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PANCREATITES GENETIQUES
Cas de Melle CARPENTIER
(2001)
Antécédents• Familiaux :
Père : DID depuis l'âge de 45 ans
Mère : pancréatite aigue avec cholécystectomie à l’âge de 20 ans , DNID
• Personnel :
Contraception orale par Triminulet depuis 8 ans.
Prise médicamenteuse habituelle de paracétamol, FORLAX, CANTALAX.
Surcharge pondérale : IMC = 28,7
Pas de consommation éthylique
Pas de radiothérapie abdominale
Origine française
Histoire de la maladie
• Décembre 1991 (16 ans): 1ere poussée de PA d’origine biliaire. Cholécystectomie. Pas de signes en faveur d’un retentissement sur la voie biliaire. Cathétérisme rétrograde des voies biliaires : anomalies canalaires prédominant au niveau corporéo caudal compatible avec une pancréatite chronique. Doute sur lésion kystique.
• 1992 (17 ans) : 2 épisodes de pancréatite aigue. Evolution rapide sous diète hydrique.
• Février 2001(26 ans) : 4eme pancréatite aigue.
TDM sans injection : augmentation du volume pancréatique avec calcification au niveau de la tête du pancréas sans image kystique, sans dilatation du Wirsung.
Bilan étiologique• Pas de consommation éthylique• Pas d’argument à l’imagerie pour obstructions des canaux pancréatiques• Hypertriglycéridémie à 2,44 g/l• Cholestérol total, calcémie, bilan hépatique, lipase, amylase, PTH normaux.• Anticorps anti-nucléaires négatifs• pancréatite chronique d’origine lithiasique mais ….
20 ans
16 ans
Suivi• Mère : bilan biologique, hépatique et pancréatique normal• echographie : calcification corporéale pancréatique
• Père : bilan biologique, hépatique et pancréatique normal• pancréas échographiquement normal
• Frère : bilan biologique, hépatique et pancréatique normal• pancréas échographiquement normal
Recherche génétique : mutation PRSS1
PANCREATITE CHRONIQUE GENETIQUE
Quelques chiffres
• Age moyen des patients : 30 ans
• 1ers symptômes : 10 ans (douleurs abdominales 83% )
• Délai de diagnostic moyen : 9 ans
• En France : 78 familles, 180 malades
• Pas de signes cliniques différents selon les mutations
Gènes impliqués
• PRSS1 : gène du trypsinogène cationique7q35
• SPINK1 / PSTI5q
• CFTR7q31
France 2005
68%
13%
2%
PRSS1 : gène du trypsinogène cationique
R122H +++• Mutation N129I• Autosomique dominant, pénétrance de 80%• Amérique du Nord, Europe, Japon• Age de survenue : < 30 ans, âge médian : 12 ans
• + de 50% développent une PC
• Risque x 50 de survenue d’un adénocarcinome pancréatique• Si FDR : tabac/ mutation allèle origine paternelle : x 70
• Mutation A16V. Plus faible pénétrance
SPINK1 / PSTI• Mutation N34S• 1 à 2 % d’hétérozygote dans la population générale• Mode de transmission et pénétrance indéterminée
• facteur favorisant en présence de cofacteurs environnementaux ou génétiques.
• Risque de pancréatite x 20 si mutation N34S
• Risque de pancréatite x 900 si double mutation CFTR et N34S
• Age de survenue, gravité ou recours à la chirurgie non influencés par le génotype homo ou hétérozygote
• Pas de risque accru de cancer du pancréas.
CFTR
Pole apical des cellules épithéliales glandulaires
• Canaux pancréatiques biliaires• Cryptes intestinales• Arbre trachéo bronchique• Tubules renaux• Appareil genital• Glandes sudoripares
CFTR• Autosomique récessif• 1/2500
• ΔF508 ( 66% des mucoviscidoses)
• 1000 mutations réparties en 5 classes.
• chez les « suffisants pancréatiques » ou formes mono ou pauci symptomatiques.
• Sujet hétérozygote composites : majeur/mineur ou mineur/mineur
• 1/3 des pancréatites idiopathiques < 35 ans.• FDR : consommation ethylique
• Pas de risque accru de cancer du pancréas
Autres anomalies génétiques• Hyperlipidémie ( hypertriglycéridémie familiale )
• Hyperparathyroïdie
• pancréas échographiquement normal
• Hypercalcémie hypocalciurie familiale
• Homocystinurie
• Porphyrie aigue intermittente
Quand rechercher une cause génétique ?
• Confirmer le diagnostic de pancréatite aigue ou chronique
• Eliminer les causes fréquentes : OH, lithiases biliaires
• Biologie 1ere intention : triglycéridémie, calcémie
• Examens morphologiques à la recherche d’une obstruction tumorale
( TDM, IRM, écho endoscopie, CPRE )
A qui proposez une recherche PRSS1 ?
• Adulte < 35 ans ayant : - 2 épisodes de PA sans cause retrouvée- 1 PC idiopathique- 1 histoire familiale de pancréatite chez un parent du 1er ou 2nd degré- Apparenté porteur d’une mutation PRSS1
• < 16 ans symptomatique ayant :- Pancréatite sans cause retrouvée ayant nécessité une hospitalisation- 2 pancréatites aigues de cause indéterminée ou plus- Apparenté porteur d’une mutation PRSS1- Douleurs abdominales récidivantes avec diagnostic de pancréatite plausible- Pancréatite chronique d’origine indeterminée
Recherche de mutation du gène CFTR ?
• Patient présentant une pancréatite chronique ou des poussées aigues itératives et :
- Antécédent familial de mucoviscidose
- Manifestations cliniques typiques d’une mucoviscidose atypique
- Tests fonctionnels anormaux
- < 35 ans
Critères diagnostiques
• Criteres génétiques :
Présence d’une mutation du gene PRSS1
• Critères généalogiques :
Présence d’une pancréatite chronique sans cause identifiée- Chez au moins 2 apparentés au 1er degré- Chez au moins 3 apparentés au 2nd degré
Genmad fevrier 2009
Intérêt du diagnostic de pancréatite génétique
• Distinguer la pathologie d’une pancréatite d’autre origine
• Expliquer les symptômes d’un patient
• Eviter d’autres investigations principalement chez l’enfant
• Evaluer le risque chez les apparentés
• Identifier les atteintes mono ou pauci symptomatique de CFTR
Prise en charge• Pas de traitement étiologique
• Prise en charge identique aux pancréatites alcooliques
• Dépistage de l’insuffisance pancréatique exocrine : dosage annuel HbA1c dès l'âge de 20 ans.
• Dépistage d’une cholestase : dosage annuel des phosphatases alcalines, transaminases
• Pas de stratégies de prévention du cancer du pancréas mais action sur les facteurs de risque, règles hygiéno-diététiques.
Dépistage du cancer du pancréas ?
• Début : 35 ans
• Bilan initial : scanographie pancréatique, wirsungo IRM et écho endoscopie
• Puis bilan annuel : scanographie pancréatique et wirsungo IRM
• Pas d’indication au marqueurs tumoraux
• Genmad fevrier 2009
En cas d’anomalie
« Dilatation canalaire ou modification parenchymateuse suspecte »
• Pancréas gauche : pancréatectomie gauche diagnostique
• Pancréas droit : ponction sous échoendoscopie• - présence de lesions dysplasiques ( PanIN ) : exérèse des lésions• - résultats négatifs : CPRE + aspiration liquide pancréatique +/-
pancréatectomie gauche diagnostique
Conclusion• PRSS1 : autosomique dominant• SPINK1 : co-facteur• CFTR : formes pauci symptomatique mucoviscidose
• Eliminer une cause tumorale +++
• Agir sur les facteurs de risques
• Un test génétique négatif n’élimine pas une cause génétique
PS• Où envoyer les tubes ?
• Nous avons besoin de vous !• Proposition de participer à une étude scientifique sur la prise en charge de la
douleur• PROTOCOLE EUROPAC - 2
• Traitement de la douleur au cours des pancréatites héréditaires et des pancréatites chroniques idiopathiques : magnésium et traitement antioxydant.
• Investigateur principal et Médecin Correspondant:• Dr REBOURS Vinciane – Service de gastro-entérologie et pancréatologie
• Hôpital Beaujon – 100, Bd du Général Leclerc – 92110 CLICHY.