AbstrakLatar Belakang: Pada tahun 2001, Asosiasi Ahli Psikiatri Kanada dan Perkumpulan Kanada untuk Suasana Hati/Mood dan Perawatan Kecemasan/ Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) saling bermitra untuk menghasilkan pedoman klinis berbasis bukti untuk pengobatan gangguan depresi. Sebuah revisi pedoman ini dilakukan oleh CANMAT pada 2008-2009 untuk memperlihatkan kemajuan di lapangan.

Metode: Pedoman CANMAT didasarkan pada format tanya jawab untuk meningkatkan aksesibilitas ke dokter. Format yang berbasis bukti digunakan dengan tinjauan sistematis literatur dan rekomendasi yang telah diperbarui yang dinilai sesuai dengan Tingkat Bukti menggunakan kriteria yang telah ditetapkan. Lini Pengobatan ditentukan berdasarkan kriteria yang termasuk Tingkat Bukti dan dukungan ahli klinis. Bagian ini berada di bagian "Farmakoterapi" yang merupakan salah satu dari 5 artikel pedoman.

Hasil: Meskipun muncul data perbedaan efikasi dan tolerabilitas antara antidepresan yang lebih baru, variabilitas respon pasien menyulitkan identifikasi tertentu obat pilihan pertama untuk semua pasien. Semua antidepresan generasi kedua memiliki bukti Level 1 untuk mendukung efektivitas dan tolerabilitas dan dianggap pengobatan lini paling pertama untuk MDD. Trisiklik generasi pertama dan antidepresan inhibitor monoamine oxidase tidak menjadi fokus panduan ini tetapi umumnya dianggap sebagai pengobatan lini kedua atau ketiga. Untuk respon yang tidak sesuai atau tidak lengkap, terdapat bukti Level 1 untuk perubahan strategi dan penambahan strategi termasuk lithium dan antipsikotik atipikal.

Keterbatasan: Sebagian besar bukti berdasarkan uji coba yang dimasukkan saja dan mungkin tidak mencerminkan efektivitas sebenarnya.

Kesimpulan: antidepresan generasi kedua yang aman, efektif dan ditoleransi

dengan baik merupakan pengobatan untuk MDD pada orang dewasa. Berdasarkan bukti, perubahan dan penambahan strategi dapat digunakan untuk mengoptimalkan respon di MDD yang tidak cukup responsif terhadap monoterapi.

PendahuluanAsosiasi Ahli Psikiatri Kanada dan Perkumpulan Kanada untuk Suasana

Hati/Mood dan Perawatan Kecemasan/ Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT), sebuah organisasi ilmiah dan pendidikan non profit, berkolaborasi untuk publikasi pada tahun 2001 yaitu pedoman klinis berbasis bukti untuk pengobatan gangguan depresi (Kennedy dan Lam 2001). Sebuah revisi pedoman ini dilakukan oleh CANMAT pada 2008-2009 untuk memperbarui rekomendasi berdasarkan bukti baru. Ruang lingkup pedoman ini meliputi pengelolaan orang dewasa dengan gangguan depresi mayor unipolar (MDD). Bagian ini merupakan bagian Farmakoterapi yang merupakan satu dari 5 artikel pedoman. Ada pedoman CANMAT yang terpisah untuk gangguan bipolar (Yatham et al., 2009).

Farmakoterapi tetap menjadi yang paling sering dipelajari dan merupakan bukti terbaik untuk pengobatan MDD. Sejak tahun 2000, setidaknya 225 RCT, 145 meta-analisis dan 3 ulasan sistematis telah diterbitkan pada obat antidepresan untuk MDD. Meskipun pada perkembangan data, secara luas diakui bahwa metodologi RCT untuk antidepresan (termasuk kriteria inklusi / eksklusi yang ketat, kontak yang intensif dan sering, durasi studi yang singkat, dll), yang terutama dilakukan oleh perusahaan farmasi untuk memasukkan obat baru , mungkin tidak mencerminkan praktek klinis dunia nyata yang sebenarnya (Kennedy dan Lam, 2001). Sementara beberapa tahun terakhir juga telah melihat muncul uji efektivitas skala yang lebih besar untuk mengatasi generalisasi sebenarnya, seperti percobaan U.S. Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR * D) (Rush et al., 2004), uji coba ini masih dibatasi oleh banyak kekurangan secara metodologis dan beberapa pertanyaan klinis yang paling penting tetap belum terjawab. Oleh karena itu, rekomendasi ini disajikan sebagai pedoman bagi dokter yang harus mempertimbangkan dalam konteks masing masing individu pasien, dan bukan sebagai standar perawatan baku.

MetodeMetode secara lengkap telah dijelaskan di bagian lain (Kennedy et al.,

2009b) tetapi, sebagai ringkasan, yaitu studi bahasa Inggris yang relevan diterbitkan 1 Januari 2000 hingga 31 Desember 2008 yang diidentifikasi menggunakan pencarian database elektronik secara komputerisasi (PubMed, PsychINFO, Cochrane Register Clinical Trials), pemeriksaan bibliografi, dan review pedoman lain dan laporan utama. Format pedoman tanya-jawab sebelumnya telah ditahan sementara berdasarkan masukan dari beberapa dokter. Rekomendasi yang diberikan meliputi Tingkat Bukti untuk setiap lini pengobatan, menggunakan kriteria tertentu (Tabel 1). Perlu diperhatikan bahwa artikel ini tidak memberikan kutipan yang komprehensif atau referensi, tapi disediakan dalam bentuk tabel bukti yang diposting di situs web CANMAT (www.canmat.org).

Karena jumlah RCT yang besar, bagian Farmakoterapi ini akan fokus pada

tinjauan sistematis dan meta-analisis yang saat ini tersedia. Namun, fakta meningkatnya jumlah meta-analisis juga menjadi sorotan bahwa meta-analisis, seperti RCT, dapat sampai pada kesimpulan yang berbeda tergantung pada kualitas ulasan dan kriteria untuk seleksi studi (Lieberman et al., 2005). Metode meta-analisis yang lebih baru, seperti meta-analisis jaringan di mana kedua perbandingan langsung dan tidak langsung dari perawatan dirangkum (Cipriani et al., 2009), dapat mengatasi beberapa keterbatasan ini.

Membedakan dan memilih antidepresan

3.1. Apa prinsip-prinsip manajemen farmakoterapi ?

Prinsip-prinsip umum pengobatan dengan farmakoterapi hampir sama dengan modalitas pengobatan lain untuk depresi (Patten et al., 2009). Tabel 2 merangkum prinsip-prinsip ini, yang kemudian diadaptasi untuk farmakoterapi. Kepatuhan disini layak untuk mendapatkan perhatian khusus karena tingkat penghentian awal antidepresan yang tinggi. Meskipun pedoman praktek klinis merekomendasikan bahwa durasi minimal pengobatan antidepresan untuk MDD harus 6-12 bulan, sekitar 30% pasien menghentikan pengobatan dalam waktu 30 hari dan lebih dari 40% menghentikan dalam waktu 90 hari (Olfson et al., 2006). Alasan utama untuk penghentian dini adalah kurangnya respon obat, yang terkait stigma dengan memiliki penyakit kejiwaan, dan efek samping (Hodgkin et al., 2007). Ada beberapa bukti bahwa metabolisme ekstensif antidepresan cenderung untuk menghentikan awal karena efek samping lebih buruk dari metabolisme biasanya (Bijl et al., 2008).

Mengingat tingkat penghentian tinggi, penting untuk mengoptimalkan kepatuhan terhadap pengobatan ketika meresepkan antidepresan. Strategi untuk meningkatkan kepatuhan meliputi penggunaan pendidikan dan manajemen diri oleh pasien dan sistem perawatan kolaboratif oleh praktisi (Trivedi et al., 2007). Misalnya, pasien harus menyadari jeda waktu untuk efek antidepresan, respon obat, efek samping yang umum dan serius, dan kebutuhan untuk melanjutkan pengobatan bahkan ketika sudah merasa lebih baik.

3.2. Apa antidepresan lini pertama?

Pedoman sebelumnya (Kennedy et al., 2001) mencatat bahwa selective serotonin reuptake (SSRI), serotonin reuptake inhibitor dan noradrenalin (SNRIs), dan agen baru merupakan obat lini pertama karena mereka memiliki profil keamanan dan tolerabilitas lebih baik daripada obat-obatan yang lebih tua seperti anti depresan trisiklik (TCA) dan inhibitor monoamine oxidase (MAO). Hal ini masih dibenarkan, dan karenanya revisi ini berfokus pada penggunaan dan perbandingan antidepresan lini pertama.à

Tiga ulasan sistematis yang diterbitkan sejak tahun 2001 tidak menemukan perbedaan manfaat atau tolerabilitas yang nyata antara berbagai antidepresan generasi kedua, yang semuanya memiliki bukti Level 1 untuk mendukung keberhasilan (Gartlehner et al, 2007;. Institut Nasional untuk Clinical Excellence 2004; Sartorius et al., 2007). Selain itu, tidak ada prediktor yang konsisten yang dapat diidentifikasi dari hasil tersebut. Oleh karena itu, sebagian besar antidepresi generasi kedua dapat dianggap obat lini pertama

untuk MDD (Tabel 3).TCA direkomendasikan sebagai antidepresan lini kedua karena masalah

tolerabilitas dan keamanan dan inhibitor MAO direkomendasikan sebagai LINI ketiga karena masalah tolerabilitas dan keamanan dan pembatasan diet dan pemberian obat. Trazodone juga dianggap sebagai antidepresan lini kedua karena sangat menenangkan pada dosis terapi. Inhibitor selektif MAO-B, selegiline transdermal, memiliki profil tolerabilitas yang lebih baik dari inhibitor MAO yang lebih lama, namun karena pemberian keduanya (pada dosis lebih tinggi dari 6 mg) dan pembatasan obat yang diperlukan, dianjurkan sebagai antidepresan lini kedua. Meskipun bukti panduan ini masih terbatas pada laporan yang dipublikasikan, ada banyak abstrak yang diterbitkan dari RCT menunjukkan efektifitas antipsikotik atipikal, quetiapine XR, sebagai monoterapi untuk unipolar, non-psikotik MDD (Datto et al, 2008;. Cutler et al., 2009). Mengingat kekuatan bukti ini pada Level 1, quetiapine termasuk sebagai antidepresan yang efektif. Namun, mengingat profil tolerabilitas dan relatif kurangnya data pembanding dengan SSRI dan agen baru, quetiapine XR direkomendasikan sebagai lini kedua antidepresan.

Secara umum, pemilihan pengobatan lini pertama masih tergantung pada penilaian individu masing masing dan pencocokan faktor klinis termasuk tolerabilitas, keinginan pasien, dan biaya. Namun, bagian selanjutnya akan menjelaskan bukti kecil tapi relevan secara klinis perbedaan antar agen dalam efektifitas, tolerabilitas dan faktor-faktor lain yang dapat mempengaruhi keputusan pemberian obat (lihat Tabel 9 untuk ringkasan).

3.3. Apa khasiat perbandingan antara SSRI dan agen baru?

Kebanyakan RCT dirancang untuk mengevaluasi efikasi terhadap plasebo dan dengan demikian tidak didukung untuk mendeteksi hal yang lebih kecil, tapi tetap secara klinis masih memberikan perbedaan penting antara dua agen aktif. Meta analisis dapat memberikan beberapa informasi yang komparatif tetapi tidak menggantikan untuk RCT kualitas tinggi. Faktor-faktor penting yang harus ditimbang dalam studi perbandingan efikasi antara dosis, ukuran sampel, kriteria inklusi / eksklusi, durasi uji coba, dan hasil klinis yang bermakna (Lieberman et al., 2005). Perbandingan efektifitas harus ditentukan dari obat pembanding; superioritas obat terhadap satu individu tidak boleh diasumsikan berlaku terhadap obat lain di kelas yang sama.

Meta-analisis baru-baru ini belum menunjukkan bukti perbedaan substantif antara agen klasik (TCA, MAOIs) dan SSRI. Beberapa meta-analisis menunjukkan perbedaan kecil dalam efektifitas antara antidepresan yang lebih baru (misalnya, venlafaxine dibandingkan SSRI [Nemeroff et al, 2008.]; Escitalopram dibandingkan pembanding lainnya [Kennedy et al, 2009a.]) Sementara yang lain tidak (National Institute for Clinical Excellence 2004;. Gartlehner et al, 2007). Satu kelompok penelitian secara sistematis melakukan meta-analisis perbandingan untuk agen individu, dan menyimpulkan bahwa hanya sertraline memiliki bukti untuk efektifitas yang lebih baik dalam beberapa hasil dibandingkan dengan antidepresan lainnya (Cipriani et al., 2008). Namun, meta-analisis ini merupakan gabungan semua studi pada semua dosis dan semua rentang keparahan. Sebuah perbandingan kelompok meta-analisis (di mana kedua perbandingan langsung dan tidak langsung dianalisis) membandingkan 12

antidepresan generasi kedua dan mengidentifikasi adanya sedikit keunggulan pada tingkat respons untuk escitalopram, mirtazapin, sertraline dan venlafaxine dibandingkan dengan yang lain (Cipriani et al ., 2009). Reboxetine adalah satu-satunya antidepresan dalam kelompok meta-analisis yang menunjukkan tingkat respons secara signifikan lebih rendah dari agen lain.

Upaya lain untuk menentukan efektifitas yaitu menggunakan bukti RCT dan kriteria yang telah ditetapkan juga menunjukkan beberapa perbedaan antara antidepresan yang lebih baru. Sebuah panel ahli konsensus internasional mengulas langsung RCT antidepresan dan menyimpulkan bahwa clomipramine, escitalopram dan venlafaxine memiliki bukti yang pasti (didefinisikan sebagai dua atau lebih baik RCT berkualitas dan mendukung meta-analisis) untuk efektifitas sementara duloxetine, Milnacipran dan mirtazapin memiliki bukti kemungkinan (minimal 2 RCT dan / atau mendukung meta-analisis) terhadap pembanding SSRI (paling sering, fluoxetine) (Montgomery et al., 2007). Tabel 4 merangkum antidepresan dengan setidaknya bukti untuk efektifitas terapi

3.4. Apakah antidepresan berhubungan dengan keinginan bunuh diri?

Beberapa tahun terakhir telah terlihat perhatian publik dan profesional yang muncul tentang bunuh diri (didefinisikan sebagai keadaan yang gmemburuk atau muncul ide dan upaya bunuh diri) terkait dengan antidepresan yang lebih baru, yang mengarah ke "peringatan kotak hitam " di Kanada, Amerika Serikat dan di tempat lain. Hal ini juga telah menjadi catatan dalam banyak ulasan (misalnya, Moller et al., 2008).

Sementara RCT dengan terkontrol plasebo adalah cara terbaik untuk mengevaluasi efek samping yang muncul, keterbatasan dasar bukti RCT (laporan spontan, kurangnya kekuatan untuk mendeteksi kejadian langka, pengecualian pada pasien yang secara aktif bunuh diri) menghalangi suatu kesimpulan definitif (Lam dan Kennedy, 2004; Moller, 2006). Hasil dari RCT harus dilengkapi dengan data dari sumber lain, termasuk studi pengobatan naturalistik (misalnya, menggunakan database farmasi dan administrasi), studi forensik (misalnya, studi toksikologi dari orang-orang yang mati karena bunuh diri) dan studi pharmacoepidemiology.

Untuk meringkas bukti pada orang dewasa, meta-analisis dari RCT tidak menunjukkan peningkatan risiko bunuh diri yang terjadi (Hammad et al., 2006b) atau peningkatan bunuh diri dengan SSRI dan antidepresan yang lebih baru (Gunnell et al., 2005). Dalam satu analisis bertingkat berdasarkan usia, kelompok dewasa muda (18-24 tahun) menunjukkan kecenderungan yang kecil untuk meningkatkan bunuh diri (sesuai data anak) yang tidak bermakna secara statistik, sedangkan pada kelompok usia yang lebih tua ada kecenderungan untuk efek perlindungan . Meskipun demikian, kotak peringatan hitam diperluas untuk mencakup kelompok dewasa muda (Friedman dan Leon, 2007). Penelitian naturalistik dan database tidak menemukan bukti untuk peningkatan bunuh diri dengan menggunakan antidepresan pada orang dewasa. Demikian pula, penelitian database forensik dan pharmacoepidemiology tidak menunjukkan bukti peningkatan bunuh diri terkait dengan antidepresan (Lam dan Kennedy, 2004; Moller, 2006). Tinjauan sistematis studi observasional juga menunjukkan penurunan risiko dan efek protektif dari SSRI pada upaya bunuh diri pada orang dewasa (BARBUI et al., 2009).

Singkatnya, tidak ada indikasi yang jelas bahwa SSRI dan antidepresan lebih baru berhubungan dengan bunuh diri yang muncul pada orang dewasa muda atau lebih tua. Situasi pada anak-anak dan remaja yang kurang jelas akan dibahas dalam Pertanyaan 3.21.

3.5. Apa efek samping serius lainnya dari antidepresan?

Beberapa efek samping jarang namun serius dari antidepresan telah dilaporkan selama penggunaan jangka panjang dari antidepresan. Sindrom serotonin atau sindrom seperti neuroleptik maligna jarang terjadi ketika SSRI / SNRIs diresepkan dengan inhibitor MAO atau agen serotonergik lainnya. Meta-analisis terbaru menunjukkan bahwa SSRI dikaitkan dengan peningkatan risiko perdarahan saluran cerna bagian atas, terutama dalam kombinasi dengan obat anti-inflammatory drugs (NSAID) (Loke et al., 2008) dan dengan osteoporosis dan patah tulang pada orang tua (Takkouche et al ., 2007). Hiponatremia dan agranulositosis juga dilaporkan dalam persentase kecil tapi terukur pada beberapa pasien (Mago et al., 2008). Perkiraan risiko kejang terkait dengan penggunaan antidepresan bervariasi sesuai dengan sampel populasi (Montgomery, 2005). Risiko kejang dengan SSRI dan agen baru mirip dengan risiko pada populasi secara umum (sekitar 0,0-0,4%), meskipun TCA pada dosis terapi memiliki risiko yang lebih tinggi (0,4-1,2%). Tingkat kejang yang terkait dengan penggunaan bupropion bergantung pada dosis penggunaan, tetapi tidak melebihi besarnya risiko dengan agen generasi kedua lainnya ketika diresepkan dalam jangkauan dosis yang dianjurkan. Dalam keadaan overdosis, venlafaxine ditemukan memiliki kardiotoksisitas yang secara signifikan lebih besar dari agen SSRI (Deshauer, 2007).

3.6. Apa perbedaan tolerabilitas antara antidepresan?

Efek samping, juga dikenal sebagai efek samping pengobatan-yang muncul, mempengaruhi tolerabilitas dan kepatuhan terhadap pengobatan. Efek samping yang biasa ditemui terkait dengan penggunaan antidepresan tergantung terutama pada kelas agen antidepresan yang dipilih. Dalam hal tolerabilitas keseluruhan, meta-analisis menunjukkan bahwa fluvoxamine memiliki toleransi yang rendah dibandingkan dengan SSRI lainnya (Anderson, 2001) sementara escitalopram dan sertraline memiliki penerimaan yang lebih baik, berdasarkan penarikan obat secara keseluruhan, dibandingkan dengan antidepressan lainnya (Cipriani et al. 2009).

Meta-analisis juga telah mengidentifikasi beberapa perbedaan dalam efek samping individu antara antidepresan (Brambilla et al, 2005;. Gartlehner et al, 2008.). Misalnya, dalam kelas SSRI, fluoxetine memiliki tingkat efek samping lebih tinggi pada gastrointestinal (GI) termasuk mual, muntah dan diare, fluvoxamine memiliki tingkat mual yang lebih tinggi, paroxetine memiliki efek keringat berlebih dan sedasi, dan sertraline memiliki tingkat yang lebih tinggi pada diare. Duloxetine dan venlafaxine memiliki tingkat mual dan muntah lebih tinggi dari SSRI. Mirtazapin dan paroxetine memiliki tingkat yang lebih tinggi pada kenaikan berat badan, sementara mirtazapin dan trazodone memiliki tingkat yang lebih tinggi pada sedasi.

Meta-analisis, mungkin tidak cukup membedakan profil efek samping

antara antidepresan. Metode lain dapat digunakan untuk membandingkan efek samping relatif di seluruh agen individu. Sebagai contoh, Tabel 5 merangkum frekuensi efek samping seperti yang dilaporkan dalam monograf produk. Sementara tingkat ini tidak disesuaikan dengan plasebo dan tidak dapat memperhitungkan perbedaan antara berbagai studi, dapat digunakan sebagai format pelaporan standar.

Ketika pasien menerima respon obat atau remisi pada antidepresan tetapi terus memiliki efek samping mengganggu, mungkin saat itu merupakan saat yang tepat untuk mengelola efek samping sehingga mereka bisa tetap menggunakan di obat. Sejumlah strategi telah diusulkan untuk mengelola efek samping, meskipun beberapa ini telah menjadi subjek dari beberapa studi terkontrol (Anderson et al., 2008). Potensi manfaat menggunakan obat ajuvan untuk mengobati efek samping harus ditimbang terhadap risiko meningkatnya beban efek samping.

Beberapa ulasan telah menyoroti perbedaan utama dalam profil efek samping di beberapa kelas dan agen (Anderson et al, 2008;.. Gartlehner et al, 2008;. Hansen et al, 2005;. Sartorius et al, 2007). Untuk meringkas, tingkat efek samping GI, seperti mual dan diare, yang terkait dengan SSRI / SNRIs lebih tinggi daripada dengan antidepresan yang terutama tidak menghambat serotonin reuptake transporter (misalnya, agomelatine, bupropion, mirtazapin, moclobemide). Insiden mual dengan penggunaan formulasi dengan pelepasan panjang (misalnya, paroxetine-CR, venlafaxine-XR) lebih rendah bila dibandingkan dengan pelepasan cepat. Mual karena pengobatan muncul biasanya paling parah dalam dua minggu pertama terapi dengan toleransi berkembang setelahnya. Pengobatan simtomatik efek samping GI dapat membantu selama ini. Pemberian bersama dengan makanan, dosis harian sekali di malam hari, dan penggunaan agen motilitas lambung juga dapat mengurangi rasa mual.

Efek samping Sistem saraf pusat (SSP) termasuk sakit kepala, insomnia, sedasi, gugup dan tremor juga sering terjadi dengan penggunaan antidepresan. Sakit kepala sering memberikan respon dengan pengobatan simtomatik. Banyak antidepresan menyebabkan atau memperburuk insomnia, meskipun beberapa yang menyebabkan tidur (misalnya, agomelatine, mirtazapin, trazodone). Sebaliknya, beberapa antidepresan yang menyebabkan tidur (mirtazapin, trazodone) berhubungan dengan tingginya somnolen pada siang hari. Penggunaan jangka pendek dari benzodiazepine atau benzodiazepine non hipnotik (misalnya, eszopiclone, zopiclone, zolpidem) pada pasien yang dipilih secara hati-hati dapat meningkatkan hasil pada tidur dan depresi (Fava et al., 2006). Penggunaan jangka pendek benzodiazepin juga dapat mengurangi kegelisahan dan aktivasi terkait dengan inisiasi SSRI / SNRI antidepresan.

Efek samping metabolisme termasuk stimulasi nafsu makan, berat badan, gangguan lipid dan homeostasis glukosa (McIntyre et al., 2006). Kebanyakan penelitian jangka pendek dan fase pemeliharaan menunjukkan bahwa SSRI dan agen baru umumnya "berat normal", tetapi mirtazapin dan paroxetine berhubungan dengan penambahan berat badan selama pengobatan jangka panjang. Efek samping lain yang terkait dengan penggunaan antidepresan termasuk perubahan dalam denyut jantung, tekanan darah sistolik dan diastolik (angka yang lebih tinggi berhubungan dengan agen yang menghalangi reuptake noradrenalin), dan elevasi enzim hati, tetapi efek ini biasanya tidak relevan

secara klinis. Penghentian (withdrawal) gejala berhubungan dengan penghentian obat tiba-tiba, pengurangan dosis, atau tappering antidepresan, terutama paroxetine dan venlafaxine (Baldwin et al, 2007;. Schatzberg et al., 2006).

3.7. Apa perbedaan disfungsi seksual pengobatan-muncul?

Meskipun gejala MDD termasuk berkurangnya libido dan disfungsi seksual, banyak antidepresan juga mengganggu fungsi seksual di berbagai domain (yaitu, keinginan, gairah, kemampuan ereksi, orgasme dan ejakulasi). Tingkat disfungsi seksual muncul pada RCT yang tidak terkira karena adanya pelaporan spontan; Studi menggunakan penilaian yang lebih sistematis untuk tingkat fungsi seksual hingga 50% dengan SSRI dan nilai yang sedikit lebih rendah dengan SNRIs (Taylor et al., 2005). Bukti menunjukkan bahwa frekuensi disfungsi seksual dalam SSRI mungkin lebih besar untuk fluoxetine dan paroxetine, dan lebih rendah untuk citalopram / escitalopram (Tabel 6). Agomelatine, bupropion, mirtazapin, moclobemide, dan selegiline transdermal menjadi contoh tingkat disfungsi seksual pada plasebo.

Biasanya ada sedikit atau tidak ada remisi spontan untuk disfungsi seksual yang diinduksi antidepresan dan hanya ada dasar bukti yang terbatas untuk strategi manajemen tersebut (Taylor et al., 2005). Pengurangan dosis, jika memungkinkan, kadang-kadang dapat menguntungkan. Banyak obat farmakologis telah diusulkan sebagai terapi tetapi relatif sedikit yang telah menunjukkan manfaat terapi. Bupropion dan sildenafil sebagai ajuvan (untuk disfungsi ereksi yang diinduksi antidepresan) memiliki kualitas bukti terbaik (Taylor et al, 2005.); pengobatan kombinasi dengan mirtazapin juga kadang-kadang menguntungkan. Banyak pasien akan beralih ke antidepresan lain dengan kecenderungan untuk mengurangi disfungsi seksual (Tabel 6).

3.8. Apa perbedaan potensi interaksi antar obat-obat?

Penggunaan bersamaan beberapa obat (polifarmasi) merupakan hal umum pada pasien dengan MDD karena perjalanan penyakit depresi dan pengobatan antidepresan yang panjang, tingginya prevalensi komorbiditas medis dan respon yang terbatas terhadap monoterapi antidepresan. Oleh karena itu, interaksi obat lain dengan antidepresan adalah masalah klinis yang penting. Meskipun interaksi obat yang fatal jarang terjadi, peningkatan klinis yang signifikan dalam efek samping dan hilangnya efektifitas dapat merupakan hasil dari interaksi obat antidepresan (Preskorn et al., 2006). Namun, hanya ada bukti dasar yang terbatas tentang interaksi obat ini (Nieuwstraten et al., 2006).

Sebagian besar interaksi obat dengan antidepresan melibatkan sitokrom P450 (CYP) jalur metabolisme enzim (Ereshefsky et al., 2005) atau p-glikoprotein, transporter membran (Weiss et al., 2003). Karena sebagian besar antidepresan lini pertama dimetabolisme melalui beberapa jalur CYP, biasanya tidak ada interaksi yang signifikan dengan obat lain yang bertindak sebagai inhibitor CYP atau inducers. Rifampisin yang menginduksi beberapa jalur CYP isoenzim (2C9, 2C19, 2D6) bertanggung jawab atau memetabolisme antidepresan, sehingga hilangnya efek antidepresan mungkin hasil dari pemberian kombinasi dengan obat lain. Agomelatine dan duloxetine yang

dimetabolisme ekstensif melalui jalur 1A2 dan tidak harus diberikan bersama dengan obat yang poten menghambat CYP 1A2 (misalnya, cimetidine, ciprofloxacin dan antimikroba fluorokuinolon lainnya, tiklopidin) dan karenanya meningkatkan tingkat efek antidepresan.

Beberapa antidepresan bertindak sebagai inhibitor dari isoenzim CYP tertentu, yang dapat mengakibatkan peningkatan kadar obat yang diberikan bersamaa yang dimetabolisme terutama melalui isoenzim tersebut (Tabel 7 dan 8). Misalnya, fluoxetine dan paroxetine berpotensi menghambat CYP 2D6, yang dapat mengakibatkan peningkatan kadar serum obat yang diberikan bersama seperti TCA dan beta-blocker. Sebaliknya, codeine yang diberikan bersama kurang efektif karena CYP 2D6 memetabolisme kodein morfin. Bupropion dan duloxetine adalah inhibitor moderat CYP 2D6 sehingga risiko interaksi obat dengan agen ini biasanya hanya pada dosis yang lebih tinggi. Fluvoxamine adalah inhibitor poten dari CYP 1A2, 3A4 dan 2C19, dan karena itu berinteraksi dengan banyak obat lain (Tabel 7). Misalnya, fluvoxamine yang diberikan bersama dapat meningkatkan kadar serum warfarin (INR perlu dimonitor) dan statin (yang dapat menyebabkan rhabdomyolysis). Antidepresan lainnya (Tabel 8) memiliki sedikit efek pada sistem enzim CYP dan memiliki risiko yang rendah untuk interaksi obat.

Variasi gen CYP dapat menjelaskan perbedaan individu dalam memetabolisme antidepresan dan efek samping berikutnya atau respon klinisnya (Ereshefsky et al., 2005). Namun, tidak ada bukti mendukung yang cukup untuk memandu penggunaan rutin untuk pemilihan antidepresan (Thakur et al., 2007).

P-glikoprotein merupakan komponen penting dari sawar darah otak dan pertahanan usus, dan bertanggung jawab untuk hilangnya beberapa efek antidepresan, antikanker dan obat jantung (Weiss et al., 2003). Paroxetine dan sertraline berpotensi menghambat p-glikoprotein dan dapat meningkatkan kadar substrat termasuk digoxin, siklosporin, calcium channel blockers dan beberapa agen antikanker.

Meskipun MAO-A (moclobemide) reversibel dan inhibitor MAO-B (selegiline transdermal) ireversibel memiliki risiko yang lebih sedikit dari pemberian tyramine dibandingkan dengan inhibitor MAOI lama, dengan tindakan pencegahan yang hampir sama untuk infeksi yang berpotensi fatal, juga reversibel, inhibitor MAO non-selektif (Sola et al., 2006); Oleh karena itu, pembatasan obat tersebut sama dengan inhibitor MAO lain dan tidak harus diberikan bersama dengan antidepresan.

Interaksi obat antidepresan yang lainnya kurang umum. Penggunaan kombinasi antidepresan serotonergik dengan obat serotonin lainnya dapat menyebabkan sindrom serotonin (Boyer dan Shannon, 2005). Risiko perdarahan dengan SSRI meningkat seiring dengan penggunaan antikoagulan (misalnya, aspirin, warfarin) dan NSAID (Loke et al., 2008).

3.9. Apa faktor-faktor lain yang mempengaruhi pemilihan antidepresan?

Faktor pasien dan faktor terapi harus dipertimbangkan dalam pemilihan antidepresan (Tabel 9). Secara historis, pemilihan antidepresan telah dipengaruhi oleh subtipe depresi (misalnya, dengan fitur atipikal, melankolis, atau psikotik, atau dengan pola musiman). Namun, tidak ada bukti yang cukup

untuk mendukung perbedaan hasil antara antidepresan lini pertama untuk MDD dengan fitur atipikal atau melankolis. Sebaliknya, ada bukti Level 1 untuk merekomendasikan antidepresan dikombinasikan dengan agen antipsikotik untuk MDD dengan fitur psikotik (Dannon et al., 2006), meskipun tinjauan sistematis Cochrane menyimpulkan bahwa kombinasi itu efektif untuk monoterapi antipsikotik tetapi tidak untuk monoterapi antidepresan (Wijkstra et al., 2006). Mengingat bahwa perbandingan kedua didasarkan hanya pada 2 RCT, pengobatan kombinasi masih dianjurkan, kecuali ada alasan khusus untuk menghindari antipsikotik. Dalam pengobatan MDD pola musiman, ada bukti Level 1 terhadap bupropion untuk pencegahan episode depresi pada musim dingin (Modell et al., 2005).

Kecemasan dan penyalahgunaan obat merupakan hal sering dikaitkan dengan MDD, meskipun ada juga masih tumpang tindih secara substansial dengan gangguan makan dan gangguan defisit perhatian hiperaktif. Sementara komorbiditas ini tidak secara substansial mengubah pilihan pengobatan, secara umum, ada tingkat respon dan remisi yang lebih rendah pada pasien dengan kondisi komorbiditas (Howland et al., 2009).

Ada beberapa bukti bahwa dewasa muda dapat memiliki respon yang baik untuk serotonergik daripada antidepresan noradrenergik, sementara populasi yang lebih tua tidak menunjukkan perbedaan respon (Mulder et al., 2003). Bukti untuk perbedaan respon untuk antidepresan antara pria dan wanita tidak konsisten. Dalam penelitian STAR * D, perempuan memiliki tingkat remisi yang lebih tinggi untuk citalopram daripada pria, sementara beberapa meta-analisis ditemukan hasil yang bertentangan pada tingkat remisi antara laki-laki dan perempuan (Grigoriadis et al, 2007 (Muda et al, 2008.);. Khan et al., 2005). Meta-analisis lainnya menemukan bahwa tingkat respons tidak berbeda antara pria dan wanita dalam perbandingan venlafaxine dan SSRI (Entsuah et al., 2001), dari bupropion dan SSRI (Papakostas et al., 2007a), dan hasil terapi duloxetine (Kornstein et al., 2006).

Sehubungan dengan keparahan gejala, beberapa antidepresan menunjukkan superioritas yang signifikan terhadap plasebo dalam subkelompok yang mengalami depresi berat menggunakan analisis yang dikumpulkan dari beberapa RCT, termasuk agomelatine, duloxetine, escitalopram, paroxetine-CR dan venlafaxine. Namun, hanya escitalopram yang telah dipelajari dalam beberapa RCT yang melibatkan pasien dengan tingkat keparahan depresi yang lebih tinggi pada awal penelitian; escitalopram ditemukan lebih efektif dibandingkan fluoxetine dan paroxetine (Montgomery et al., 2007).

Ada hasil yang bertentangan tentang polimorfisme genetik dan respon antidepresan. Pasien yang membawa alel pendek dari gen serotonin transporter tampaknya lebih rentan terhadap depresi setelah peristiwa kehidupan yang merugikan dan dalam penelitian di Eropa menghasilkan respon buruk terhadap SSRI (Seretti et al, 2007;.. Kato et al, 2008). Namun, variasi dalam gen yang mengkode untuk reseptor 5HT2A paling prediktif dari respon citalopram di database STAR * D, pada studi farmakogenetik terbesar yang dilaporkan (McMahon et al., 2006). Meskipun ada beberapa hasil yang menjanjikan, masih ada cukup bukti untuk mempertimbangkan penggunaan biomarker secara rutin untuk memandu pemilihan antidepresan (Tabel 10).