i o na n d a n a l y s i s o f t h e p i t u i t a r y h o r m o n e s b y p h y s i c a l , c h e m i c a l , a n dh e m a t o l o g i c a l m e a n s c o n s t i t u t e o n e o f t h e m o s t f a s c i n a t i n g a r e a s o fe n d o c r i n o l o g i c a l r e s e a r c h . S u c h r e s e a r c h w v i l l l e a d t o c l a r i f i c a t i o n o f t h ep i t u i t a r y m o s a i c a n d f e e d b a c k f u n c t i o n . Q u a n t i t a t i v e s e r o l o g i c t e s t s o ft h e p i t u i t a r y h o r m o n e s h o l d p r o m i s e o f s o l v i n g s o m e o f t h e p r o b l e m sd i s c u s s e d . T h e l a b e l i n g o f t h e s e h o r m o n e s w i l l h e l p t o p i n p o i n t t h ev a r i o u s c e l l t y p e s o f t h e p i t u i t a r y .

8 . A l \ o s t h u m a n mammary t u n m o r s a r e s o m e w h a t h o r m o n e - r e s p o n -s i v e e v e n t h o u g h t h e y a r e a u t o n o m o u s , i . e . r e m o v a l o f n i a m m o t r o p e sB u l l . N . Y . A c a d . M e d .

4 3 0 . 1 . FURTH


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PATHO(CENESIS AND CONTROL OF BREAST CANCER 4 3 I

i n h i b i t s , t h o u g h i t d o e s n o t a r r e s t t h e i r g r o w t h . S h o u l d n i a i n n m o t r o p e sp r o v e t o b e d i r e c t s t i m u l a n t s o f m a m m a r y t u m o r s t h r o u g h c o n t a c tw i t h t h e c e l l s , i t m a y b e p o s s i b l e t o i n t e n s i f y t h e i r a c t i o n b y i n t r o -d u c i n g s t r o n g r a d i o a c t i v e o r c y t o s t a t i c a g e n t s i n t o t h e h o r m o n em o l e c u l e w i t h o u t d e s t r u c t i o n o f h o r m o n a l s p e c i f i c i t y .

9 . I n women w i t h h i g h b r e a s t c a n c e r h a z a r d , p r o p h y l a c t i c h o r -m o n a l d e p r e s s i o n o f t h e p i t u i t a r y m a m m o t r o p e s m i g h t b e c o n s i d e r e d .T h i s c a l l s f o r i n t e n s i f i c a t i o n o f t h e s e a r c h f o r s t e r o i d s w h i c h i n h i b i tm a m m o t r o p e s . I n t h i s e n d e a v o r , w o r k w i t h e x p e r i m e n t a l h o r m o n e -r e s p o n s i v e m a m m o t r o p i c t u m o r s m a y b e h e l p f u l .

T h u s t h e c l i n i c a l a n d l a b o r a t o r y a d v a n c e s b r i n g new v i s t a s i nk n o w l e d g e o f m a m m a r y g l a n d p h y s i o l o g y a n d p a t h o l o g y a n d i np r o p h y l a x i s a n d c o n t r o l o f b r e a s t c a n c e r .REFERENCES

1 . F u r t h , . 1 . C o n c e p t o f c o n d i t i o n e d a n da u t o n o m l o u s n e o p l a s m s . C i b a F o u n d a t i o nSymposium o n Leukemia R e s e a r c h .L o n d o n , J . & A . C h u r c h i l l , L t d . , 1 9 5 4 ,l p P 3 4 - 4 1 .2 . F u r t h , J . I n f l u e n c e o f h o s t f a c t o r s o nt h e g r o w t h o f n e o p l a s t i c c e l l s , C a n c e rR e s . 2 3 : 2 1 - 3 4 , 1 9 6 3 .

3 . B e a t s o n , G . T . On t h e t r e a t m e n t o f i n -o p e r a b l e c a s e s o f c a r c i n o m a o f t h em a n u n a : S u g g e s t i o n s f o r a n ew methodo f t r e a t m e n t , w i t h i l l u s t r a t i v e c a s e s ,L a n c e t 2 : 1 0 4 - 1 0 7 ( J u l y 1 1 ) , 1 8 9 6 .

4 . K i m , U . , F u r t h , J . a n d Y a n n o p o u l o s , K .O b s e r v a t i o n s o n h o r m o n a l c o n t r o l o fm n a m m a r y c a n c e r . I . E s t r o g e n a n d m a m a -m o t r o p e s , J . N a t . C a n c e r I n s t . 3 1 : 2 3 3 -5 9 , 1 9 6 3 .

. 5 . H u g g i n s , C . a n d B e r g e n s t a l , D . M . I n -h i b i t i o n o f human m a l m m a r y a n dp r o s t a t i c c a n c e r s b y a d r e n a l e c t o m y ,C a n c e r R e s . 1 2 : 1 3 4 - 4 1 , 1 9 5 2 .

6 . L u I f t , R . a n d o t h e r s . H y p o p h y s e c t o n m vi n t h e m i m a n a g e m e n t o f m e t a s t a t i c c a r -c i n o m a o f t h e b r e a s t . I n E n d o c r i n e A s -p e c t s o f B r e a s t C a n c e r . A . R . C u r r i e ,e d . , E d i n b u r g h , E . & S . L i v i n g s t o n e ,L t d . , 1 9 5 8 , p p . 2 7 - 8 5 .7 . R a y , B . S . a n d P e a r s o n , 0 . H . Hypo-p ) h 1 y s e c t o m m m y i n t r e a t m e n t o f a ( l v a n c e d

c a n c e r o f t h e b r e a s t , A n n . S a r y . 1 4 ; :3 9 4 - 4 0 3 , 1 9 5 6 .

8 . R a y , B . S . a n d P e a r s o n , 0 . H . I H y p o -p h y s e c t o m y i n t r e a t m e n t o f d i s s e m i n a t e db r e a s t c a n c e r , S u r y . C l i n . N . A m e r . 4 2 :4 1 9 - 3 3 , 1 9 6 2 .

9 . H u g g i n s , C . a n d Y a n g , N . C . I n d u c t i o na n d e x t i n c t i o n o f m a m m n a r y c a n c e r , S c i -e n c e 1 X , 7 : 2 5 7 - 6 2 ( J u l y 2 7 ) , 1 9 6 2 .1 0 . B i t t n e r , J . J . C a u s e s a n d c o n t r o l o fm i a m m n i a r y c a n c e r i n m i c e , Harvey L e c t .4 2 ? : 2 2 - 4 ( i , 1 9 4 6 - 1 9 4 7 .1 1 . G r o s s , L . P o s s i b i l i t y o f p r e v e n t i n gb r e a s t c a n c e r i n women. I s a r t i f i c i a lf e e d i n g o f i n f a n t s j u s t i f i e d ? N . Y . J .M e d . 4 7 : 8 6 6 - 6 7 , 1 9 4 7 .

1 2 . F u r t h , J . V i s t a s i n t h e e t i o l o g y a n dp a t h o g e n e s i s o f t u m o r s , F e d . P r o c . . 2 0 :8 6 5 - 7 3 , 1 9 6 1 .1 3 . R o u I s , P . a n d K i d d , J . G . C o n d i t i o n a ln e o p l a s r u s and s u b t h r e s h o l d n e o p l a s t i cs t a t e s ; s t u d y o f t a r t u m o r s o f r a b b i t s ,J . E . 1 p ) . M e d . 7 3 : 3 6 5 - 9 0 , 1 9 4 1 .1 4 . B e r e n b l u m i , I . M e c h a n i s m i o f c a r c i n o -g e n e s i s ; s t u d y o f t h e s i g n i f i c a n c e o f c o -c a r c i n o g e n i c a c t i o n a n d r e l a t e d p h e -n o m u e n a , C a z c e r R e s . 1 : 8 0 7 - 1 4 , 1 9 4 1 .

1 . 5 . F o u l d s , L . E x p e r i m e n t a l s t u d y o f t u m o rp r o g r e s s i o n : R e v i e w , C a n c e r R e s . 1 4 :: 3 2 7 - 3 9 , 1 9 5 4 .

V o l . 4 0 , N o . 6 , J u n e 1 9 6 4

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pathogenesis and control bc.pdf