Gambar 1. Metabolisme karbohidrat pada resistensi insulin resisten dan perlemakan hepar. Asupan intake karbohidrat yang berlebihan yang dikombinasi dengan resistensi insulin perifer (resistensi insulin- stimulasi uptake glukosa pada otot skelet dan jaringan adiposa) mengakibatkan penumpukan glukosa ke dalam hepar, dimana glukosa akan dikonversi menjadi glikogen /FFA melalui stimulasi insulin stimulated de novo lipogenesis (DNL) dan stimulasi produksi FC (free cholesterol/kolesterol bebas) , dimana akan menyebabkan akumulasi berlebihan TG (trigliserole) dan CE (cholesterol ester) pada hepar.

PATOFISIOLOGY NAFLD

Patofisiologi NAFLD tidak diketahui secara jelas, aspek utma pada patofisiologi NAFLD dan NASH berhubungan dengan diet dan zat gizi. Efek diet pada tubuh pada metabolisme tubuh keseluruhan dan regulasinya mealui efek hormon faktor transkripsi , dan jalur metabolik lipid memegang peran penting pada NAFLD. Resistensi insulin merupakan faktor kunci pada NAFL dan NASH. Banyak studi menunjukkan hubungan antara resistensi insulin dengan NAFLD dan NASH yang dasarnya adalah toleransi glukosa dan glukosa puasa.

Pada sebagian besar pasien, overnutrisi atau diet yang tidak tepat akan menyebabkan peningkatan glukosa , insulin dan FFA secara kronisdi dalam darah. Kelebihan keduanya, intake karbohidrat dan lemak, memegang peranan untuk meningkatkan glukosa darah, FFA, dan konsentrasi insulin secara sendiri sendiri atau bersamaan. Kondisi diet tersebuterkontribusipada resistensi terhadap insulin. –yang akan menstimulasi intake glukosa pada jaringan adiposa dan otot skelet sebaik resistensi insulin yang juga menyebabkan penekanan hidrolisis TG di jaringan adiposa. Uptake glukosa pada hepar tidak tergantung ada insulin, dan peningkatan konsentrasi glukosa dalam darah menyebabkan peningkatan uptake glukosa pada hepar. Insulin –mediated stimulation of de novo lipogenesis (DNL) menyebabkan peningkatan konversi glukosa menjad asam lemak.

Bersama peningkatan konsentrasi glukosa dan FFA pada darah berkontribus pada kumulasi berlebihan lemak netral pada hepar. Donelly et al, mengunakan multiple –stable isotope labeling approach, menunjukkan pada pasien NAFLD , FFA merupakan kontributor primer pada kandungan

Triasilgliserol pada saat puasa (50-70% total FA/asam lemak) dan lipoprotein triasilgliserol pada saat puasa atau makan (50-70% total FA) . Sintesis de novo asam lemak (FA) dari glikosa, fruktosa dan asam amino juga tidak dapat di atur pada pasien NAFLD.

Gambar 2. Metabolisme lemak pada resitensi insulin perifer. Asupan lemak yang berlebihan dan tidak tepat dikominasi dengan resistensi insuli perifer (resistensi insulin- menghambat lipolisis pada jaringan adiposa) melanjutkan insulin stimulated TG hidrolisis melalui LpL (lipoprotein lipase) dan berbagai kemungkinan perubahan genetik jalur metabolik lemak yang akan meingkatkan konsentrasi Ffa darah. Hal ini meninkatkan penumbukan lemak di otot skelet dan meningkatkan konsentrasi TG dan cholesterol ester dalam hepar. Konsentrasi TG yang tinggi dalam darah dalam bentuk VLDL cenderung terjadi pada kondisi ini dan menginduksi aktivitas CETP (cholesterol ester transfer protein ) yang meningkatkan transfer TG dari VLDL ke HDL dan berikutnya meningkatkan clearance HDL dan menurunkan konsentrasi HDL.

Gambar 3. Resistensi insulin perifer dan perlemakan hepar. Resistensi insulin mempengaruhi metabolisme. Resistensi insulin menstimlasi uptake glukosa via glukosa transporter 4 (Glut 4)di otot skelet dan jaringan adiposa dan menghambat lipolisis di jaringan adiposa. Glukosa di hepar akan diubah menjadi FFA oleh DNL yang distimulasi oleh insuli. Insulin juga akan menstimulasi LpL (Lipoprotein Lipase) –me mediasi hidrolisis lemak sehingga meningkatkan FFA di hepar dan jaringan adiposa. Sebagai hasilnya, konsentrasiTG hepar meningkat sangat tinggi.

Gambar4. Obesitas dan inflamasi.Pada obesitas dan overweight, adiposit mensekresi proinflamatory sitokin TNF-α (Tumor Necrosis Factor-α). Yang akan menstimulasi MCP-1 ( Monosit Chemotactic Protein-1 oleh preadiposityang akan mengakibatkan makrofag rekruitment. Tahapan proinflamatori yang terjadi adalah sekresi TNF-α, interleukin-6 (IL-6), interleukin -1β (IL-1β) oleh makrofag yang teraktifasi Sitokin ini berefek pada jaringan adiposa dan hepar.

Pada jaringan adiposa, sitokin menstimulasi pelepasan Nuklear Faktor kB (NF-kB) dan Jun-N terminal kinase (JNK), yang akan mengakibatkan resistensi insulin di dalam sel.

Di dalam hepar, hepatosit ter stimulasi untuk memproduksi molekul protrombotik seperti fibrinogen , inflamatory molekul seperti C-reactive Protein (CRP), produksi dan sekresi glukosa yang berlebihan ke dalam darah, dan aktivasi dan proliferasi sel stealat dan sel kupfer yang akan mengakibatkan fibrosis.