1. Kerja hormona. Mengaktifkan Transkripsi IntiFungsi utama hormon tiroid adalah untuk mengaktifkan transkripsi inti sejumlah besar gen. Sebelum bekerja pada gen untuk meningatkan transkripsi genetik, satu ion yodium dipindahkan dari hampir semua tiroksin (T4), sehingga membentu triiodotironin (T3). (Guyton and Hall, 2008)Reseptor hormon tiroid intrasel mempunyai afinitas yang sangat tinggi terhadap triiodotironin (T3) akibatnya >90% molekul hormon tiroid yang akan berikatan dengan reseptor adalah triiodotironin yang akan mengaktifkan reseptor dan memulai proses transkripsi sehingga terbentuklah sejumlah besar tipe RNA messenger yang berbeda dan terjadilah proses translasi RNA (dalam beberapa menit/jam) pada ribosom sitoplasma sehingga terbentuk ratusan tipe protein yang baru. (Guyton and Hall, 2008)b. Meningkatkan aktivitas metabolik selulerHormon tiroid akan meningkatkan aktivitas metabolik hampir di seluruh jaringan tubuh, bila sekresi berlebihan akan meningkatkan kecepatan metabolisme basal sampai setinggi 60-100% di atas normal, kecepatan penggunaan makanan sebagai energi juga meningkat, pada saat yang sama kecepatan metabolisme protein juga meningkat. (Guyton and Hall, 2008)c. Pada plasma dan lemak di hatiJika hormon tiroid meningkat maka akan menurunkan konsentrasi kolesterol, fosfolipid dan trigliserida di dalam darah namun akan meningkatkan asam lemak bebas. Sebaliknya jika hormon tiroid menurun maka akan meningkatkan konsentrasi kolesterol, kolesterol dan fosfolipid di dalam darah dan menyebabkan pengendapan lemak secara berlebihan di hati. Misalanya pada hipotiroidisme dapat menyebabkan aterosklerosis berat. (Guyton and Hall, 2008)d. Sistem kardiovaskulerMeningkatkan aliran darah dan curah jantung dengan meningkatkan aktivitas metabolisme jaringan sehingga mempercepat pemakaian O2 dan memperbanyak pelepasan jumlah produk akhir metabolisme jaringan. Efek ini menyebabkan vasodilatasi disebabkan sebagian besar jaringan tubuh, sehingga peningkatan aliran darah. Kecepatan aliran meningkat terutama karena peningkatan kebutuhan pembuangan panas oleh tubuh akibat peningkatan aliran darah akibat peningkatan curah jantung. (Guyton and Hall, 2008)e. Peningkatan motilitas saluran cernaSelain meningkatkan nafsu makan dan asupan makanan, hormon tiroid meningkatkan kecepatan sekresi getah pencernaan dan pergerakan saluran cerna. Contoh hipertiroidisme akan diare, dan hipotiroidisme akan konstipasi. (Guyton and Hall, 2008)f. Penigkatan frekuensi pernafasanKarena hormon tiroid meningkatkan kecepatan metabolisme maka akan meningkatkan pemakaian O2dan pembuangan CO2, maka efek ini akan mengaktifkan kecepatan dan kedalaman pernafasan. (Guyton and Hall, 2008)g. Peningkatan tekanan darah normalKarena hormon tiroid meningkatkan aliran darah melalui jaringan diantara 2 denyut jantung, maka tekanan nadi akan meningkat, bersama peningkatan sistolik 10-15 mmHg dan menurunkan tekanan diastolik 10-15 mmHg. (Guyton and Hall, 2008)

2. Patogenesis Hipertiroida. gravesPada prinsipnya penyakit Graves merupakan suatu gangguan penyakit autoimun, yang mana pada gangguan tersebut terdapat beragam autoantibodi dalam serum. Antibodi ini mencakup antibodi terhadap reseptor TSH, peroksisom tiroid, dan tiroglobulin; dari ketiganya reseptor TSH adalah autoantigen terpenting yang menyebabkan terbentuknya antibody. Sebagai contoh: salah satu antibody, yang disebut thyroid-stimulating immunoglobulin (TSI), mengikat resptor TSH untuk merangsang jalur adenilat siklase/cAMP, yang menyebabkan peningkatan pembebasan hormon tiroid. (Sudoyo, 2009)Antibodi oleh sel B dipicu oleh sel T penolong CD4+ yang banyak di antaranya terdapat di dalam kelenjar tiroid. Sel T penolong intratiroid juga tersensitisasi ke resptor tirotropin, dan sel ini mengeluarkan factor larut, seperti interferon gama dan factor nekrosis tumor. Faktor ini pada gilirannya memicu ekspresi molekul HLA kelas II dan molekul kostimulastorik sel T pada sel epitel tiroid, yang memungkinkan antigen tiroid tersaji ke sel T lain. Hal inilah yang mungkin mempertahnkan pengaktifan sel spesifik-resptor TSH di dalam tiroid. Sesuai dengan sifat utama pengaktifan sel T penolong pada autoimunitas tiroid, penyakit graves memperlihatkan keterkaitan dengan alel HLA-DR tertentu dan polimorfisme antigen limfosit T sitotoksik (CTLA-4). Pengaktifan CTLA-4 dalam keadaan normal meredam respons sel T, dan mungkin sebagian alel mengizinkan pengaktifan sel T yang tak terkendali terhadap autoantigen. (Sudoyo, 2009)Hipertiroidisme pada penyakit Graves disebabkan oleh aktivasi reseptor tiroid oleh thyroid stimulating hormone receptor antibodies yang dihasilkan oleh kelenjar tiroid atau di luar kelenjar tiroid (kelenjar limfe dan sumsum tulang) atau disebabkan proses imunologi yang menyebabkan penurunan dari sel T suppressor sehingga sel T helper akan meningkat (multiplikasi) dan akan merangsang sel B untuk memproduksi TSH receptor antibodies. TSH receptor antibodies akan berikatan dengan TSH receptor pada kelenjar tiroid, meningkatkan cyclic AMP dependent dan merangsang epithel folikular kelenjar tiroid untuk memproduksi tiroksin dan triiodotironin (T4 dan T3) serta merangsang terjadinya hipertrophi dan hiperplasi kelenjar tiroid. Berikatannya Thyroid Stimulating Antibodies dengan reseptor TSH akan merangsang proses inflamasi dengan pengeluaran faktor-faktor inflamasi (sitokin) interleukin-1, tumor necrosis factor a (TNF-a) dan interferon- yang akan merangsang ekspresi molekul adhesi CD54 dan molekul regulator CD40 dan HLA class II sehingga sel akan mengalami proses inflamasi. Mekanisme ikatan dan aktifasi antara thyroid stimulating antibodies dengan reseptor tirotropin (TSH receptor) tidak diketahui dengan pasti. Suatu studi mengatakan thyroid stimulating antibodies akan bergabung dengan epitope yang sesuai pada domain ekstraseluler reseptor tirotropin. (Minanti, 2006)Penyakit Graves ditandai dengan adanya baik sel B maupun sel T limfosit yang mudah tersensitisasi oleh paling sedikit 4 autoantigen tiroid yaitu reseptor TSH, tiroglobulin, tiroid peroksidase dan sodium atau iodide kotransporter. Reseptor TSH merupakan autoantigen primer pada penyakit Graves dan yang lain merupakan autoantigen sekunder. Pada penyakit Graves, limfosit T menjadi tersensitisasi oleh antigen dan menstimulasi limfosit B untuk mensintesis antibodi terhadap antigen tersebut. (Minanti, 2006)Sel-sel B limfosit yang terkumpul dalam kelenjar tiroid penderita Graves menurunkan respons proliferatif terhadap sel B mitogen dan sekresi imunoglobulin basal meningkat dibandingkan dengan sel B di perifer, ini menunjukkan status yang aktif. Sel B tiroid ini secara invitro juga mensekresi autoantibodi tiroid secara spontan untuk melawan preaktivasi. Kelenjar tiroid merupakan tempat primer produksi autoantibodi tiroid pada penderita ini. (Minanti, 2006)Pada penyakit Graves, kelenjar tiroid tidak lagi dibawah kontrol TSH hipothalamus tapi secara terus-menerus distimulasi oleh antibodi TSH-like activity yang kebanyakan ditemukan dalam subklas IgG1. Antibodi yang terikat pada reseptor TSH dibagi menjadi 2, antibodi yang mengawali proses transduksi sinyal intraseluler disebut sebagai TSH receptor-stimulating antibodies, sedangkan yang tidak disebut sebagai TSH receptor-blocking antibodies. TSH receptor-stimulating antibodies hanya terdeteksi pada penderita Graves. (Minanti, 2006)

b. kelainan lainNormalnya, sekresi hormon tiroid dikontrol oleh mekanisme feedback kompleks yang melibatkan faktor stimulasi dan inhibisi (Gambar 2.1). Sehingga proses apapun yang dapat meningkatkan sirkulasi perifer hormon tiroid bebas dapat menyebabkan tiroktoksikosis. Gangguan dapat terjadi pada tingkat kelenjar hipofisis, kelenjar tiroid, maupun perifer, yang dapat menyebabkan peningkatan transkripsi protein seluler, mengakibatkan meningkatnya basal metabolic rate (BMR). (Lee, 2013)

Gambar 2.4 TRH = thyrotropin-releasing hormone; TSH = thyroid-stimulating hormone

3. Neoplasma1. Definisi dan klasifikasiKelenjar tiroid dapat membentuk beragam neoplasma, dari adenoma berbatas tegasyang jinak hingga karsinoma anaplastik yang sangat agresif. Kalsifikasi neoplasma tiroid antara lain (Kumar et al., 2007):a. Adenomab. Karsinoma Karsinoma papilar (75% hingga 85% kasus) Karsinoma folikular (10% hingga 20% kasus) Karsinoma medular (5% kasus) Karsinoma anaplastik (