◆特集：血小板の基礎と臨床Update　臨床◆

1. はじめに

アテローム血栓症の発症においては血小板が重要な役割を演じており，抗血小板療法は動脈硬化性疾患の標準的治療法である．抗血小板剤が臨床イベントを予防することは数多くの大規模臨床試験によって明らかにされており，中でも冠動脈ステント留置術後のステント血栓症の予防にはアスピリンとADP受容体 P2Y12 拮抗薬（チエノピリジン系薬剤）による 2剤併用療法が必須である．クロピドグレルは第 2世代チエノピリジンで

あり，最近では第 1世代チエノピリジンであるチクロピジンに替わって標準的治療薬として広く使用されるようになっている．しかし，2002 年に初めてクロピドグレルの効果の個体間多様性が報告されて以降，いくつかの試験でクロピドグレルの効果の大きな個人差が確認されており，クロピドグレルへの反応性が乏しい患者群（いわゆる“クロピドグレル抵抗性”）の問題がクローズアップされている．クロピドグレル抵抗性の原因のひとつとして，肝代謝酵素であるCytochromeP450（CYP）の遺伝子多型の関与が挙げられており，注目を集めている．本稿ではクロピドグレルの薬

効や内服後の臨床イベントとCYPの遺伝子多型の関連，および新しいADP受容体拮抗薬について概説する．

2. ADP受容体P2Y12拮抗薬（チエノピリジン）による抗血小板療法

第 1世代チエノピリジンであるチクロピジンは閉塞性動脈硬化症の症状改善や虚血性脳血管障害（一過性脳虚血発作および脳梗塞）に伴う血栓・塞栓の治療薬として長い間用いられてきた．また，冠動脈ステント留置術後にはステント血栓症という重篤な合併症の問題が存在するが，1998 年にアスピリン・チクロピジン併用療法がアスピリン単剤やアスピリン・ワルファリン併用療法に比べてステント血栓症の発症を強力に抑制することが示された 1）．以後，アスピリンとADP受容体拮抗薬による 2剤併用療法がステント血栓症予防の標準的治療となり，チクロピジンはこれらの心血管系イベント抑制に重要な役割を果たしていたが，内服によりときに肝障害や無顆粒球症，血小板減少性紫斑病などの重篤な合併症を伴うことがあることは周知の事実である．

＊京都大学大学院医学研究科循環器内科〔〒 606-8507 京都市左京区聖護院川原町 54〕Department of Cardiovascular of Medicine, Graduate School of Medicine, Kyoto University〔54 Shogoin Kawahara-cho, Sakyo-ku, Kyoto 606-8507, Japan〕Tel: 075-751-3195 　Fax: 075-751-3203 　e-mail: horiuchi@kuhp.kyoto-u.ac.jp

日本人におけるクロピドグレル抵抗性の問題点陣内俊和 *，堀内久徳 *

Variability of the antiplatelet effect of clopidogrel in Japanese

Toshikazu JINNAI*，Hisanori HORIUCHI*

Key words: antiplatelet therapy, P2Y12 receptor antagonist, clopidogrel resistance, single nucleotide polymorphism, cytochrome P450

陣内俊和

2000 年 3月 京都大学医学部　卒業　同　年 4月 京都大学医学部附属病院

内科2001 年 6月 静岡市立静岡病院　循環

器科2005 年 4月 京都大学大学院医学研究

科博士課程　入学2009 年 3月 京都大学大学院医学研究

科博士課程　修了　同　年 4月 京都大学医学部附属病院

循環器内科　医員現在に至る

血栓止血誌 20（6）：589～593, 2009

日本血栓止血学会誌　第 20 巻　第 6号590

クロピドグレルはチクロピジンと共通のチエノピリジン骨格を有する第 2世代のチエノピリジンで，チクロピジンより副作用の頻度が低く 2），欧米諸国をはじめとする世界で広く承認を受けており，本邦でも 2006 年に承認を受けた．2007 年には経皮的冠動脈形成術（PCI）が適用される急性冠症候群（不安定狭心症，非ST上昇心筋梗塞）での効能追加申請が認められた．ローディング（初回大用量投与）を行うことが可能で，チクロピジンに比べて早期より抗血小板効果が得られることがクロピドグレルの特徴である．PCI-CURE 試験，CREDO試験などの大規模臨床試験にてクロピドグレル 300mg のローディング（その後の維持量は 75mg/日）によりステント留置術後早期から心血管イベントの発生が抑制されることが示され 3）4），クロピドグレルのローディングの有用性が証明された．

3. クロピドグレルの抗血小板効果には個人差が存在する　―クロピドグレル抵抗性―

このようにクロピドグレルは強力な抗血小板作用を有し，迅速に効果が発現することから，世界的に標準的治療薬としての地位を確立しており，本邦でもステント留置後の抗血小板療法を含めた動脈硬化性疾患の標準的薬剤となっている．しかしいくつかの試験でクロピドグレルの抗血小板効果に大きな個人差があることが確認され，有効な抗血小板作用を示さない（クロピドグレル抵抗性）患者が存在することが知られるようになった 5）‐8）．クロピドグレル抵抗性の患者で心血管イベント発

生が多いという報告もみられ 9），臨床的に大きな意味合いを持つと思われる．

4. クロピドグレルの代謝と肝代謝酵素 CytochromeP450（CYP）

クロピドグレルはプロドラッグであり，生体内で肝代謝酵素であるCytochrome P450（CYP）による 2段階の代謝を受け薬効を獲得する（図 1）．この活性体の濃度がクロピドグレルの効果を決める最も大きな要素と考えられている．CYP2C19は 2 段階のいずれにも関与しており，2006 年に初めて健常人男子においてクロピドグレルの抗血小板効果の減弱と CYP2C19 の遺伝子変異の有無が相関することが報告された（図 2）10）．以後 CYP2C19 の遺伝子多型がクロピドグレルの抗血小板効果に影響を与える因子のひとつとして注目され，いくつかの研究で遺伝子多型の有無とクロピドグレルの抗血小板効果の関係が報告されている 11）12）．CYP2C19 には多くの変異アレルが報告されているが，臨床的に頻度が多く重要な機能低下型遺伝子変異は CYP2C19*2（681G>A）とCYP2C19*3（636G>A）である．前者はスプライシング異常の，後者はストップコドンの原因となり，いずれも成熟した蛋白合成がなされない．その他にも機能低下型の変異は存在するが頻度はきわめて稀である．CYP2C19 の遺伝子変異の頻度には人種差が

あることが知られている．CYP2C19*2 および *3の頻度はいずれもアジア人で高く，CYP2C19*3については欧米人では非常に稀である．遺伝子

CYP1A2CYP2B6CYP2C19

CYP3A4CYP2B6CYP2C9CYP2C19

COOCH3

COOCH3 COOCH3

Clopidogrel Clopidogrel SH form

2-oxo Clopidogrel

O

HOOCHS

N

ClClS

N

N

ClS

図 1　肝代謝酵素CytochromeP450（CYP）によるクロピドグレルの 2段階の代謝

陣内，ほか：日本人におけるクロピドグレル抵抗性の問題点 591

型からみた poor metabolizer（PM；*2/*2, *2/*3, *3/*3）の頻度は西洋人では非常に低い（1～7％）とされる一方，アジア人では高率（12～23％）と報告されている 13）．筆者らは冠動脈ステント留置術を予定している虚血性心疾患患者 30 名においてクロピドグレルの抗血小板効果につき検討を行い，日本人患者において血小板凝集能の抑制率に個人間多様性が存在することを明らかにした 14）．さらに同意の得られた 25 名の患者にお

いて CYP2C19*2 および CYP2C19*3 の遺伝子多型の有無を決定した．その結果，日本人患者では欧米で報告されているよりもCYP2C19*2 および CYP2C19*3 の変異の頻度が高く，CYP2C19機能低下型の変異アレルを 2本有する 6名の PM（*2/*2, *2/*3）および変異アレルを 1本有する 8名の IM（intermediate metabolizer；*1/*2, *1/*3）の血小板凝集抑制率が，変異アレルを有さない 11名の EM（extensive metabolizer；*1/*1）のそれに比べて有意に低いことを明らかにした（図 3A, B）15）．日本人においては CYP2C19 の機能低下型遺伝子変異の頻度が高いことを認識する必要があり，また今後日本人での固有のデータの蓄積やエビデンスの構築が必要であろう．

5. クロピドグレル内服患者の予後とCYP2C19の遺伝子多型

クロピドグレルの抗血小板効果にCYP2C19 の遺伝子多型が影響を与えることが示唆されたが，最近になり，クロピドグレル内服中の虚血性心疾患患者においてCYP2C19 の遺伝子多型の有無により予後が異なることが相次いで報告され，注目を集めている．Mega らのグループはクロピドグレルによる治

療を受けた急性冠症候群の患者1459名において，CYP2C19 の遺伝子多型を有する群では多型を持たない群に比べて心血管死，心筋梗塞，脳梗塞の複合イベントの発生率が有意に高い（12.1％ vs. 8.0％；P＝0.01）ことを報告し（図 4A），またその内ステント留置を受けた 1389 名において，ステント血栓症の発生頻度が有意に高い（2.6％vs. 0.8％；P＝0.02）ことを報告した 16）．同様にCYP2C19 の遺伝子多型を有するクロピドグレル治療患者ではイベント発生率が高く予後が悪いという報告が相次いでなされ 17）18），予後規定因子としてCYP2C19 機能低下型遺伝子多型が注目されている．さらに最近ではCYP2C19 機能増強型遺伝子多型であるCYP2C19*17 や別の CYPである CYP2B6 などがクロピドグレルの効果に影響を与えるとの報告もみられている 16）19）．

*1/*1 *1/*2

*1/*1 *1/*2

図 2　健常人男子におけるクロピドグレル内服前（A）および内服 7日後（B）の血小板凝集能

CYP2C19*2 の変異アレルを有する群（*1/*2）では変異のない群（*1/*1）に比べて血小板凝集の抑制が有意に減弱している．（文献 10）より改変）

日本血栓止血学会誌　第 20 巻　第 6号592

6. 新しい ADP受容体拮抗薬

従来のチエノピリジンには安全性の問題，抗血小板作用の多様性（不応性患者の存在）の問題などが指摘されており，現在次世代のチエノピリジンであるプラスグレルに関心が寄せられている．プラスグレルの作用は非常に強力で，クロピドグレルとは異なる代謝形式により薬効を獲得することから抗血小板効果の多様性が少ないとされる．最近になりプラスグレルによる治療を受けた急性

冠症候群患者においてCYP2C19 の遺伝子多型の有無によるイベント発生率に差がないことが報告された（図 4B）20）．またこのほど可逆性のADP受容体拮抗薬であ

る Ticagrelor の大規模臨床試験の結果が報告され，出血性合併症の頻度はクロピドグレルと変わらないが，クロピドグレルに比べて心血管イベントを 16％減少させており，注目を集めている 21）．Ticagrelor はチエノピリジン骨格を有さず代わり

図 4　急性冠症候群でクロピドグレル（A）およびプラスグレル（B）による治療を受けた患者群でのCYP2C19変異の有無による心血管イベント発生率

（A）クロピドグレルによる治療を受けた患者においてはCYP2C19 変異ノンキャリアに比べてキャリアで有意に心血管イベント発生率が高い．（B）プラスグレルによる治療を受けた患者においては CYP2C19 の変異の有無で心血管イベント発生率に差は認められない．（文献 16），20）より改変）

図 3　日本人患者におけるCYP2C19*2および*3変異の頻度（A）および変異の有無による血小板凝集抑制率（B）

（A）日本人においてはPM（poor metabolizer：*2/*2, *2/*3）および IM（intermediate metabolizer；*1/*2, *1/*3）が多くみられる．（B）クロピドグレル内服 48 時間後の血小板凝集抑制率（IPA：inhibition of platelet aggregation）は PM 群および IM 群では EM（extensive metabolizer：*1/*1）群より有意に低下している．（文献 15）より引用）

*1/*1*1/*2 *2/*2

*2/*3*1/*3

陣内，ほか：日本人におけるクロピドグレル抵抗性の問題点 593

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に ADP類似の骨格を有する可逆的 P2Y12 受容体阻害剤であり，徐脈や息切れなどの副作用の問題があり若干の懸念はあるものの，今後大いに期待したい．

7. おわりに

冠動脈ステント留置術が標準的に行われる現在において，クロピドグレルの抗血小板効果には個人間多様性が存在することを認識する必要がある．日本人ではCYP2C19 機能低下型遺伝子多型の頻度が高いことが知られており，CYP2C19 の遺伝子多型と臨床イベントとの関連が報告されている中で，今後ハイリスク群を認識するための，抗血小板効果の簡易的評価法や遺伝子変異の簡易スクリーニング法などを確立することが期待される．またCYP2C19 の遺伝子変異の有無に影響を受けない薬剤の出現にも期待が寄せられる．

Disclosure of Conflict of InterestsThe authors indicated no potential conflict of interest.

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