Papel de la RT holocraneal en el tratamiento de la metástasis cerebral (1-3).

Marisa Chust, FIVO 2010.

• Metástasis cerebrales ocurren entre un 15-30% de pacientes con cáncer:– Pulmón

– Mama

– Melanoma

• La mayoría son supratentoriales con un patrón de distribución:– 80% hemisferios cerebrales

– 15% cerebelosos

– 5% tronco cerebral

• Entre un 40-50% son únicas

• Tratamientos:– Cirugía

– Radiocirugía

– Radioterapia

• Primer consenso en RT paliativa publicada en 1992:– M1 única:

• Cirugía: lesión accesible

IK > 70%

• + RT postoperatoria ( disminuye recaída intracerebral)

• Si no cir : RT……….RC técnica prometedora.

– M1 múltiples:• Selección de pacientes que pueden beneficiarse de

tratamiento paliativo con RT o solo sintomático si:– IK (< 40%)

– Pacientes asintomáticos y /o con escasa expectativa de vida

– Tumor primario radioresistente

– Buena respuesta a corticoides

Clinical Oncol 2001Clinical Oncol 2001

Criterios de CirugíaLes iones > 35 mm acces ibles

Les iones metastás icas hemorrágicas; quís ticas.

Les iones que provocan obstrucción del LCR

E xpectativa de vida por enfermedad extracerebral > 6meses

R escate de la R C.

Ausencia de diagnóstico his tológico

T ambién indicada en pacientes oligometastás icos1 lesión > 35mm (lesión dominante)Has ta 3 les iones < 35mm

Lars Leksell ( 1951):“La impartición de una única y alta dosis de radiación a un pequeño y criticamente localizado volumen intracraneal a través del cráneo intacto.”

S ecuencia tratamiento

Radiocirugía:

Criterios de Radiocirugía

Lesiones < 30 – 35 mm.Índice de Karnofsky del 70 % ó mayorHas ta 3 - 4 lesiones (?¿).

Primario o lesiones metas tás icass is témicas con tratamiento eficazExpectativa de vida por enfermedadextracerebral > 6 meses .Lesión recidivada o pers istente, con loscriterios anteriores.

– RT holocraneal, junto con los corticoides ha sido el tratamiento principal en pacientes con m1 cerebrales múltiples.

– La RT holocraneal aumenta la superviviencia de estos pacientes ,de 1 mes sin tratamiento o 2 meses solo con corticoides, a 4-6 meses.

– Índice de respuesta clínicas y radiológicas:

• 55%-60%

• Se alcanza en 1-2 meses por lo que en pacientes con corta expectativa de vida ( PS, número de localizaciones m1) quizá sea mejor el tratamiento de soporte ( solo un 20% de estos pacientesmejoran y la mitad de ellos tienen progresión o mueren al mes)

RT holocraneal:

RT holocraneal: campos RT

RT holocraneal: fraccionamiento.

Nº pacientes Dosis / fracciones Sv media meses

Harwood and Simson (1977) 10130 Gy/ 10 F

10 Gy /14-4.3

Kurtz (1981) 25530 Gy/ 10 F

50 / 20 F3.9-4.2

Borgelt ( 1980) 13830 Gy/ 10 F10 Gy /1F

40 Gy/ 20F4.2-4.8

Borgelt ( 1981)64

12 Gy/2F20 Gy/5 F

2.8-3

Chatani (1986)70

30 Gy/ 10 F50 / 20 F 3-4

Haie-Meder (1993) 21618 Gy/3F36 Gy/6F

43 Gy/13 F4.2-5.3

Chatani (1994)72

30 Gy/ 10 F50 Gy / 20 F

20 Gy/5F2.4-4.3

Murray (1997) 44554.4 Gy/34 F30 Gy/ 10 F

4.5

JCO, 2003

RT holocraneal: radiosensibilizantes

• Ionidamina

• Talidomida

• Metronidazol

• Misonidazol

• Motexafin–gadolinium

• Bromodeoxyuridina

• Efaproxiral

MGd : respuestas 70%•Estudio fase III no diferencias en Sv pero si en TPN 8.3 vs 9.5 con mayor efecto en ca. Pulmón•Estudios posteriores en ca.pulmón no se ha podido confirmar excepto para pacientes tratados en US por iniciar antes el tratamiento.

MGd : respuestas 70%•Estudio fase III no diferencias en Sv pero si en TPN 8.3 vs 9.5 con mayor efecto en ca. Pulmón•Estudios posteriores en ca.pulmón no se ha podido confirmar excepto para pacientes tratados en US por iniciar antes el tratamiento.

RT holocraneal: + QT

• TMZ:– Antonadou:

• Respuestas:– RT+TMZ 96%

– RT 67%

• Sv media 8.6 vs 7 ns

– Verger:• TPN:

– 72% TMZ + RT

– 54% RT

RT vs CIR+RTPatchell (1990):

– 48 pacientes, m1 única: • Biopsia +RT vs CIR completa + RT

• RT: 36 Gy /12 fracciones

• IK > 70, no clínica neurológica aguda ni tumores radiosensibles. No exclusión por la extensión de la enfermedad extracerebral

• Sv CIR 40 semanas vs 15 RT

• SL de recidiva intracerebral, muerte por causa neurológica y duración de la funcionalidad > en grupo CIR

Vecht (1993):– 63 pacientes,m1 única:

• Cir +RT vs RT sola

• 40 Gy/ 2v día , 2 semanas

• Sv 10 m CIR vs 6m RT sola

• Tendencia a > tiempo de independencia funcional en CIR.

• Mortalidad al mes 0 % en RT vs 9 % en CIR.

• CIR no beneficio en > 60años o EP sistémica 3 meses antes de m cerebral

RT vs CIR+RT

Mintz (1996)

• 84 pacientes, m1 única

• RT vs Cir + RT

• RT: 10 x 300 cGy

• SV:– 6.3 m RT

– 5.6 m Cir + RT

• Peores resultados en grupo quirúrgico posiblemente por enfermedad sistémica y PS

• Beneficio SV en pacientes CIR+RT vs RT sola

CIR vs Cir+RT

• Patchell (1998):– 95 pacientes:

• IK> 90

• Un tercio en ambos grupos no enfermedad sistémica:

( 37% cir + RT, 35% cir)

– M. única, exéresis completa:• Observación

• RT postoperatoria 50.4 Gy / 28 fracciones

CIR vs Cir+RT

• Resultados:CIR CIR+RT

• RL 46% 10%

• RC 70% 18%

• TPL 27 sem >50 sem

• TPC 26 sem 220 sem

• Muerte neurol 44% 14%

• SV 43 sem 46 sem

• F(x) 35 sem 37 sem

RT+RC

• Kondziolka ( 1999):– 27 pacientes ( stop 60% reclutamiento)

– Ik >70

– 2-4 m, < 2.5 cm

– Randomizados:• RT sola 12 x 250 cGy

• RT + RC , 16 Gy al margen.

RT+RC• Kondziolka ( 1999):

– Resultados: RT RT+RC

• RL a 1 año 100% 8%

• TRL medio 6m 36m

• TRC medio 5m 34m

• SV 7.5m 11m

• CL no está relacionado con la histología

• Progresión intracerebral no está relacionada

con el número de metástasis.

RT+RC• Sanghavi (2001):

– Estudio retrospectivo 502 pacientes

– Estratificados por RPA

– Sv media: RPA I RPA II RPA III• RT+RC 16.1 10.3 8.7

• RT 7.1 4.2 2.3

– Factores pronósticos Sv: • PS

• Primario controlado

• No metástasis extracerebrales

– Beneficio en la adición de RC incluso en pacientes con más de una metástasis, mal estado general y presencia de enfermedad extracerebral

RT+RC• Andrews, RTOG 9508 ( 2004):

– Estudio fase III multicéntrico

– 333 pacientes:• IK>70

• 1-3 metástasis

• Diametro máximo 4 cm la mayor ( < 3 cm las restantes)

• Postcirugía si número de M 3 o <.

– Randomización:• RT 37.5 Gy/ 2.5 Gy

• RT + RC

RT+RC

• Andrews, RTOG 9508 ( 2004):

• Resultados:– Aumento de SV con RT+RC en pacientes con M. única.

– No diferencias en SV en pacientes con > 1 metástasis pero si aumenta el IK y disminuye el uso de corticoides.

– No diferencias en el MMSE a los 6 meses.

– No diferencias en el tiempo a progresión intracerebral

– Mayor tasa de respuestas a los 3 meses y mejor control al año en el grupo de RT+ RC.

• Solo tipo de tratamiento factor pronóstico en el control local.

• Riesgo de presentar recidiva local 43% > en grupo de RT sola

RT+RC

• Mayor control local

• Aumento de superviviencia estadísticamente significativa en algunos subgrupos ( M. única)

• Tendencia a aumento de supervivencia en pacientes de peor pronóstico (RPA III)

• Mejora de IK y disminución de uso de corticoides, en pacientes con M múltiples.

RC• Sneed (2002):

– 569 pacientes, 16% 3 o más M:• 268 RC

• 301 RT +RC

– No diferencias en Sv:• 8.2 RC vs 8.6 RT+RC

– Análisis multivariante ( Sv):• Edad < 65 años

• IK

• No enfermedad extracerebral

• Primario controlado

• RPA

– Rescate: • 37% en grupo de RC ( 24 % RT holocraneal)

• 7% en RT+RC

No diferencias por tipo de tratamiento

RC

• Hasegawa (2003):– 172 pacientes

– No RT holocraneal

– Sv media 8 meses

– CL 87%

– Probabilidad control intracerebral al año 43%• 78.3 % fallecen por causa extracerebral

– RC como tratamiento único adecuado en:• Pacientes jóvenes

• 1-2 M

• IK alto

• Buen control del primario

RC• Li ( 2000):

– Estudio prospectivo tres brazos:

• RT holocraneal

• RC

• RT+RC

– Cancer de pulmón microcítico y no microcítico

– M1 única, < 4.5 cm

RC RT

– Sv 9.3m 5.7m

– Resp. 87% 38%

– EP 0% 14%

– TMP 6.9m 4m

RC• Rades ( 2007):

– 186 pacientes

– 1-3 M, RPA I-II

– < 4 cm

– Sv media:• RC 13 m

• RT 7mCL a 1 año Control cer. distan. Control cer. global:

• RC 64% 61% 49%

• RT 26% 66% 23%

FP: edad, M extracerebrales

RC• Estudios japoneses RC como tratamiento único:

• 1-10 M

• Volumen T mayor < 10 cc

• Volumen total < 15cc

• Ik>70

– Sv media 7.2 m (enfermedad extracerebral, IK, sexo masculino)

– SL nuevas lesiones 1 año:• 43.8% con diferencias entre pacientes con menos o más de 3

lesiones.

– Importancia del volumen tumoral, no solo del número:• Total skull integral dose

– 10 J = 1 sesión de 3 Gy o 15 cc volumen

– Límite 12J

RC

• Tratamiento único:– No diferencias en SV

– Mayor CL que RT sola

– Posible en pacientes con M. múltiples

– Peor control cerebral a distancia.

RC vs RC+RT• Li ( 2000):

– Estudio prospectivo tres brazos:

• RT holocraneal

• RC

• RT+RC

– Cancer de pulmón microcítico y no microcítico

– M1 única, < 4.5 cm

RC RT+RC

– Sv 9.3m 10.6m

– TMPL 6.9m 8.6m

– TMP D 6.7m 8.6m

NS

RC vs RC+RT

Aoyama ( 2006):– 132 pacientes

• 1-4 M

• < 3 cm

• IK > 70

– Randomización:

• RC sola (67)

• RT+RC (65)

• Dosis RC en trat comb < 30%

Resultados: RC RT+RC

• SV 8m 7.5

• CL 1a 72.5% 88.7%

• RL 1a 27.5% 11.3%

• RD 1a 63.7% 41.5%

• RG 1a 76.4% 46.8%

• TTO resc. 43.3% 15.4%

RC vs RC+RT

• Toxicidad crónica:– Leucoencefalopatía 7 pacientes en tratamiento combinado

vs 2 en RC ( p=0.09).

– Preservación de la función neurológica a 1 año:• 72% RT+RC

• 70% RC

– Deterioro función neurológica 43pacientes• 22 RT+RC 13 (59%)

• 21 RC 18 (86%)

• Deterioro por efectos tóxicos RT:– 4 RT+RC

– 2 RC

EP cerebral

RC vs RC+RT

• MMSE:– 28 / 44 pacientes que viven > 1 año.

RT+RC RC

• Pretratamiento 28 27

• Postratamiento 27 28

RC vs RC+RT• EORTC 22952:

– Estudio fase III RT vs observación tras RC o CIR

– 1-3M

– Enfermedad sistémica estable o primario asintomático

– PS<2

– Objetivo principal: tiempo PS> 2

– 359 pacientes:– 199 RC: 100 observación / 99 RT

– 160 CIR: 79 observación/81 RT

RC vs RC+RT• Resultados:

Observación RT• TP PS>2 10m 9.5m

• SV media 10.9m 10.7m

• RT reduce la recaída local y a distancia (L/D) 2a:

Observación RT

• CIR 59% /42% 27% / 23%

(L/D)

• RC 31% / 48% 19% /33%

• Muerte por EP cerebral menos frecuente en el grupo de RT: – 44% vs 28%

RC vs RC+RT

• No diferencias en SV

• No diferencias en FNC ni PS

• RT mejora el control intracerebral ( local y a distancia)

• RT disminuye la probablidad de muerte por causa neurológica

RT-CIR• Beneficio SV en pacientes CIR+RT vs RT

sola.

• CIR +RT: mejora control cerebral y aumenta el tiempo de progresión (I)

RT+RC• Mayor control local

• Aumento de SV significativa: M. única.

• Tendencia a aumento de supervivencia en pacientes de peor pronóstico (RPA III)

• Mejora de IK y disminución de uso de corticoides, en pacientes con M múltiples.

RC vs RT+RC• No diferencias en SV

• No diferencias en FNC ni PS

• RT mejora el control intracerebral ( local y a distancia)

• RT disminuye la probabilidad de muerte por causa neurológica

M 1-3:

•Cir + RT holocraneal (I)•RC + RT holocraneal (I)•RC sola (2a)

¿ Cual es el problema?

Efectos secundarios RT• Agudos:

– Primeras semanas de RT

– Son reversibles

– Causados por edema• Cefalea

• Nauseas, vómitos

• Aumento del déficit focal

• Subagudos: – 1-3 meses post RT

– Cefalea, somnolencia,astenia, aumento de focalidad

– Causados por desmielinización transitoria de sustancia blanca

– Reversibles

Efectos secundarios RT

• Crónicos:– Aparecen generalmente > 6 meses

– Suelen ser irreversibles y progresivos

– Alteraciones memoria, demencia, ataxia.

– Se localizan en sustancia blanca y son debidos a alteraciones vasculares, desmielinización y necrosis .

Efectos secundarios RTTD 5/5 TD 5/50:

– RT holocraneal 45 Gy 60Gy

– RT parcial 60 Gy 75 Gy

– Fraccionamientos utilizados : α/β 2 (45Gy =100Gy2)

• 10 x 300 cGy BED 75 Gy2

• 15 x 2.5 Gy BED 78.7 Gy2

– Estos fraccionamientos resultan en riesgo bajo de efectos tardíos, aunque generalmente la escalas de toxicidad no evalúan función neurocognitiva.

Efectos secundarios RT• Alteraciones cognitivas después de RT holocraneal

varian en intensidad, desde alteraciones leves a demencia en un 11% de casos.

• Generalmente no han sido estudiadas o si lo han sido:

• No suele haber evaluación pretratamiento.

• Utilizan test poco sensibles y específicos

• Estudio retrospectivo ( DeAngelis,1989):– 12/488 pacientes demencia

– No evaluación pretratamiento

– Fraccionamientos altos: 3-6Gy

Efectos secundarios RT

• Primeros estudios: RT preserva FNC.

– RTOG 91-04: MMSE > en pacientes con enfermedad no controlada.

– Fase III RT + MGd: FNC se correlaciona con crecimiento tumoral.

Efectos secundarios RT

• Li (JCO, 2007):– 208 pacientes brazo control : RT

• Pacientes con buena respuesta presentan mayor intervalo hasta eldeterioro FNC sobre todo en funciones ejecutoras y coordinación fina.

• La memoria tiene una relación menor con la disminución del volumen tumoral , aunque hay tendencia a preservarla más en pacientes con buena respuesta.

Efectos secundarios RT

• Largos supervivientes ( 15 meses) persiste esta correlación:

• Si se analiza FNC a los 4 meses existe una disminución de FNC sobre todo para la memoria ( no se ha conseguido todavía máxima respuesta).

• En los supervivientes 15 meses la FCN permanece estable los primeros meses y mejora después sobre todo para función ejecutora, coordinación fina y fluencia verbal.

• RT mejora ciertos aspectos NC pero no la memoria:• RT hipocampo,sistema límbico : implicaciones en el aprendizaje y

memoria.

Efectos secundarios RT

• Aoyama (2007):– MMSE basal está en relación con el volumen , más que con

el número de M y también con la presencia de edema.

– No diferencia entre RT+RC vs RC en la mejoria de MMSE.

– Deterioro de MMSE no diferencia entre ambos grupos pero si en el tiempo :

• 13.6 m RT+RC

• 6.8 m RC

Efectos secundarios RT

• Probabilidad de no deterioro en MMSE:

RT+RC RC• 12m 76.1% 59.3%

• 24m 68.5% 51.9%

• 36m 14.7% 51.9%

• RT es efectiva en prevenir deterioro cognitivo debido a EP en fase inicial pero en largos supervivientes

(“ sin tumor”) el deterioro continúa.

Efectos secundarios RT

• Chang (2009):– 58 pacientes

– 1-3 M

– RPA I-II

– RT+ RC vs RC

– Objetivo: determinar FNC.• Stop a los 4 meses por diferencia significativa en probabilidad

de deterioro en memoria y aprendizaje: – 52 % RT+RC

– 24% RC.

Efectos secundarios RT

• RT tiene impacto en deterioro de FNC más que recaída cerebral. – Con seguimiento estrecho la mayoría de pacientes con recaída son

asintomáticos

• Control local y a distancia cerebral mayor en el grupo de RT+RC

• Sv media mayor en RC 15.3m vs 5.7m:– 33% cir como rescate

– QT inicia antes que en grupo de RT+RC

•Grupos no bien balanceados (factores favorables en RC).

•Análisis a 4m : SV media RT 5.7 meses

•Sv en grupo de RC >> a pesar de que el control intracerebral es mejor con RT:

• 27 % vs 73%

•Grupos no bien balanceados (factores favorables en RC).

•Análisis a 4m : SV media RT 5.7 meses

•Sv en grupo de RC >> a pesar de que el control intracerebral es mejor con RT:

• 27 % vs 73%

¿ Podemos seleccionar pacientes de alto riesgo para indicar RT

holocraneal de inicio?

• 30-60% pacientes tratados con RC sola desarrollan nuevas lesiones a los 12 meses.

• Tiempo medio de aparición: 6-9 meses

• Varios factores de riesgo:

– Número de M: <o= 3 vs más de 3.

– Enfermedad sistémica controlada o no

– Histología : melanoma , carcinoma renal

– Volumen tumoral intracerebral

• Bajo riesgo:

– Número de M < o= 3

– Enfermedad sistémica controlada

– Histología distinta a melanoma (NSCLC)

• Sperduto (IJROBP,2010):– Estudio retrospectivo 4259 pacientes:

– Intenta identificar factores pronóstico aplicando GPA en distintos tipos histológicos. Análisis estadístico en función del diagnostico y tratamiento(CIR, RT, RC o combinaciones entre ellas):

• MAMA y NSCLC:

– Todos mejor que RT holocraneal

• SCLC:

– RT holocraneal

– CIR o RC puede ser útil en determinados pacientes

• MELANOMA

– CIR+RT +/- RC >RT o RC solas

– RC sola no es mejor que RT sola.

• CARCINOMA RENAL:– Ningún tratamiento es significativamente mejor que RT sola.

• GI: – CIR +RT

Conclusiones• La asociación de RT holocraneal + tratamiento local de M1

mejora el control local e intracerebral, aunque no hay diferencias en la supervivencia.

• RT holocraneal produce , por si misma,deterioro en FNC sobre todo en la memoria: – Implicaciones en la técnica de RT.

– Selección de pacientes

• RC como tratamiento único en pacientes con número limitado de lesiones consigue un alto control local, no diferencias en lasupervivencia, pero obliga a un seguimiento estrecho .