P M 1885 ACTA BIO MEDICA - mattiolihealth.com · sieduto dal Prof. Solomon Tesfaye, del John Ward Diabetes Centre dell’Università di Sheffield, riunisce da circa vent’anni ricercatori,

Vol. 79 - Quaderno 3 / 2008

OFFICIAL JOURNAL OF THE SOCIETY OF MEDICINE AND NATURAL SCIENCES OF PARMA

ISSN 0392 - 4203

PUBLISHED FOUR-MONTHLY BY MATTIOLI 1885

A t e n e i p a r m e n s i sf o u n d e d 1 8 8 7

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2008

ACTA BIO MEDICA

Listed in: Index Medicus / Medline, Excerpta Medica / Embase

Now free on-linewww.actabiomedica.it 18th Annual Meeting of NEURODIAB

Orvieto, 4-7 Settembre 2008

Congress Report:Recenti acquisizioni e nuove prospettive di impiegoclinico dell’acido alfa lipoico

00-copertina quaderno 3-2008 3-12-2008 16:43 Pagina 1

EDITOR IN CHIEFMaurizio Vanelli - Parma, Italy

DEPUTY EDITORCesare Bordi - Parma, Italy

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ACTA BIO MEDICAOFFICIAL JOURNAL OF THE SOCIETY OF MEDICINE AND NATURAL SCIENCES OF PARMA

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A t e n e i p a r m e n s i sf o u n d e d 1 8 8 7

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United KingdomMario Sianesi - Parma, ItalyCarlo Signorelli - Parma, ItalyGiovanni Soncini - Parma, ItalyNino Stocchetti - Milano, ItalyMario Strazzabosco - New Haven, CT, USAMaria Luisa Tanzi - Parma, ItalyMaurizio Tonato - Perugia, ItalyRoberto Toni - Parma, ItalyFrederik H. Van Der Veen - Maastricht,

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EDITORIAL BOARD

LINGUISTIC ADVISOR EDITORIAL OFFICE MANAGER PUBLISHERRossana Di Marzio Natalie Cerioli Alessandro Corrà Mattioli 1885 SpA Casa EditriceParma, Italy Mattioli 1885 SpA - Casa Editrice Società di Medicina e Via Coduro 1/b - 43036 Fidenza (PR), Italy

Via Coduro 1/b - 43036 Fidenza (PR), Italy Scienze Naturali Tel. ++39 0524 84547Tel. ++39 0524 84547 Via Gramsci, 12 - Parma, Italy Fax ++39 0524 84751Fax ++39 0524 84751 Tel./Fax ++39 0521 033027 E-mail: [email protected]@actabiomedica.it

01-congress report 3-12-2008 17:15 Pagina 1

Fra il 4 ed il 7 settembre scorso si è tenuto nellasplendida cornice dello storico Palazzo del Popolo diOrvieto, il XVIII Meeting Annuale del NeuropathyStudy Group della EASD (Neurodiab).

La neuropatia diabetica, la più frequente fra leneuropatie periferiche tossico-metaboliche, è una dellepiù gravi complicanze del diabete mellito, gravata daun impatto negativo sulla qualità di vita per le sue ma-nifestazioni invalidanti, come le forme dolorose, e per ilsuo ruolo patogenetico nell’ulcerazione del piede. Conuna prevalenza che si aggira sul 30%, la neuropatia dia-betica è una patologia molto comune che nelle sue di-verse manifestazioni interessa milioni di pazienti.

Si tratta di una patologia complessa ad etiologiamultipla caratterizzata clinicamente dalla presenza disintomi positivi e negativi sia sensitivi (disestesie, pa-restesie e dolore) che motori, e dai segni di deficit difunzione sensitiva (perdita di varie modalità sensitive).Proprio per le sue caratteristiche fisiopatologiche e cli-niche la neuropatia diabetica necessita di un approcciodi studio e ricerca di tipo multidisciplinare.

In quest’ottica, il Gruppo di studio multidiscipli-nare Neurodiab, il cui Consiglio Direttivo è oggi pre-sieduto dal Prof. Solomon Tesfaye, del John WardDiabetes Centre dell’Università di Sheffield, riunisceda circa vent’anni ricercatori, europei e non, attivi inambiti specialistici diversi: diabetologi, neurologi,neurofisiologi, cardiologi, gastroenterologi, ecc. conl’obiettivo di promuovere le ricerche e la condivisionedelle conoscenze in tema di neuropatia diabetica.

Il Neurodiab organizza Meeting annuali, comel’ultimo appena conclusosi.

Ad Orvieto il programma scientifico è stato par-ticolarmente ricco e, dopo la State of Art Lecture

inaugurale si è articolato in una serie di Oral and Poster Sessions di presentazione e discussione di la-vori di ricerca, intervallate da diversi Simposi e prece-dute dal Consensus Meeting on Experimental Mo-dels of Diabetic Neuropathy che ha riunito ricercato-ri del National Institute of Diabetes and Digestiveand Kidney Diseases (NIDDK), del Animal Modelsof Diabetes Complications Consortium (AMDCC)del Juvenile Diabetes Research Foundation ( JDRF),con l’obiettivo di definire criteri condivisi di ricerca inmodelli speriementali che mimano la neuropatia dia-betica periferica umana.

La mattinata del sabato 6 settembre ha infineosptitato un interessante Simposio, presieduto daiProff. Arnold Gries e Dan Ziegler e dedicato al “Ruo-lo dello stress ossidativo nella patogenesi e nel tratta-mento della neuropatia diabetica”.

Il Simposio è stato sostenuto da un grant di Me-da Pharma e Fidia ed ha fortemente sottolineato il ra-zionale dell’impiego clinico dell’acido alfa lipoico neltrattamento del dolore neuropatico, argomento parti-colarmente attuale cui è dedicato anche questo Reportcongressuale pubblicato come Quaderno di Aggior-manento Clinico di Acta Biomedica.

Con la speranza che il XVIII Congresso Annua-le dell’European Diabetic Neuropathy Study Group(Neurodiab) della EASD abbia soddifatto le attese deipartecipanti ed abbia assolto al suo ruolo istituzionaledi condivisione delle conoscenze in ambito si speri-mentale che clinico, auguro a tutti buona lettura.

Dr. Federico CioniRedazione Scientifica

Mattioli 1885 SpA

F O R E W O R D

ACTA BIOMED 2008; 79; Quaderno 3: 2 © Mattioli 1885


Brevi cenni sulla funzione dell’acido alfa lipoico nell’organismo e sul razionale del suo impiego nella neuropatia diabetica

L’acido alfa lipoico (per sintesi d’ora in avanti deno-minato lipoico) è una molecola formata da una catena diotto atomi di carbonio e due di zolfo nella parte termi-nale. Conosciuto anche con il nome di acido tiottico, fuisolato da Reed et al. nel 1951 nel fegato di bovino e ven-ne descritto come un cofattore enzimatico. Presenta uncentro chirale, per cui la forma naturale è nella confor-mazione R, tuttavia è stato dimostrato che entrambi idiasteroisomeri hanno la medesima attività biologica (1).

La forma ridotta (acido diidrolipoico – DHLA)presenta i due atomi di zolfo in forma tiolica libera (-SH), mentre la forma ossidata presenta un ponte di-solfuro (-S-S-) che genera un anello ditiolanico. Que-sti particolari composti eterociclici stanno rapidamen-te emergendo grazie alla loro importante rilevanzabiologica e funzionalità chimica (Fig. 1).

Proprio la conformazione e gli effetti elettronici,che sono conseguenti alla dimensione dell’anello, ge-nerano una particolare reattività chimica ben distintadai disolfuri ciclici e lineari correlati (presenti nell’or-ganismo come cisteina, omocisteina, GSH, ecc.), e che

rappresenta la caratteristica sulla quale è basata l’atti-vità di queste molecole ed in particolare dell’acido li-poico stesso (3). La sua particolare struttura permetteinfatti all’acido lipoico di sottostare a reazioni di ossi-doriduzione e di fungere da trasportatore biologico dielettroni o gruppi acetilici. Questa sua capacità rendel’acido lipoico il cofattore ideale per numerosi enzimi(tra cui la piruvato deidrogenasi, enzima chiave “ratelimiting step” del metabolismo glucidico) che parteci-pano alla conversione di glucosio, acidi grassi e altrefonti energetiche in adenosin trifosfato (ATP) e cheprendono parte al complesso di reazioni mitocondria-li note come ciclo di Krebs. La presenza di acido li-poico a livello cellulare aumenta quindi la percorribi-lità e l’efficienza dell’intero ciclo.

La piccola dimensione della molecola permetteun rapido assorbimento, mentre la sua struttura chi-mica, che consta di attività sia idrofilica che lipofilica,consente di esplicare il meccanismo di azione a livellodi vari compartimenti essendo in grado di attraversarele membrane cellulari e di mantenere inalterate le sueproprietà fino nel citoplasma. È una differenza fonda-mentale in quanto l’acido lipoico è il più diffuso solfu-ro anfifilo della cellula. I tioli lineari sopracitati hannola caratteristica di essere altamente solubili in acqua equindi di agire scarsamente nei contesti di membrana.L’acido lipoico si configura quindi come un tiolico do-tato di capacità antiossidanti che l’organismo usaovunque, in fase liquida come in fase membranosa. Èproprio questa sua ultima caratteristica a renderlo par-ticolarmente interessante per un possibile utilizzo te-rapeutico nel potenziamento della capacità antiossi-dante per prevenire i danni di membrana e nella loropossibile riparazione.

Recenti acquisizioni e nuove prospettive di impiego clinicodell’acido alfa lipoico

C O N G R E S S R E P O R T

ACTA BIOMED 2008; 79; Quaderno 3: 5-15 © Mattioli 1885

Figura 1. Interconversione tra forma ossidata e ridotta dell’a-cido lipoico (2).


4 Congress Report

Altra particolare caratteristica dell’acido lipoico,esclusiva in ambiente cellulare, è la sua capacità dimantenere un certo potere antiossidante sia nella for-ma ridotta (DHLA), la forma più attiva, che in quellaossidata, grazie al ponte disolfuro che si comporta daaccettore di elettroni (Fig. 2). Il DHLA è in gradoinoltre di donare il suo elettrone alle forme ossidate equindi non più attive del glutatione e vitamina C rige-nerandole a forme attive. La vitamina C a sua voltapuò riattivare la forma ossidata della vitamina E. Do-po la donazione dell’elettrone, il DHLA ritorna nellasua forma ossidata e siccome questa forma ha ancoraproprietà antiossidanti, il ciclo di rigenerazione simantiene inalterato rafforzando la rete difensiva.Quando poi la metabolizzazione del ciclo di Krebs èparticolarmente elevata, l’acido lipoico è in grado dicontrastare gli effetti associati alla formazione conti-nua di radicali liberi da parte dell’organismo, dovuti adesempio a regimi dietetici errati, inquinamento am-bientale ed alimentare, intolleranze e sedentarietà.

È quindi da evidenziare la sua capacità ricarican-te di ben noti fattori antiossidanti come vitamina C evitamina E.

L’acido lipoico e specialmente la sua forma ridottavengono inoltre impiegati per combattere gli effetti ne-gativi di metalli tossici, grazie alle proprietà chelanti. Inparticolare, l’acido lipoico è efficace contro gli ioni di ra-me, zinco e piombo, mentre non può nulla contro gli io-ni di ferro. Il DHLA è molto più potente perché agisceanche contro ferro e mercurio, quest’ultimo particolar-mente pericoloso per le cellule del cervello (Fig. 3) (4).

L’acido lipoico viene assorbito facilmente a livellogastrointestinale e può oltrepassare la barriera emato-encefalica senza arrecare peraltro particolari effetti in-desiderati. Per questo motivo la molecola presenta in-dubbie caratteristiche che la eleggono quale futurotrattamento per numerose patologie. Già a partire da-gli anni ‘60 in Germania l’acido lipoico era utilizzato inpazienti affetti da cirrosi epatica, intossicazioni da me-talli pesanti e polineuropatia diabetica. L’acido lipoicoha proprietà farmacocinetiche favorevoli in termini ditempi di assorbimento a livello del tratto gastroenteri-co, che sono comunque rapidi e non influenzati da al-terazioni della motilità gastrointestinale, ha una cineti-ca lineare in tutto il range terapeutico e non interferi-sce con gli antidiabetici orali. L’acido lipoico è però ca-ratterizzato da un metabolismo epatico di “first pass”nell’ordine del 70% e, come d’altra parte avviene permolti prodotti naturali, da una breve emivita, che co-munque non costituisce fattore limitante al suo utiliz-zo terapeutico. Lo sviluppo da parte di Meda Pharmadi una formulazione high release dell’acido lipoico hainoltre consentito di superare alcuni dei problemi sto-rici delle sue formulazioni standard, soprattutto l’eleva-ta variabilità inter- ed intra-individuale delle concen-trazioni plasmatiche e l’interazione con i cibi assunti incontemporanea che può ridurre la biodisponibilità an-che del 25%. La nuova formulazione high release si èdimostrata in grado di ridurre notevolmente le diffe-renze interindividuali di assorbimento (Fig. 4) rappre-sentando oggi lo standard terapeutico di riferimento.

Ritornando all’attività antiossidante dell’acido li-poico, la stessa ha destato l’immediato interesse deidiabetologi in quanto, come dimostra lo schema in fi-gura 5 tratto da Tritschler (5), i pazienti con una poli-neuropatia diabetica sono collegati ad un incremento

Figura 2. Il ciclo antiossidante che coinvolge l’acido lipoico(tratto da www.medapharma.com)

Figura 3. Azione chelante dell’acido lipoico (M indica il me-tallo)

Vitamina E

ROO

ROOH

Acido diidrolipoicoGlutatione

Acido alfa lipoicoGlutatione disolfuro

ROONADPH

Succinate

Vitamina E Radicalica

UbichinoneCoenzima Q10

Ubichinolo

Deidroascorbato

Vitamina C

Ascorbato


5Recenti acquisizioni e nuove prospettive di impiego clinico dell’acido lipoico

dello stress ossidativo, da cui l’idea di usare l’acido li-poico per contrastare tale evento come “shield” tera-peutico.

Studi preclinici con l’acido lipoico nel diabete

Si stima che i malati di diabete nel mondo am-montino oggigiorno a circa 245 milioni di persone,numero destinato a crescere nei prossimi venti anni fi-no a 380 milioni. Secondo Massimo Porta, Presidentedel comitato organizzatore locale del summit interna-zionale di EASD 2008 (European Association for theStudy of Diabetes), che ha riunito a Roma dal 7 all’11settembre 2008 oltre 17 mila specialisti di tutto il pia-neta, ogni 10 secondi una persona muore nel mondoper cause legate a complicanze del diabete e l’indice dimortalità è in crescita: si prospetta un aumento del25% entro il prossimo decennio (6).

Il diabete di tipo 1 (insulino-dipendente) riguar-da circa il 10% delle persone e in genere insorge nel-l’infanzia o nell’adolescenza. In questa patologia, ilpancreas non produce insulina a causa della distruzio-ne delle cellule β che producono questo ormone; sirende pertanto necessario che essa venga iniettata ognigiorno per tutta la vita. Il diabete di tipo 2 è la formapiù comune e rappresenta circa il 90% dei casi. In que-sto caso il pancreas è in grado di produrre insulina, maè aumentata la resistenza periferica all’azione dell’in-sulina stessa pertanto le cellule dell’organismo non rie-scono poi ad utilizzarla. La malattia si manifesta ge-neralmente dopo i 30-40 anni e sono stati riconosciu-ti numerosi fattori di rischio associati alla sua insor-genza. Tra questi la familiarità per diabete, lo scarsoesercizio fisico, il sovrappeso e l’appartenenza ad alcu-ne etnie.

Proprio riguardo al diabete e alle patologie ad es-so correlate, ricordiamo che l’acido lipoico, oltre al bennoto effetto antiossidante, gioca un importante ruoloanche sul miglioramento del controllo della glicemia;infatti è in grado di migliorare l’efficienza dell’insuli-na e migliorare il trasporto del glucosio all’interno del-le cellule, utilizzando vie indipendenti da quelle del-l’insulina stessa e favorendo la stimolazione dei carrierGLUT 1 e GLUT 4, i quali trasportano questo zuc-chero dal sangue all’interno delle cellule (7). Tutto ciò,unitamente ad una migliore efficienza dell’utilizzazio-ne del glucosio attraverso i normali processi metaboli-ci, contribuisce alla normalizzazione del livello di glu-cosio nel sangue (8).

In tal modo, la probabilità che si formino alcunipericolosi composti di carattere radicalico, i cosiddettiAGEs (“Advanced Glycation End-products”), risultasensibilmente ridotta. Tali prodotti si possono infattigenerare a partire dalle proteine cellulari in seguito al-l’accumulo di elevati livelli di glucosio nel sangue.Questi AGEs hanno la proprietà di legarsi a gruppiamminoacidici di proteine componenti la matrice pro-teica di svariati organi stabilendo ponti tra le variestrutture che ne alterano la funzione. Oltre a ciò, ilprodotto della glicosilazione delle proteine di matriceè riconosciuto in modo specifico da un recettore dimembrana dei macrofagi, che vengono attirati nei sitidove i prodotti della glicosilazione si accumulano. Laconseguenza diretta è un aumento di produzione e se-

Figura 5. L’acido lipoico è un cofattore del complesso della pi-ruvato deidrogenasi ed un potente antiossidante allo stessotempo (5)

Figura 4. Tiocronal® HR riduce del 58% la variabilità interin-dividuale di assorbimento, garantendo una biodisponibilità ot-timale.

conventional form HR technology

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6 Congress Report

crezione di citochinone, mentre quella indiretta è l’ac-crescimento del fattore di crescita piastrinico (9).

È ormai noto come le reazioni di glicosilazione ela formazione degli AGEs contribuiscano all’invec-chiamento ed alla degenerazione cellulare. In loro pre-senza aumenta anche la predisposizione dell’organi-smo nei confronti di alcune patologie, in particolarmodo di quelle che interessano l’apparato cardiovasco-lare (10-12). In questo senso, il contributo dell’acidolipoico sul controllo del livello glicemico appare indi-spensabile sia nella prevenzione di entrambe le formedi diabete, sia nel trattamento di persone già colpite.

Tra le patologie più gravi e con effetto invalidan-te correlate al diabete dobbiamo ricordare la neuropa-tia diabetica. La neuropatia è l’alterazione anatomica efunzionale del sistema nervoso. Questo sistema è com-posto da tre sezioni: il sistema nervoso centrale (cer-vello e midollo spinale), il sistema nervoso periferico(nervi sensitivi e motori) ed il sistema nervoso vegeta-tivo (che comprende componenti che si localizzano sianella zona centrale che periferica del sistema nervoso,ma che tuttavia si considera separatamente, in quantoresponsabile della regolazione di quelle funzioni auto-matiche prive del controllo della coscienza, come ilbattito cardiaco o la secrezione ormonale).

La neuropatia che si riscontra nel diabete colpiscetutte e tre le sezioni del sistema nervoso, generandosintomi estremamente vari. La sua incidenza è moltoelevata, essendo stato indicato da molti autori che es-sa compare in oltre il 50% dei diabetici. C’è da dire cheessa è aumentata negli ultimi anni soprattutto in con-seguenza dell’affinamento delle tecniche e degli stru-menti di diagnosi, infatti siamo oggi in grado di svela-re anche minime alterazioni del sistema nervoso nonaccompagnate da alcuna sintomatologia evidente.

La patogenesi della neuropatia diabetica risultaancora una discussione aperta per la molteplicità dellealterazioni metaboliche, la varietà delle manifestazionicliniche, delle complicanze e delle varie metodiche divalutazione. Le ipotesi fino ad ora avanzate induconoalla conclusione che più fattori possano essere con-temporaneamente responsabili dell’insorgere di questotipo di patologia (Tab. 1) (3).

Alcuni tra i meccanismi metabolici che acquista-no sempre maggior peso nella patogenesi della neuro-patia diabetica si possono ricercare in primis nella gli-

cosilazione non enzimatica e nella formazione diAGEs, già brevemente discussa.

Un’altra causa può essere ricercata in una altera-zione del metabolismo dei fosfoinositidi e nella viadei polioli, dove il punto chiave è da ricercare nella di-minuzione del mioinositolo, nell’accumulo di frutto-sio e di sorbitolo, nella diminuzione della proteinchi-nasi e dell’enzima ATPasi Na/K dipendente. La com-petizione del glucosio a livello dei meccanismi di tra-sporto del mioinositolo dal comparto intracellulare aquello extracellulare viene determinato dall’attivazio-ne della via dei polioli. Questa è una via metabolicadel glucosio che normalmente riveste un ruolo secon-dario e porta alla formazione di sorbitolo e fruttosioed è regolata da due enzimi: l’aldoso-reduttasi e lasorbitolo deidrogenasi. Quando diminuisce il mioi-nositolo si riduce anche la sintesi di fosfatidilinosito-lo, un componente essenziale della mielina in grado diattivare, mediante i suoi metaboliti, la proteinkinasi Cche a sua volta attiva una serie di enzimi e proteineche regolano lo svolgimento nelle normali funzioninervose (14).

Una terza causa può ricercarsi in una ridotta per-fusione nervosa. Studi condotti su ratti evidenziano chela velocità di conduzione nervosa e la riduzione del flus-so vascolare vengono migliorati dal trattamento con va-sodilatatori, con antagonisti dell’angiotensina II e del-l’endotelina 1 (15). I risultati di studi condotti su ani-mali per spiegare la polineuropatia diabetica distalesimmetrica con la teoria ipossica sono giunti alla con-

Tabella 1. Meccanismi patogenetici alla base della neuropatiadiabetica: l’aumento dello stress ossidativo gioca un ruolo cen-trale in tutti gli eventi citati (15)

• Accumulo di prodotti finali della glicosilazione non enzima-tica (AGE) sulle proteine di nervi e vasi

• Aumento del flusso attraverso la via dei polioli (accumulo disorbitolo e fruttosio, deplezione di mio-inositolo, ridotta atti-vità Na+-K+ATPasi)

• Alterazioni del metabolismo degli acidi grassi essenziali n-6 edelle PG (alterazioni strutturali microvascolari e della mem-brana nervosa ed anomalie emoreologiche)

• Attivazione dello NF-kB

• Deplezione di fattori neurotrofici (fattore di crescita nervosa,neurotrofina-3, ecc)

• Aumento dello stress ossidativo



clusione che il danno nervoso viene realizzato anche at-traverso il danno ipossico che si somma al danno meta-bolico precoce. L’ipossia potrebbe essere causata dall’e-dema endoneurale causato probabilmente dall’accumu-lo di sorbitolo endoneurale che rallenta la diffusione diossigeno e la microangiopatia diabetica (16).

Recentemente, come è stato ben messo in luce du-rante la relazione della PD Dr. Angelika Bierhaus du-rante il Meeting, è stata posta particolare attenzione alruolo svolto dall’attivazione del fattore di trascrizionenucleare kB redox sensibile (NF-kB) (Fig. 6), che con-trolla inoltre l’espressione di diversi fattori pro-atero-geni, infiammatori e pro-trombotici. La sua espressio-ne è potenziata fra l’altro da una serie di stimoli qualilo stress ossidativo, l’iperglicemia e l’aumentata produ-zione di AGE: evidenze sperimentali suggeriscono chela riduzione dello stress ossidativo ottenuta grazie allasomministrazione di acido lipoico concorre a modula-re l’espressione delle NF-kB a prescindere dallo statodi compenso della malattia (17).

In definitiva lo stress ossidativo, che risulta da unaumento nella formazione dei radicali liberi o da unariduzione nelle difese antiossidanti, sembra essere unodegli eventi cruciali nello sviluppo di complicanze deldiabete mellito. La produzione di radicali liberi neipazienti diabetici potrebbe derivare da ischemia o dal-la perossidazione ossidativa legata all’iperglicemia(18). In tali pazienti sono stati dimostrati una ridottaattività di scavenger cellulare contro lo stress ossidati-

vo, elevati livelli di idrossiperossidi e livelli di vitaminaE e C tendenzialmente ridotti. I nervi periferici han-no un alto numero di antiossidanti sia citosolici sia li-pofilici; è però necessario che questi antiossidanti ven-gano mantenuti nella loro forma ridotta. L’indice piùsensibile dell’alterazione del sistema è proprio la ridu-zione del glutatione ridotto. Queste insufficienze pro-vocano un difetto neurovascolare che porta ad ipossiaendoneurale e di conseguenza disfunzione nervosa(Fig. 7) (19).

Nella preclinica ci sono alcuni dati altamente si-gnificativi che hanno condotto a studi clinici. In par-ticolare si segnala:

1) In una polineuropatia diabetica sperimentale,il cui stress ossidativo produce una riduzionedell’antiossidante endogeno GSH, la sommi-nistrazione di acido lipoico riporta alla normail livello di GSH (Fig. 8) (20).

2) L’acido lipoico agisce poi con meccanismo do-se dipendente nella utilizzazione del glucosionel nervo sciatico così pure nei gangli delladorsale nello stesso modello di diabete speri-mentale.

3) L’acido lipoico, sempre nel modello di diabetesperimentale del nervo sciatico, normalizza laconduzione elettrica nervosa alterata.

Questi e altri risultati di preclinica hanno ampia-mente dimostrato che l’acido lipoico può interferirecon la patogenesi della neuropatia diabetica e incre-

Figura 6. L’acido lipoico è un cofattore del complesso della pi-ruvato deidrogenasi ed un potente antiossidante allo stessotempo (5)

Figura 7. Lo stress ossidativo gioca un ruolo fondamentalenella patogenesi delle complicazioni diabetiche compreso laneuropatia


8 Congress Report

mentare la ripresa della funzione nervosa danneggiatadalla malattia (Fig. 9). A seguito di questi dati e gra-zie alla grande tollerabilità del prodotto è iniziata unasignificativa sperimentazione clinica.

Studi clinici con l’acido lipoico nella neuropatia dia-betica

Uno dei pregi del XVIII Annual Meeting of theDiabetic Neuropathic Study Group of the EASD è diaver aggiornato lo “stato dell’arte” degli studi clinici ri-guardanti l’utilizzo dell’acido lipoico nella neuropatiadiabetica.

La neuropatia diabetica è una vera e propria si-drome che si presenta con aspetti e con manifestazionicliniche differenti. I tratti principali per ciascuna di es-se sono schematizzati nella tabella 2. Questa patologiarappresenta una grossa sfida per il clinico poiché si ma-

nifesta con sintomi e deficit spesso ingravescenti e didifficile trattamento. Il dolore neuropatico è presentenell’8-26% dei pazienti diabetici e riduce drasticamen-te la qualità della vita e del sonno, spesso associandosia deficit quali perdita della sensibilità al dolore ed allatemperatura, rallentamento e riduzione della tattilità. Ildolore è descritto sia come profondo e radicato, sia co-me lancinante o come sensazione di bruciore.

La figura 10 ben evidenzia l’accresciuto interessenegli ultimi 10 anni del mondo scientifico per l’uso te-rapeutico dell’acido lipoico. Le pubblicazioni più si-gnificative riguardano proprio l’uso dell’acido lipoiconella neuropatia diabetica.

Le sperimentazioni citate sono state tutte con-dotte con acido lipoico in tecnologia high release inItalia presente con il marchio Tiocronal 600 HR ed inGermania con il marchio Thioctacid®. La formulazio-ne high release ha in particolare il vantaggio di garan-tire un assorbimento uniforme dell’acido lipoico by-passando una delle criticità principali della molecolache era appunto l’alta variabilità dei profili individualidi assorbimento, che risultavano insoddisfacenti in piùdi un terzo dei pazienti trattati.

Con questa formulazione di acido lipoico sonostati condotti 20 studi clinici su ben 2500 pazienti; intabella 3 sono sintetizzati gli studi controllati in dop-pio cieco. Questi trial dimostrano che l’acido lipoicoriduce i sintomi della neuropatia (Fig. 11), incremen-ta la funzionalità nervosa, riduce il deficit neuropaticoe aumenta la velocità di conduzione dell’impulso nellafibra nervosa (Fig. 12). Ripercorrendo brevemente glistudi effettuati in passato da Ziegler e la sua metana-lisi condotta sulle diverse terapie della neuropatia dia-

Figura 10. Andamento nel tempo delle pubblicazioni sull’aci-do lipoico dal 1990 al 2002

Figura 8. L’effetto dell’acido lipoico sui livelli di glutatione(GSH) nel nervo sciatico (19)

Figura 9. Possibili meccanismi d’azione dell’acido lipoico co-me disease modifier nell’evoluzione della neuropatia diabetica

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Recycling of defense systems?

Inhibiting NF-κB!



betica, emerge chiaramente come la somministrazionedi acido lipoico migliori significativamente la condi-zione sintomatica ed i deficit neuropatici dei pazientiaffetti da polineuropatia diabetica senza presentareproblemi di tollerabilità. L’azione sulla resistenza al-l’insulina ed il miglioramento nell’utilizzo del gluta-tione (21) può facilitare inoltre il raggiungimento diun equilibrio metabolico da cui partire per prevenire le

patologie d’organo nei pazienti diabetici.

Trattamento sintomatico o causale: opzioni a confronto

Nel corso del suo intervento il Prof. Ziegler (22)ha lungamente discusso i possibili approcci terapeuti-ci, sintomatici o causali, alla Polineuropatia Distale

Tabella 2. Tratti essenziali delle principali neuropatie

Polineuropatia simmetrica distale - mista sensitivo-motoria - prevalentemente Si verificano progressivamente danni, atrofie e perdite delle fibre

sensitiva nervose. La sintomatologia comincia dai piedi per poi estendersi- prevalentemente alle mani e nei casi più gravi anche ai nervi toracici distali.

motoria

neuropatia Si caratterizza per un grave dolore urente alle estremità, in dolorosa acuta associazione ad un dolore profondo dei muscoli prossimali, fitte

dolorose e ipersensibilità al tatto.

neuropatia Si manifesta con diffuse parestesie alle estremità e al tronco.iperglicemica Migliora rapidamente controllando l’iperglicemia e questa sua

caratteristica di reversibilità suggerisce una base fisiopatologica diversa dalle altre forme ad insorgenza tardiva.

neuropatia Coincide con l’inizio di trattamenti insulinici ed ha causa pressochè insulinica ignota, ma si ritiene che il controllo glicemico possa dare inizio

alla rigenerazione di gemme assonali che generano impulsi nervosi ectopici.

Polineuropatia Generalmente vengono colpiti i soggetti affetti da diabete di tipo II. La sintomatologia simmetrica prossimale presenta dolore acuto e subacuto, debolezza o atrofia del cingolo pelvico che conducono ad

una debolezza alla flessione dell’anca, malformazioni al ginocchio e difficoltà a salire le scale. Talvolta risultano interessati i glutei, i tendini e gli adduttori della coscia. Il dolore aumenta nella fase notturna, non si risolve nè con il riposo nè con manovre meccaniche.

Neuropatie asimmetriche focali mononeuropatia I nervi cranici più frequentemente colpiti sono il terzo e il sesto,dei nervi cranici altri nervi meno frequentemente interessati sono il quarto ed il

settimo ma raramente vengono colpiti in forma isolata. La diagnosi include: lesioni del mesencefalo, dell’orbita posteriore, un aneurisma della carotide interna, lesioni del seno cavernoso e tumori della base dell’encefalo. La patogenesi sembra essere di tipo vascolare con demielinizzazione focale senza distruzione assonale.

mononeuropatia Nei soggetti diabetici insorgono più frequentemente paralisi isolate del tronco dei nervi periferici. I nervi sono più esposti al danno da

compressione o da intrappolamento in quei pazienti che già sono affetti da neuropatia diabetica diffusa clinicamente manifesta; gli altri nervi dimostrano solo occasionalmente una compromissione focale.

poliradicolopatia È più frequente in pazienti di mezza età con un diabete di tipo 2 toracica discretamente controllato. Il dolore può essere localizzato al dorso,

al torace o all’addome ed è profondo e trafittivo con alcuni elementi di dolore superficiale o bruciante, sono presenti parestesie e ipersensibilità cutanea. La diagnosi è spesso difficoltosa. L’eziologia è difficoltosa sebbene vi sia la probabilità di una patogenesi ischemica vascolare.


10 Congress Report

Simmetrica (DSP) nei pazienti diabetici, ponendosi ilproblema del loro inquadramento nel trattamento glo-bale della neuropatia diabetica: ha poi allargato il cam-po agli altri strumenti terapeutici oggi disponibili fa-cendone una valutazione critica. In tabella 4 vengonoriassunti i principali trattamenti citati.

Fra le opzioni terapeutiche attive sui sintomi del-la neuropatia diabetica, e non sulle cause, vanno ricor-dati gli antidepressivi triciclici (TCA), il cui uso è peròlimitato dall’elevato numero di casi avversi. Recenti ri-sultati molto interessanti sono stati presentati dallaletteratura internazionale anche per la ciclobenzaprinacloridrato, farmaco da tempo in commercio ed usatoprincipalmente come spasmolitico, che comunquemantiene un certo corredo di effetti collaterali. Zieglerprospetta la necessità di ottenere un agente in grado disvolgere la stessa funzione di un TCA ma con profilodi sicurezza maggiore. Una prima risposta sembra

giungere dalla duloxetina in dosi comprese tra i 60 edi 120 mg/die; i risultati sono incoraggianti (riduzionedel dolore nel 50% e oltre dei casi) e gli effetti collate-rali moderati e transienti; ciò, unito al fatto che la du-loxetina non causa un accrescimento del peso corpo-reo, desta particolare interesse.

Anche l’utilizzo di gabapentin e pregabalin è sta-to preso in considerazione da Ziegler, preferendo l’u-so del secondo rispetto al primo per i maggiori effettibenefici nonostante la somministrazione di una doseinferiore. La carbamazepina è trattata in modo margi-nale assumendo come punto invalidante la mancanzadi dati nel trattamento della neuropatia diabetica do-lorosa.

Un’ulteriore ipotesi di trattamento sono gli op-piacei ed loro derivati, come tramadol nei casi di sin-tomatologia lieve o come l’oxicodone nei casi più acu-ti. Entrambi hanno presentato risultati incoraggianti

Tabella 3. Gli effetti clinici di Thioctacid® sulla polineuropatia diabetica documentati in 7 studi controllati con placebo in doppiocieco. Le sperimentazioni sono state tutte condotte con acido lipoico in tecnologia high release in Italia presente con il marchio Tio-cronal 600 HR ed in Germania con il marchio Thioctacid®

Study Number of patients Clinical Effects

ALADIN-III 508 TSS + NISORPIL 24 TSS + NISSYDNEY 120 TSS + NISNATHAN-II 478 TSS + NISDEKAN 78 HRVMeta-analysis 1258 TSS + NIS

TSS = Total Symptom Score, NDS = Neuropathy Disability Score, NIS = Neuropathy Impairment Score, NCV = Nerve conduc-tion velocity, SNAP = Sensory action potential, HRV = Heart rate variability

Figura 11. Thioctacid® riduce tutti i sintomi neuropatici rias-sunti nel Total Symptom Score (TSS)

Figura 12. Thioctacid® riduce i deficit neuropatici riassunti nelNeuropathy Impairment Score (NIS)



in termini di efficacia, producendo però i ben notiproblemi derivanti dall’utilizzo di sostanze stupefa-centi. I risultati citati da Ziegler suggeriscono un pos-sibile uso di questa classe di composti per il tratta-mento della neuropatia diabetica dolorosa in soggettiaccuratamente selezionati e non rispondenti ad altritrattamenti, quindi una linea di riserva terapeutica.Tali pazienti, raccomanda Ziegler, andranno accurata-mente monitorati per trovare la dose ottimale da som-ministrare in relazione alla gestione degli effetti colla-terali.

Un diverso, possibile, approccio terapeutico ri-guarda quell’insieme di trattamenti di tipo non farma-cologico come la stimolazione elettrica dei nervi pervia transcutanea (TENS), la stimolazione elettroma-gnetica dei nervi con modulazione della frequenza(FREMS) o l’energia monocromatica infrarossa (MI-RE). Mentre i primi due trattamenti evidenziano unsignificativo miglioramento dei sintomi rispetto ad unplacebo, si è visto che la MIRE non supera l’effetto delplacebo.

Atri trattamenti sintomatici coinvolgono infinegli antinfiammatori non steroidei, la capsaicina a livel-lo topico in quanto agisce sulla sostanza P delle fibrenervose sensitive (23) e la metilexina (24).

Il Prof. Ziegler è poi passato a discutere quellache dovrebbe essere l’opzione terapeutica primaria,cioè il trattamento causale dei deficit neuropatici.

Fra i trattamenti eziologici che sono stati propo-sti ricordiamo quelli che coinvolgono gli inibitori del-l’aldoso-reduttasi. Modelli animali hanno evidenziatocome questi composti siano in grado di prevenire convari gradi e modalità le conseguenze derivanti dall’at-tivazione della via dei polioli, mentre i risultati deglistudi sull’uomo forniscono per ora dati contrastanti(25, 26). Il fatto che il contenuto di mioinositolo nei

nervi dei pazienti diabetici sia ridotto ha portato ad ef-fettuare studi sull’efficacia della supplementazionedietetica di questa sostanza, i risultati tuttavia sembre-rebbero ancora inconcludenti (27).

Un altro trattamento utilizzabile è la sommini-strazione di vitamine ad azione neurotrofica, qualipiridossina, tiamina e vitamina B12, in quanto è bennoto come le carenze delle vitamine del gruppo Bpossano determinare un quadro di neuropatia perife-rica. Una recentissima meta-analisi ha identificato 13studi clinici, randomizzati o semi-randomizzati, perun totale di 741 pazienti affetti da neuropatia diabe-tica o alcoolica, nei quali l’efficacia della vitamina Bsui sintomi e sui deficit della neuropatia periferica èstata controllata in doppio cieco vs placebo. I risulta-ti appaiono interessanti ma insufficienti a chiariredefinitivamente il ruolo terapeutico delle vitaminedel gruppo B, anche se risultati statisticamente signi-ficativi sono stati ottenuti sia sul sintomo (dolore)che su alcuni deficit neuropatici (parestesie, sensibi-lità termica e vibratoria) ed è stato segnalato un si-gnificativo rapporto dose-effetto (28). Anche se leevidenze finora disponibili non permettono di iden-tificare in modo univoco tali trattamenti come bene-fici anche sulla sintomatologia della neuropatia dia-betica, sono comunque sufficienti a giustificare ulte-riori studi (29). Una nuova prospettiva per quanto ri-guarda la piridossina è il suo utilizzo nei casi di neu-ropatia diabetica e di elevati livelli di omocisteinaematica (30).

Per quanto concerne l’acido lipoico, i dati raccol-ti al congresso gettano una nuova ed interessante lucesu una analoga precedente rassegna pubblicata da Ba-ruffaldi e Bevilacqua (31). Essa prende in considera-zione il trattamento della neuropatia diabetica me-diante l’uso di acido lipoico per contrastare gli effettinegativi dello stress ossidativo come risultato di un au-mento nella produzione di radicali liberi. Tale condi-zione, in associazione con modificazioni nell’emostasicorrelate a danno endoteliale, è stata evidenziata in pa-zienti affetti da diabete mellito di tipo II con microal-buminuria (32).

La ridotta vasodilatazione risulta migliorata dopola somministrazione di vitamina C e questo fatto haportato alla formulazione dell’ipotesi che l’inattivazio-ne dell’ossido nitrico, dovuta all’aumento dell’attività

Tabella 4. Principali trattamenti per la neuropatia (33)

Sintomatici Eziologici

FANS Inibitori dell’aldoso reduttasiAntidepressivi MioinositoloGabapentin Vitamina BCapsaicina Acido alfa lipoicoCarbamazepinaMetilexina


12 Congress Report

dei radicali dell’ossigeno, sia un fattore contributivo aduna anormale reattività vascolare nel diabete (33). L’a-cido lipoico essendo, come già detto, un potente sca-venger lipofilico dei radicali liberi, può attuare in pa-zienti diabetici un effetto protettivo nella riperfusionein caso di ischemia cerebrale e in alcune disfunzionimitocondriali (34).

Baruffaldi e Bevilacqua, oltre agli studi già di-scussi da Ziegler (Tab. 3), citano il caso dello studioALADIN II in quanto rappresentativo e significativa-mente differente dai precedenti. Infatti, prima dellarandomizzazione, sono stati esclusi da ALADIN IItutti quei pazienti che presentavano una eccessiva va-riabilità nei dati dei tests. Tale precauzione ha permes-so da un lato di condurre uno studio su una popola-zione più omogenea, dall’altro di ridurre possibili fat-tori di deviazione sperimentale nei dati raccolti. Talidati conducono a significativi miglioramenti nellaconduzione nervosa conseguenti a somministrazionedi acido lipoico (35).

Il trattamento con acido lipoico ha coinvolto an-che pazienti affetti da neuropatia autonomica, unagrave complicanza che colpisce circa il 25% dei pa-zienti, che comporta un aumentato rischio di morta-lità soprattutto per morte improvvisa (36) e che si ma-nifesta fin dal suo esordio con una variazione della fre-quenza cardiaca.

Lo studio DEKAN (37) ha valutato l’effetto ditale trattamento concludendo come la somministra-zione di 800 mg/die di Thioctacid® per 4 mesi si con-cludesse in un significativo miglioramento della fre-quenza cardiaca, senza manifestare nel contempo par-ticolari effetti collaterali.

Lo studio SIDNEY II (Sidney II) (38) condot-to su 181 pazienti diabetici, randomizzati a quattrobracci di trattamento con Thioctacid® HR/TiocronalHR monodose giornaliera per os di 600, 1200 e1800 mg vs placebo, per 5 settimane di trattamentodopo una settimana di run-in con placebo, ha con-fermato l’efficacia e l’ottima tollerabilità Thioctacid®HR/Tiocronal HR vs placebo nel trattamento deisintomi e dei deficit neuropatici legati alla neuropa-tia diabetica, sottolineando altresì per la prima voltacome non vi siano rilevanti differenze di efficacia frai diversi dosaggi di Thioctacid® HR/Tiocronal HR.Sulla base di questo studio che non evidenzia una si-

gnificativa correlazione dose effetto, ed alla luce vice-versa dell’aumento di effetti collaterali osservati neibracci di trattamento che hanno ricevutoThioctacid® HR/Tiocronal HR ai dosaggi di 1200 e1800 mg/die, la posologia di 600 mg per os in mo-nodose giornaliera appare quella accreditata del mi-glior profilo costo-beneficio.

Infine lo studio NATHAN 1 (39) ha dimostratoche il trattamento orale a lungo termine (quattro an-ni) con 600 mg di Thioctacid® HR/Tiocronal HR è ingrado di rallentare la progressione della neuropatiadiabetica e di ridurre significativamente vs placebo ideficit neuropatici così come quantificati dalle scaleNIS (Neuropathy Impairment Score) e NIS(LL)(Neuropathy Impairment Score - Lower Limbs), svi-luppate dalla Mayo Clinic. Purtroppo la riduzionedella NIS-LL + 7, che oltre ai parametri previsti dallescale di base prende in considerazione anche 5 rileva-zioni elettrofisiologiche, la sensibilità vibratoria e pa-rametri autonomici come le variazioni della frequenzacardiaca, non ha raggiunto la significatività statistica,ma i miglioramenti osservati a carico dei principali de-ficit neuropatici confermano il ruolo di Thioctacid®HR/Tiocronal HR non solo come sintomatico ma co-me vero e proprio disease modifier.

Le più recenti evidenze sopra esposte avvaloranoi precedenti dati clinici e gli studi farmacologici giàconosciuti, confermando il ruolo terapeutico quale ve-ro e proprio disease modifier che Thioctacid® HR/Tiocronal HR è in grado di svolgere nei confronti del-la neuropatia diabetica e aprendo la porta a nuove spe-rimentazioni cliniche in patologie correlate al diabetee non solo alla neuropatia diabetica, eventualmentevalutando l’effetto cumulativo di una contemporaneasomministrazione di altri agenti neurotrofi come la vi-tamina B12 (cianocobalamina).

Dal punto di vista clinico le evidenze disponibiliraccomandano per Thioctacid® HR/Tiocronal HR unadose di 600 mg/die per via orale, e studi clinici e stu-di di sorveglianza post-marketing hanno evidenziatoun profilo di sicurezza molto elevato. Tali dati consen-tono la previsione di un sempre maggiore utilizzo fu-turo di questo prodotto, che può esercitare il suo effet-to neurotrofico malgrado la prevalenza dell’iperglice-mia.



Conclusioni

Al termine dei lavori del XVIII Annual Meetingof the Diabetic Neuropathic Study Group of the EASD emergono numerosi spunti di riflessione sulrazionale biochimico e sul ruolo metabolico di unasupplementazione dietetica di Tiocronal 600 HR nelpaziente diabetico affetto da complicanze neuropati-che. Fermo restanto il target terapeutico primario cheresta il raggiungimento di un compenso glicemico ot-timale, le evidenze cliniche disponibili confermanoche la somministrazione di acido lipoico nella formu-lazione high release, ad alta biodisponibilità alla dosedi 600 mg die per os, rappresenta un vero e proprio fir-st-line treatment della neuropatia diabetica capace diagire sulle cause della neuropatia e di migliorarne si-gnificativamente segni e sintomi. Al trattamento ini-ziale deve seguire un mantenimento a lungo termine aldosaggio di 300-600 mg per os/die (40).

Questo tipo di approccio rappresenta inoltre unadelle più interessanti opzioni di trattamento della neu-ropatia diabetica a disposizione del clinico sia in ter-mini di rapporto costo-efficacia che di maneggevolez-za: non dimentichiamo infatti che Tiocronal 600 HR,oggi in vendita in Italia come integratore alimentare, ècaratterizzato da un favorevolissimo profilo di tollera-bilità.

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40. Tiocronal® 600 HR, scheda di prodotto.

Principali caratteristiche e proprietà dell’acido alfa lipoico

• È un potente antiossidante e contrasta efficacemente i processi degenerativi radicalici.• È un regolatore del glucosio e dell’insulina e previene alcune patologie o ne attenua i sintomi.• Incrementa l’efficienza nel consumo del glucosio e quindi aumenta la quantità di energia disponibile.• Riduce la glicosilazione e la formazione degli AGEs.• Migliora la velocità della comunicazione nervosa e quindi ne ottimizza la funzionalità.• È uno stimolante della funzionalità epatica e ne potenzia le capacità detossificanti.• Normalizza la sensibilità nervosa riducendo il dolore e la torpidità sensoriale.• È facilmente assorbibile soprattutto nella formulazione high release (Tiocronal 600 HR).• È versatile grazie alla sua elevata attività sia in ambiente acquoso che lipidico.• Mantiene il potere antiossidante sia in forma ossidata che in forma ridotta.• Rafforza la rete difensiva grazie alla sinergia con altre molecole antiossidanti.• Ripristina le forme attive di glutatione e vitamina C.• La sua capacità chelante lo coinvolge nella eliminazione di metalli pesanti.• Presenta effetti collaterali scarsi o nulli.


1) Professore, può tratteggiarci una breve storia clinica del-l’acido alfa lipoico nel trattamento del dolore neuropatico?

È davvero una lunga storia che parte negli anni ’50 quan-do si iniziò ad utilizzare l’acido lipoico nel trattamentodelle patologie epatiche, in un’epoca in cui ancora po-chissimo si sapeva di stress ossidativo. Le prime osserva-zioni cliniche sull’efficacia dell’acido alfa lipoico nel con-trastare la progressione della neuropatia diabetica risal-gono agli anni ’80, quando iniziarono ad accumularsi evi-denze sul ruolo dello stress ossidativo nella patogenesidelle complicanze del diabete. All’inizio degli anni ’90 lo studio ALADIN 1 dimostrò efficacia e sicurezza del-l’acido alfa lipoico nel trattamento della neuropatia dia-betica, con una percentuale di risposta che arrivavaall’80% dopo somministrazione di una monodose gior-naliera per os di 600 mg di acido alfa lipoico. L’ultimotrial pubblicato in ordine di tempo è il SYDNEY 2, checonferma, fra l’altro in condizioni molto controllate, l’ef-ficacia della dose giornaliera di 600 mg per os, dimo-strando che dosi più elevate devono essere utilizzate, inmodo frazionato ed in pazienti selezionati. Questo trialpone inoltre l’accento sulla duplice azione, sintomatica ecausale, dell’acido alfa lipoico.

2) Qual è il razionale biochimico e fisiopatologico per utiliz-zare l’acido alfa lipoico nel trattamento del dolore neuro-patico?

I meccanismi d’azione dell’acido alfa lipoico sono alme-no due: prima di tutto a livello mitocondriale agisce sul-la catena respiratoria, riducendo la produzione di radica-li liberi e potenziando le difese cellulari contro lo stressossidativo, grazie all’aumento dei livelli di glutatione.Inoltre l’acido alfa lipoico agisce sui meccanismi dellaflogosi riducendo lo stress ossidativo indotto dall’infiam-mazione stessa.

3) Oggi esistono numerose evidenze dell’efficacia e sicurezzadell’acido alfa lipoico. Ci può dare qualche anticipazione

sui trials di più recente pubblicazione o su quelli tutt’orain corso?

L’ultimo trial pubblicato in ordine di tempo è il SYDNEY 2, che ha dimostrato l’efficacia dell’acido alfalipoico nel migliorare significativamente la sintomatolo-gia di una larga percentuale dei pazienti trattati, con rife-rimento non solo al dolore ma anche ad altri importantisintomi e deificit neuropatici quali le parestesie e la perdi-ta di sensibilità. Il NNT (numero di pazienti da trattareper avere una riduzione del 50% dei sintomi) variava da3,5 a 4, un dato molto buono specie se comparato conquello ottenuto dal trattamento con pregabalin che varia-va da 4 a 6, ed era fortemente influenzato dalla dose uti-lizzata. Ultimo in ordine di tempo è lo studio NATHAN2, che è un trial in cui i pazienti affetti da neuropatia die-betica sono stati trattati con acido alfa lipoico vs placeboper 4 anni. I primi risultati sembrano molto interessanti,confermando l’efficacia dell’acido alfa lipoico non solosulla sintomatologia ma anche nel rallentare la progres-sione della neuropatia diabetica. Le meta-analisi dei prin-cipali trials condotti utilizzando acido alfa lipoico sia peros (SYDNEY 2, ORPIL, NATHAN 1) che endovena di-mostrano chiaramente che ad oggi questa è l’unica state-gia interventiva in grado di agire efficacemente non solosui sintomi, ma anche sui deficit neuropatici, cosa cherappresenta il vero target terapeutico.

4) Uno degli aspetti critici dell’uso clinico dell’acido alfa li-poico in somministrazione orale, è la sua biodisponibilità.Dal suo punto di vista qual è la formulazione migliore og-gi disponibile?

La risposta a questa domanda è in realtà molto semplice,perché tutti gli studi clinici disponibili sono stati condottiutilizzando la formulazione high release (Thioctacid®HR/Tiocronal HR), che è a tutt’oggi il gold standard far-maceutico di riferimento: per questo motivo possiamo inrealtà parlare solo di questa formulazione. La cinetica el’efficacia relativa di altre formulazioni devono tutt’ora es-sere confermate in trials clinici controllati.

Intervista al Prof. Dan Ziegler


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